Terapia HCV fr Interferon ncepnd din 2015?

Progresul rapid al cercetrii a surprins i experii la AASLD 2011

San Francisco. Cercetarea n domeniu s-a accelerat nc odat nainte de acest Congres. Abia au

fost lsate pe pia dou substane antivirale directe (DAAs) Telaprevir i Bocepavir. Acestea ns

trebuie luate cu Interferon i Ribavirin i au riscul de a crea foarte rapid tulpini virale rezistente, n

plus trebuie luate de trei ori pe zi i acioneaz doar asupra genotipului 1.

n urmtorii 2-3 ani vor fi lsate pe pia alte substane DAAs care, la fel, vor fi luate cu Interferon

i Ribavirin ns o singura dat pe zi i multe vor aciona asupra tuturor genotipurilor. Inhibitorul

de proteaz TMC 435 (Tibotec) se gsete n studiul clinic de lansare pe pia, la fel ca inhibitorul

Cyclophilin Alisporivir(Novartis), inhibitorul de proteaz Bi-201335 (Boehringer) sau Vaniprevir

(MSD/Merck) n Japonia. Impreun cu Interferonul i Ribavirina aceste substane vor ridica rata de

vindecare la genotipul 1 n jur de 80%. La fel exist studii cu 4 substane ce pot ridica rata de

vindecare pn la 90-100%.

Terapia fr Interferon

La Congresul din 2011 cercetrile n privina terapiei fr Interferon au primit atenia tuturor: este

drept c aceste cercetri se gsesc doar n faza a II-a de studiu, dar cercetarea s-a accelerat att

de mult nct chiar experii sunt surprini. La Congres a fost ncontinuu amintit un an 2015.

Acesta este anul n care va fi lansat pe pia prima terapie fr Interferon.

a) ansele de vindecare ale Asunaprevir-ului i Daclatsavir-ului

La ultimul Congres EASL au fost prezentate date care artau ca 4 din 11 pacieni au fost eliberai

fr Interferon de virusul hepatitei C. Toi pacienii erau Nullresponderi, aveau genotipul 1 i nu

aveau ciroz. Cele dou substane folosite au fost inhibitorul NS5A Daclatsavir (mai nainte

cunoscut ca BMS-790052) i inhibitorul de proteaz Asunaprevir (BMS-650032). Acestea au fost

primele vindecri fr Interferon sub control. Subtipul genotipului 1 are mare importan: viruii din

subtipul 1b sunt distrui de Asunaprevir i Daclatsavir, n timp ce subtipul 1a au fost rezisteni i au

fcut mutaii frecvente. Doar 2 din 9 pacieni cu genotipul 1a au putut fi vindecai cu aceste

substane.

Un studiu mic s-a ocupat cu ntrebarea: Ce se ntmpl daca ne concentrm doar pe subtipul 1b cu

aceste dou substane? 10 pacieni din Japonia, nullresponderi au fost tratai 24 sptmni cu

Asunaprevir i Daclatsavir. Oficial 90% au fost vindecai, deci 9 din 10 pacieni, dup cum a

declarat Prof. Chayama la Congres. Dup ntrebrile din public s-a ajuns ns la concluzia c de fapt

toi cei 10 pacieni au fost vindecai. Al 10-a pacient nu a fost socotit din motive formale pentru c

nu a terminat terapia. O infecie grav intestinal i o cretere mare a valorii bilirubinei a fcut s i

se opreasc continuarea terapiei dup 2 sptmni de tratament. n momentul ntreruperii

tratamentului avea viremia msurabil. Apoi s-a ntmplat ceva nemaintlnit n terapia hepatitei C:

fr niciun tratament, dup nc 2 sptmni, virusul a disprut complet! Si dup o jumtate de an,

viremia pacientei este tot negativ i astzi este considerat vindecat.

b)ansele de vindecare la PSI-7977

i mai mult vlv a creat studiul ELECTRON cu analogul de nucleotid PSI-7977 (firma Pharmasset

SUA): La 10 pacieni naivi cu genotip 2-3 le-au fost administrate Ribavirin i PSI-7977 timp de 12

sptmni. Toi 10 (100%) au fost negativi la 12 sptmni dup ncetarea tratamentului (SVR 12)

i asta fr Interferon! Chiar dac se vorbete despre vindecare abia la 24 sptmni dup

ncetarea tratamentului (SVR 24), relapsul dac apare, apare mult mai repede. 4 pacieni au atins

ntre timp aceast grani i se consider vindecai.

ntr-un alt studiu s-a ncercat PSI-7977 singur, fr Ribavirin, dar rezultatele nu au fost aa bune.

Doar 6 din 10 pacieni mai erau negativi la 4 sptmni dup ncetarea tratamentului. Trebuie

vzut dac mcar aceti 6 pacieni rmn negativi.

30 pacieni din acelai studiu au primit terapie tripl: Interferon + PSI-7977 + Ribavirin timp de

4, 8 sau 12 sptmni. i aici exist unii pacieni care au obinut vindecarea. Pentru genotipul 1

aceast schem de tratament(fr Interferon) nu este adecvat. Exist ns studii care au PSI-

7977, Interferon i Ribabivin la pacienii cu genotipul 1 cu rezultate de vindecare de 90%. Singurul

efect secundar observat pn acum la PSI-7977 este insomnia, de aceea aceast substan care

acioneaz la toate genotipurile i nu are interaciuni sau efecte adverse grave este candidatul cel

mai probabil pentru viitorrul tratament cu Interferon. Urmeaz, ns mai nti, studii pe un numr

mare de pacieni. Ct potenial exist n acest PSI-7977 o arat i faptul c dup Congres, firma

Pharmasset a fost cumprat de Gilead pentru suma gigantic de 11 Miliarde dolari.

c) Alisporivir cu i fr Interferon, respectiv Ribavirin la genotipul 2/3

Alisporivir (Deb025) este un inhibitor de ciclofilin al firmei Novartis care acioneaz la toate

genotipurile i care nu las virusului C posibilitatea de a suferi mutaii sau de a deveni rezistent.

Actual, este studiat mai mult pentru genotipul 1 in combinaie cu Interferon-ul i Ribavirina. Nu

prea are efecte secundare, se tie ns c la nceputul tratamentului crete mult bilirubina, dup

care aceasta revine.

Alisporivir a fost acum civa ani substana care a condus spre o terapie/vindecare fr Interferon.

O pacient cu genotip 3 a fost liber de virus surprinztor i neplanificat dup un tratament de doar

4 sptmni numai cu aceast substan.

n studiul VITAL-1, cu 340 pacieni naivi cu genotip 2/3, este cercetat aceast substan care le

este administrat pacienilor timp de 24 sptmni n doze diferite, fie ca monoterapie, fie cu

Ribavirin, fie i/sau cu Interferon. Dac pacienii nu rspund suficient la terapia cu Alisporivir dup

4 sptmni (viremie msurabil), li se administreaz Ribavirin i Interferon ncepnd din

sptmna a-6-a. La Congresul AASLD au fost date publicitii primele rezultate: 28-42% din

pacienii cu genotip 2/3 au rspuns la terapie n primele 4 sptmni i au continuat fr

Interferon, ceilalti au continuat adaugndu-li-se Interferon i Ribavirin.

d) BI-201335 i BI-207127 cu i fr Ribavirin

Rezultate intermediare i la studiul SOUND-C2 al firmei Boehringer: Toi cei 362 pacieni sunt naivi

i au genotipul 1. Inhibitorul de proteaz BI-201335 precum i inhibitorul de polimeraz BI-207127

sunt administrate cu i fr Ribavirin. Durata studiilor este diferit fiind cuprins ntre 16-40

sptmni. O particularitate la aceste studii este faptul c au fost admii pacieni cu ciroz.

i fr Interferon au aprut efecte secundare: la mai mult de un sfert dintre pacieni s-au observat

slbiciune, erupii cutanate, prurit, fotofobie sporit, icter, stare de ru, vom, diaree. In funcie de

grup, 6-12% dintre pacieni au ntrerupt tratamentul din cauza efectelor secundare. Se cunosc

rezultatele grupei tratate doar 16 sptmni: La 12 sptmni dup sfritul terapiei, 48 din 81

pacieni (59%) au viremia negativ. Celelalte grupe nc mai sunt n desfurare dar se cunosc

rezultatele la 12 sptmni de tratament: trei sferturi dintre pacienii care au primit inhibitori de

proteaza, polimeraz i Ribavirin erau la acel moment negativi. n grupa fr ribavirin doar

jumate au fost negativi la acest moment. Se pare ca Ribavirina este deosebit de important n

terapia hepatitei C. La fel, cei cu genotipul 1b au rspuns mai bine la tratament dect cei cu 1a.

e) (Din pres) Firma Abbot: vindecare 90% fr Interferon la genotipul 1?

Firma Abbot a dat publicitii date ale studiului de faza II despre tratamentul fr Interferon cu care

se ocup. Ei au combinat 4 substane: inhibitorul de proteaz ABT-450 cu Ritonavir, Ribavirin i un

inhibitor de polimeraz ABT-333 sau ABT-072. n pres (datele nc nu au fost publicate tiinific)

se vorbete n data de 24.10.2011 de o rat de vindecare de pn la 90% fr s se menioneze

din ce genotip fceau parte pacienii, din cercetrile noastre n registrul american de studii se pare

c este vorba de pacieni naivi cu genotipul 1.

f) Micro-RNAs

Celulele corpului uman au diferite mecanisme de aprare mpotriva agresorilor virui, parazii,

samd. Prin aceste mecanisme se afl i anumite Micro-RNAs care blocheaz celulele folosite de

virusul C pentru multiplicare. Acest mecanism este acum folosit pentru crearea de substane numite

Miravirsen ce pot fi folosite ca noi medicamente. ntr-un studiu de faz II, la 36 pacieni cu

genotipul 1 li s-au administrat injectabil astfel de Miravirsen timp de 4 sptmni fr Interferon

n acest timp viremia a sczut puternic. Miravirsen nu acioneaz direct asupra viruilor, ci la fel ca

i Alisporivir-ul modific celula gazd i nu s-a constatat pn acum fenomene de rezisten.

Rezultatele finale sunt ateptate, se cunoate ns c la unii pacieni dup ncetarea administrrii,

virusul a reaprut aa c, nc nu se stie cu exactitate ct timp trebuie s durereze tratamentul i

nici dac poate fi folosit ca monoterapie. O alta problem este forma injectabil de administrare,

una dintre cauzele pentru care i terapia cu Interferon nu este prea acceptat.

Concluzii

Terapia fr Interferon este o mare dorin a pacienilor bolnavi de hepatita C. Pn acum nici nu se

putea concepe terapia fr interferon, dar dup acest Congres se pare c ea este totui posibil

ncepnd cu anul 2015.

Pe de alt parte Prof. Gregory T. Everson atenioneaz s nu ne grbim cu entuziasmul, toate

rezultatele provenind din studii de faza a II-a pe un numr redus de pacieni. Toate aceste

substane pot avea efecte secundare necunoscute iar ce funcioneaz la 10 pacieni nu nseamn

deloc c funcioneaz i la 1000.

I. van Thil

Consultant medical: PD Dr.med. B. Kronenberger Frankfurt am Main