TROMBOCITEMIA ESENTIALA

I. IntroducereTrombocitemia esentiala este o proliferare monoclonala a celulei suse hematopoietice caracterizata printr-o proliferare anormala a megakariocitelor cu mentinerea crescuta a numarului de trombocite în sangele periferic, adesea peste 600.000/mm3. Boala apartine grupului de sindroame mieloproliferative. Manifestarile clinice majore sunt diateza hemoragica si/sau tromboembolica.

II. EpidemiologieBoala este rara. Incidenta pe sexe este similara. Unele studii au raportat o oarecare preponderenta feminina (sex ratio = 1 – 2/1). Mediana varstei la diagnostic este situata în jurul a 60 ani. Sub 20% din pacienti au sub 40 ani. Rar, a fost semnalata la tineri si doar exceptional la copii. Au fost semnalate cateva cazuri familiale.

III. ClinicaAproximativ 25–35% din cazuri sunt asimptomatice. Boala este uneori descoperita în mod fortuit sau cu ocazia explorarii unei anemii hipocrome, feriprive. Cel mai adesea, însa, diagnosticul este ocazionat de aparitia unor manifestari hemoragice sau trombotice.Manifestarile hemoragice apar la peste 30% dintre pacienti, înca de la diagnostic. Ele sunt

uneori provocate de traumatisme minore, sau interventii chirurgicale, extractii dentare. Adesea survin în mod spontan. Pe primul plan se afla hemoragiile cutaneo-mucoase cu epistaxis, gingivoragii, hematurii, metroragii, echimoze sau hematoame subcutanate. Relativ frecvent, se produc hemoragii digestive - gastrice sau intestinale, fara leziune subjacenta evidenta, antrenand o anemie hipocroma, feripriva. Se pare ca manifestarile hemoragice survin mai frecvent si sunt mai severe in contextul trombocitemiei asociate celorlalte sindroame mieloproliferative decat in trombocitemia esentiala. Sunt mai frecvente la pacientii cu un numar de trombocite ce depaseste 1.500.000/mm3.

Manifestarile trombotice sunt prezente în momentul diagnosticului la 20-45% dintre pacienti. Ele pot surveni si in evolutia bolii. Reprezinta o manifestare predominanta a bolii si sunt mult mai frecvente decat manifestarile hemoragice. Ocluziile trombotice pot fi arteriale sau venoase, uneori fiind concomitente. Ele sunt mai frecvente la persoanele în varsta comparativ cu cele tinere, pentru aceeasi cifra plachetara.

Trombozele arteriale (prezente la 30% din pacienti, la diagnostic) cele mai caracteristice sunt acelea datorate unor emboli plachetari sau agregari plachetare locale, la nivelul arterelor mici cu ocluzii manifestate prin ischemia degetelor mergand pana la necroze, sau accidente ischemice cerebrale tranzitorii sau constituite. Trombozele pot atinge si trunchiuri arteriale mai mari ca arterele axilare, carotidiene, sau ale membrelor inferioare (claudicatie intermitenta). Tromboza arterelor coronariene determina aparitia crizelor anginoase pana la infarct miocardic.

Trombozele venoase (prezente la 6% din pacienti, la diagnostic) intereseaza atat venele superficiale cat si cele profunde. Ele implica predominant venele membrelor dar pot avea si localizari mai putin obisnuite (care pot atrage atentia asupra unei posibile patologii mieloproliferative) ca : vena splenica, vena porta, venele hepatice, mezenterice (dureri abdominale), renale. Avorturile spontane se asociaza relativ frecvent cu trombocitemia esentiala. Cauza o reprezinta insuficienta placentara datorata trombozei vaselor placentare.

1

Eritromelalgia – reprezinta un semn aproape patognomonic dar survine si la pacientii cu poliglobulie primitiva care asociaza trombocitoza importanta. Debuteaza la extremitatea distala a membrelor inferioare prin acroparestezii urmate de dureri si senzatie de arsura la nivelul picioarelor care devin congestive. Fenomenele sunt uneori extrem de dureroase. Pot fi declansate de efort fizic sustinut sau de caldura. Examenul histologic evidentiaza ingustarea lumenului arteriolar prin marirea de volum a celulelor endoteliale asociata cu o proliferare a celulelor musculare netede cu umflarea citoplasmei, depunerea de material intracelular, fragmentarea limitantei elastice interne. Modificarile se datoreaza inflamatiei acrale mediate de trombocite cat si de tromboza arteriolara.

Unii din pacienti (35 – 40%) pot prezenta manifestari vasomotorii ca : cefalee, ameteli, sincope, dureri toracice atipice, parestezii ale extremitatilor, tulburari de vedere, livedo reticularis.

Splenomegalia este prezenta la 80 % din pacienti. La 50 % din pacienti examenul clinic releva o splenomegalie moderata, ce nu depaseste 4 cm sub rebordul costal. La restul, splenomegalia este evidentiabila doar echografic. La unii din pacienti este prezenta o atrofie splenica datorata unor infarcte repetate.

Hepatomegalia este prezenta doar la 15% dintre pacienti. Hipertensiunea este depistata la aproximativ 30% din cazuri.

III. Bilantul biologicHemograma evidentiaza :

- trombocitoza cu un numar de trombocite constant peste 400.000/mm3, dar adesea depasind 1.000.000/mm3, atingand 2-5 milioane, si chiar 10 milioane/mm3. Pe frotiu se evidentiaza o intensa anizocitoza si anizocromie trombocitara, cu trombocite cu talie mare, cu anomalii de forma si structura, cu tendinta de agregare în gramezi. Uneori se evidentiaza micromegakariocite si fragmente megakariocitare în sangele periferic.

- seria rosie este de morfologie normala. Anemia este adesea prezenta, de tip hipocrom, feripriv, prin hemoragiile repetate. La 30% din cazuri se evidentiaza o crestere a numarului de eritrocite. În caz de atrofie splenica se evidentiaza corpi Howell-Jolly si hematii în tinta.

- o hiperleucocitoza moderata de 15.000–40.000/mm3 este adesea semnalata. În formula se evidentiaza o neutrofilie cu deviere la stanga, cu prezenta de metamielocite si nesegmentate. Adesea sunt prezente o eozinofilie discreta si o bazofilie.

Examenul maduvei osoase (mielograma si biopsie medulara) evidentiaza o maduva normoplazica sau, adesea, hiperplazica, uneori cu discreta fibroza reticulinica. La nivel medular exista o hiperplazie marcata a populatiei megakariocitare cu aspect « distrofic », talie mare, segmentare nucleara (semn de hiperploidie), cu dispunerea în gramezi sau panze. Se remarca si o hiperplazie a precursorilor leucocitari si eritrocitari.

Examenul cariotipului medular nu evidentiaza, în general, anomalii. Ocazional, la mai putin de 5% pacienti se evidentiaza anomalii de tipul 20q- sau 21q-.Cromozomul Philadelphia este absent.

Studiul functiilor plachetare evidentiaza anomalii. Adesea se pune în evidenta o hipoadezivitate si hipoagregabilitate plachetara, ceea ce explica aparitia fenomenelor hemoragice. Pentru pacientii care asociaza manifestari trombotice s-a pus in evidenta o hiperactivitate trombocitara cu o crestere a interactiunii trombocit-endoteliu ca si cresteri ale concentratiilor serice ale factorului 4 trombocitar si ale beta-trombomodulinii.

Alte analize:

2

- cresterea vitaminei B12 serice- hiperuricemie si hiperlizozemie- cresterea nivelului seric al fosfatazei acide, LDH, fosforului, mucopolizaharidelor.

IV. Diagnosticul pozitivDiagnosticul pozitiv al trombocitemie esentiale impune, in primul rand eliminarea altor boli mieloproliferative asociate cu grade variabile de trombocitoza, si a tuturor situatiilor asociate cu o trombocitoza reactiva ( anemie feripriva, asplenism functional sau chirurgical, metastaze, traumatisme, hemolize, procese infectioase si inflamatorii…). in absenta unor cauze evidente de trombocitoza reactiva, se vor determina factorii de faza acuta : proteina C reactiva, fibrinogenul, VSH. Cresterea lor ar putea fi semnul unui proces inflamator ocult, cauza de trombocitoza reactiva.

Criterii de diagnostic pozitiv Trombocite > 600 000/mm3 persistent Absenta oricarui argument în favoarea unei cause de trombocitoza reactionala Masa eritrocitata totala normala sau Ht<40% Depozite medulare de fier normale sau feritina serica normala sau VEM normal Absenta cromozomului Philadelphia sau a genei BCR-ABL Absenta unei fibroze medulare semnificative (<33% din maduva in absenta

splenomegaliei si leucoeritroblastoza). Absenta de anomalii morfologice sau citogenetice de SMD Criterii suplimentare

Splenomegalie Formarea spontana de colonii megakariocitare in vitro.

V. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IALCriteriile de diagnostic pozitiv ale trombocitemiei esentiale, cu exceptia numarului de trombocite în sangele periferic peste 600.000/mm3, sunt criterii negative ce impun excluderea altor contexte ce asociaza trombocitoza, respectiv sindroamele mieloproliferative cu componenta trombocitara, si trombocitozele reactive (vezi tabelul).

Tabelul ICAUZELE TROMBOCITOZELOR

Trombocitoza fiziologica - eforturi fizice, nastere, administrarea de epinefrinaBoli ale sistemului hematopoietic

sindroame mieloproliferative - trombocitemia, policitemia vera, leucemia mieloida cronica, osteomielofibroza

regenerare sanguina accelerata - posthemoragic, în anemii hemolitice efect de rebound - faza recuperatorie dupa trombocitopenie sau inhibitie medulara diverse - anemia feripriva, alte anemii cronice, mielom multiplu

Stari de asplenism - postsplenectomie, agenie splenica, atrofie splenica, tromboza de vena splenica ;Boli inflamatorii si infectioase

infectii acute infectii cronice - osteomielita, tuberculoza colita ulcerativa, sprue, enterita regionala, periarterita nodoasa, artrita reumatoida, reumaism articular acut sarcoidoza, ciroza hepatica, granulomatoza Wegener

Neoplasme* - carcinoame, boala Hodgkin, limfoameDiverse - dupa traumatisme si interventii chirurgicale, osteoporoza, sindrom nefrotic, alte boli renale cronice, chisturi renale, boala Cushing, tratament cu vincristina vinblastina* în prezenta unei trombocitoze fara explicatie etiologica trebuie suspicionat si investigat un eventual neoplasm.

Dupa Thomas Bithell

3

Tabelul II : Criterii de diferentiere intre TE si TRCRITERII TROMBOCITEMIA

ESEN}IAL| (TE)TROBOCITOZE REACTIVE

(TR)Criterii trombokinetice

Masa megakariocitara totala Mult crescuta Usor crescuta

- numarul de megakariocite Crescut Crescut

- volumul megakariociar Crescut Scazut

Turnover-ul plachetar Crescut Crescut

Masa plachetara totala Crescut Crescut

Durata de viata plachetara Normal sau usor scazut NormalCriterii clinice si biologice

Hemoragii si tromboembolii Frecvente Rare

Durata Persistenta Adesea tranzitorieSplenomegalie Prezenta (>80%) AbsentaTrombocite Deobicei > 1.000.000/mm3 Deobicei < 1.000.000/mm3

Timpul de sîngerare Adesea prelungit NormalMorfologie si functie Tr Adesea alterate Deobicei normaleLeucocite Crescute (>90%) Deobicei normale

VI. EVOLU}IEEvolutia bolii este adesea cronica, cu incidente vasculare, întretaind perioade de latenta cu durata variabila, în ciuda faptului ca numarul de trombocite ramane crescut. Durata de suparvietuire este variabila, putand ajunge pana la 15-20 ani. Riscul vital se datoreaza complicatiilor survenite în evolutie. Complicatiile pot fi vasculare sau hematologice.

Complicatiile vasculare se manifesta prin accidente trombotice si/sau hemoagice. Nu exista nici o corelatie între alterarea timpului de sangerare si a functiilor plachetare si producerea accidentelor vasculare. Accidentele hemoragice apar mai frecvent cand trombocitele cresc peste 1.000.000/mm3. Riscul morbiditatii si mortalitatii prin accidente vasculare creste cu varsta, fiind major la cei peste 60 ani. Aceasta antreneaza scaderea supravietuirii sub 4 ani. Accidentele sunt rare la subiectii tineri.

Complicatiile hematologice. Datorita evolutiei îndelungate a bolii exista timpul necesar emergentei altor proliferari hematologice. Astfel unii pacienti dezvolta în timp o poliglobulie primitiva, ceea ce demonstreaza suprapunerea sindroamelor mieloproliferative.

Complicatia tardiva majora este evolutia spre mielofibroza (5%). Aceasta transformare apare dupa 15-20 ani de evolutie si este probabil mediata de dismegakariopoieza si productia crescuta a factorului stimulator fibroblastic. Au fost semnalate cateva cazuri de evolutie spre leucemie granulocitara cronica (3-4%).

Au fost semnalate si evolutii spre leucemii acute, desi mult mai rar decît pentru celelalte mieloproliferari (leucemia granulocitara cronica, poliglobulia primitiva). Aceasta evolutie poate fi favorizata de tratamentul cu agentii alkilanti. Leucemile acute sunt mieloblastice sau mielomonocitare. Uneori pot fi leucemii acute cu bazofile cu hiperhistaminemie.

VII. PROGNOSTICAnaliza seriilor de pacienti cu trombocitemie esentiala a permis depistarea unor factori prognostic pentru evolutia spre complicatii hemoragice sau trombotice. Astfel varsta peste 60 ani cat si antecedentele trombotice, asociate cu factori de risc cardio-vasculari cresc riscul

4

unor complicatii trombotice. Trombocitozele extreme (peste 1 – 2 milioane/mm3) se asociaza cu un risc hemoragic crescut.

Prezenta acestor factori a permis stratificarea pacientilor in functie de risc si astfel adaptarea terapie.

Tabelul IV : Grupele de risc in TEGRUPA DE RISC CRITERII

Scazut

- varsta sub 60 ani si- absenta antecedentelor trombotice si- trombocite sub 1.500.000/mm3

- absenta factorilor de risc cardiovasculari (fumat, obezitate, HTA)Crescut - varsta peste 60 ani

- prezenta antecedentelor tromboticeIntermediar - nici cu risc scazut, nici cu risc crescut

VIII. TRATAMENTa) Modalitati terapeuticeTratamentul de baza al bolii urmareste scaderea productiei trombocitare cu saderea numarului de trombocite în sangele periferic pentru prevenirea sau rezolvarea accidentelor vasculare. Pentru atingerea acestui scop posibilitatile terapeutice sunt : Trobocitafereza realizata cu ajutorul separatoarelor de celule poate fi utilizata în situatiile

de urgenta pentru scaderea rapida a cifrei trombocitare sub 400.000/mm3, însa solutia este paliativa si temporara (ore-zile).

Fosforul radioactiv (P32) este un radionuclid care emite particule-beta cu efect mielosupresiv. Afecteaza toate liniile celulare. Administrat in doze de 0,5 - 1 mCi/10 kg poate scadea trombocitele catre valori normale în 1-2 luni, pentru o durata variabila de luni - ani. Doza se poate repeta, eventual, la 3–6 luni. Ca efecte secundare, antreneaza citopenii usoare tranzitorii. in sub 10% din cazuri poate antrena pancitopenii prelungite, predominant la varstnici. Este rezervat pentru persoanele în varsta.

Hidroxiuree (antimetabolit, inhibitor de ribonucleotid reductaza) reprezinta la ora actuala tratamentul de prima intentie, de electie. Este mai usor de manipulat, cu risc aplaziant mai redus, ca si risc mutagen mai mic decat pentru agentii alkilanti. Se administreaza initial în doze de 1.000-1.500 mg/zi mai multe saptamani cu scadere ulterioara a dozelor in functie de hemograma. Are un efect rapid, în cateva zile. Este drogul cel mai utilizat.

Pipobroman (Virecyt) este eficace in trombocitemia esentiala, administrat de in prima intentie sau la cei cu rezistenta primara sau secundara la Hidroxiuree. Doza de atac este de 1,25 mg/kg/zi (3-4 cp de 25 mg/zi). Majoritatea pacientilor raspund complet (Tr < 450.000/mm3) in 6 saptamani. in caz de raspuns insuficient, doza poate creste la 6 cp/zi. Esecul survine la mai putin de 10% cazuri. Dupa obtinerea raspunsului, doza se scade la jumatate, uneori pana la 2 cp/saptamana.

Anagrelid este o imidazoquinazolina care interfereaza cu diferentierea terminala a megakariocitelor. Afectaza predominant productia plachetara conducand la scaderea dimensiunilor si a anomaliilor morfolgice ale trombocitelor. Se administreaza oral. Se demareaza cu doze de 0,5 - 1 mg de 3 – 4 ori pe zi. Actiunea se instaleaza in aproximativ o saptamana cu efect maxim in 3-4 saptamani. Ulterior se fac adaptari ale dozelor, in functie de rezultat. Se administreaza maxim 2 mg pe doza si maxim 10 mg/zi. Efectele adverse principale sunt : palpitatii, tahicardie (efect vasodilatator si inotrop pozitiv), cefalee, greturi, varsaturi, diaree. in rare cazuri, se poate ajunge la insuficienta cardiaca, fibroza pulmonara sau hipertensiune pulmonara. Nu are efecte mutagene.

Interferon alfa are un efect mielosupresiv, afectand toate liniile celulare. Se administreaza in doze de 3–5 MUI de 3 – 5 ori pe saptamana. Efectul se instaleaza in 2 – 6 luni.

5

Aproximativ 80% din cei tratati pot instala o remisiune care ramane stabila doar la 10% dupa intreruperea tratamentului. Costul e prea mare si efectele secundare sunt prea importante. Totusi, IFN poate fi util in tratamentul bolii la gravide, mai ales la cele cu avorturi repetate in antecedente.

În cazul în care exista sideropenie, se impune corectarea acesteia ceea ce poate antrena o scadere a trombocitelor.

Utilizarea Aspirinei ca antiagregant plachetar este larg acceptata, cu indicatie pentru pacientii cu tulburari in microcirculatie (eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii, ischemii oculare) in timpul sarcinii, ca si la cei cu antecedente de tromboze arteriale. Se utilizeaza doze de 100-300 mg/zi in absenta contraindicatiilor si aprecierea riscului hemoragic. Pentru fiecare pacient va fi apreciat riscul trombotic si cel hemoragic. Utilizarea asociata sau izolata a altor antiagregante plachetare nu pare a ameliora efectul.

b) Strategia terapeuticaStrategia terapeutica trebuie sa tina seama de doi factori principali: urgenta tratamentului si varsta pacientului. Avand in vedere ca pentru mare parte dintre pacienti speranta de viata este similara cu a populatiei generale, trebuie sa se tina cont de gradul de risc inainte de a demara un tratament mielosupresor si sa se cantareasca beneficiul terapeutic in raport cu toxicitatea sa. Pentru pacientii cu risc scazut se prefera abtinerea de la tratament si supraveghere.

În accidentele hemoragice se impune :- oprirea oricarui tratament anti-agregant plachetar ;- transfuzia de concentrate plachetare normale, în ciuda numarului mare de trombocite circulante.- reducerea numarului de trombocite prin trombocitafereza ;- administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina scaderea rapida a trombocitelor, în 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaza sub monitorizarea hemogramei.

În accidentele ischemice/trombotice :- utilizarea de antiagreganti plachetari, dupa excluderea unui accident hemoragic. Aspirina în doze de 300 mg/zi reprezinta alegerea optima :- în cazul celor cu tromboza clara, se recomanda utilizarea tratamentului anticoagulant cu heparina, continuat ulterior cu antivitamine K , dar atentie la cresterea importanta a riscului hemoragic.- pentru scaderea trombocitelor se poate apela la trombocitafereza, iar hidroxyureea este alegerea optima.- administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina scaderea rapida a trombocitelor, în 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaza sub monitorizarea hemogramei.

Strategia terapeutica de lunga durata, în afara accidentelor vasculare : La pacientii cu risc scazut (sub 40 ani, total asimptomatici, Tr < 1-1,5x106/mm3, fara

factori de risc cardio-vasculari) se prefera atitudinea de supraveghere activa si inceperea tratamentului doar in cazul aparitiei unor factori de risc sau manifestari clinice.

La pacientii cu risc intermediar, crescut, la cei simptomatici (in afara tratamentului manifestarii clinice), tratamentul de prima intentie este Hidroxiurea in doze de 15-20 mg/kg/zi sub supravegherea hemogramei. Doza se moduleaza pentru mentinerea Tr < 600.000/mm3 si GA in limite normale.

6

in caz de esec al tratamentului cu Hidroxiuree, la pacientii peste 40 ani se va folosi Pipobroman care nu da rezistenta incrucisata. in caz de aparitie si a rezistentei la acesta, se va utiliza Interferon-alfa.

in caz de esec al tratamentului cu Hidroxiuree, la pacientii sub 40 ani, se va utiliza Interferon-alfa, datorita absentei efectului mutagen. Se incepe cu doze de 3-5 MUI x 3/saptamana. Daca dupa o luna, Tr se mentin peste 800.000/mm3 se creste doza la 3-5 MUI/zi. Efectul complet se instaleaza in 4-6 luni.

- in caz de raspuns, se va continua cu un tratament de intretinere de 1-2 MUI x 3/sapt.

- in caz de esec se va trece la Anagrelid. in caz de sarcina, pentru evitarea drogurilor citotoxice cu efect teratogen pentru fat, se va

prefera Interferon-alfa. La pacientii in varsta, cu speranta de viata redusa, in caz de esec al precedentelor, se poate

utiliza P 32. La cei mai tineri dintre pacientii se prefera Anagrelid. Se demareaza cu doze de 1mg x

4/zi, timp de 7-12 zile (sub controlul functiei cardiace si al tensiunii arteriale). - in caz de raspuns se va continua cu un tratament de intretinere de 0,5 x 1-2/zi.

Splenectomia este contraindicata. Se va recurge doar in caz de necesitate, sub protectie de anticoagulante si antiagregante plachetare, eventual trombocitafereza.

7