Prostat Kanseri
ve
PSA
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Üroloji Anabilim Dalı
Dr. Bülent Akdoğan
Epidemiyoloji
Dünyada en sık 4. kanser
ABD’de 2007 yılı için insidans: 218.890
mortalite: 27.050
Hayat boyu risk %17.2 (1/6)
Jemal et al, CA Cancer J Clin 2007;57
İzmir ve ABD’de prostat kanseri
insidansı
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
35-
39
40-
44
45-
49
50-
54
55-
59
60-
64
65-
69
70-
74
75+
Yaş grupları
Yü
z b
ind
e i
nsi
da
ns
hız
ı
İzmir
ABD (SEER)
Risk Faktörleri
Aile Öyküsü 1 (%6-10)
- Bir 1. derece akraba =
2x ↑ risk
- Bir 1. derece akraba ve bir 2.
derece akraba = 8.8x ↑ risk
Irk 2,3,4
- African American
- İskandinav
Diyet 5,6,7
- Yağlı
- Yetersiz Vit A ve D alımı
Çevresel 8
- Kadmiyum exposure
1.Steinberg GD, et al. Prostate. 1990;17:337-347.
2.Sigurdsson S, et al. J Mol Med. 1997;75:758-761.
3.Pienta KJ, et al. Ann Intern Med. 1993;118:793-803.
4.Baquet CR, et al. J Natl Cancer Inst. 1991;83:551-557.
5.Brawley OW, et al. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. 2nd ed.
Philadelphia, Pa:Lippincott Williams & Wilkins;2000:533-544.
6.Gann PH, et al. J Natl Cancer Inst. 1994;86:281-286.
7.Kolonel LN. Cancer Causes Control. 1996;783-94.
8. Elghany NA, et al. Epidemiology. 1990;1:107-115.
Prostat Kanseri - Doğal Süreç
Maruziyet?
Yaş
20 y 40 y 60 y 80 y
Atypia/PINLokalize kanser
Sistemik Kanser
AI
PCa ölüm
Komorbidite
Diğer nedenlerden ölüm
Normal
Prostate
Epithelium
Histologic
Prostate
Cancer
Localized
Prostate
Cancer
Metastatic
Prostate
Cancer
Androgen
Independent
Cancer
Germ line mutation
Androgen receptor CAG
Repeat disequilibrium
Chromosome 8p loss
Chromosome 16q loss
Loss of KAI1 (11p)
Altered E-cadherin expression
Androgen receptor
mutations
P53 inactivation (17p)
Rb loss (13q)
Loss of GSTP1 expression
Methylation changes
Prostat Kanseri - Doğal Süreç
Nelson et al, N Engl J Med 2003; 349
Normalprostate
Proliferativeinflammatory
atrophy
Prostaticintraepithelial
neoplasia
Prostatecancer
Columnarcells
Basalcells
Inflammatory cells
PCa Tanısı
Parmakla rektal muayene (PRM)
Prostat spesifik antijen (PSA)
Transrektal ultrasonografi (TRUS)
PSA
33 kdalton glikoprotein (serin proteaz)
hK3 geni (Chrom. 19q13)
Prostat asinusunu döşeyen epitel hücreleri
Semen koagulasyonunu önler
PSA
• İnsan prostat dokusunda ilk tanımlanma
1970,
• Seminal plasmada 1971,
• Prostatik dokudan saflaştırılma 1979,
• Serumda ölçülme 1980,
• Belirteç olarak kullanılma 1988.
PSA
%10 – 40 serbest PSA
%60 – 90 bağlı PSA (complex)
- %50-95 → ACT ( 1- antikimotripsin)
- %5-15 → AMG (2-makroglobulin)
Serumda neyi ölçebiliriz?
• Total PSA (free + complexed)
• Free PSA
• Complex PSA
• ProPSA (truncated form of free PSA)
Biyosentez
-22 -7 1 237
Lider sekans
preproPSA(inactive)
-7hK2, hK4
237
proPSA(inactive)
propeptid;: APLILSR[-5]pPSA [-2]pPSA
1 237
PSA(active)
1 237
PSA(inactive)
85-86
arg-phe
145-146
lys-lys
182-183
lys-ser
Normal Kanser
lümen
sekretuarepitel
bazalhücreler
bazal membran
serum
aktifPSA
proPSA inaktif
ACT
bağlı PSA serbest PSA bağlı PSA pro PSA
ACT
PSA, prostat kanserine özgü değil, organa özgü
bir belirleyicidir
PSA
- Prostatit - Sistoskopi - BPH
- Üriner retansiyon - Kateterizasyon
- Ejakulasyon - TRİB
PSA
- İstirahat
- Finasteride (6 ayda ortalama %50)
PSA ve Patolojik Evre
69.6 73.585.4
45
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Org
an
co
nfı
ned
%
PRI(+) PSA>4 PSA 4-10 PSA>10
PSA’nın Pozitif Prediktif Değeri
PSA: Patient Stress Amplifier
PSA PRM ve TRUS
(-)
PRM VE TRUS
(+)
0-4 4 20
4-7 16 36
7-10 29 62
10-20 31 62
>20 54 85
American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2005
4-year
lag
time
Annual Percentage of
Change
1975-87 +0.9%
1987-91 +3.0%
1994-01 -4.1%
Üç değişik zaman aralığında sağkalım
*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2000.Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2000, Division of Cancer Control and
Population Sciences, National Cancer Institute, 2003.
Site 1974-1976 1983-1985 1992-1999
• Breast (female) 75 78 87
• Colon & rectum 50 57 62
• Leukemia 34 41 46
• Lung & bronchus 12 14 15
• Melanoma 80 85 90
• Non-Hodgkin lymphoma 47 54 56
• Ovary 37 41 53
• Pancreas 3 3 4
• Prostate 67 75 98
• Urinary bladder 73 78 82
2000
99%
5-Yıllık sağkalım değişiklikleri
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
% Değişiklik
Bladder
Melanoma
Breast
Lymphoma
Colorectal
Lung
Pancreas
Leukemia
Ovary
Prostate
PSA Özgüllüğünü Arttırma
Yaşa Özgü PSA Referans Aralığı
PSA Dansitesi (PSAD)
Transizyonel Zon PSAD (TZPSAD)
PSA Velositesi (PSAV)
Serbest / Total PSA Oranı (% fPSA)
% fPSA Dansitesi (% fPSAD)
Kompleks PSA
ProPSA
Bu parametrelerin farklı kombinasyonları
PSAD (PSA Dansitesi)
PSA’nın TRUS
hacmine bölümü
Özgüllüğü arttıracağı
düşünüldü
İnvazif
Pahalı
Tekrarlanabilirliği
kısıtlı
Stroma/epitel oranı
farklı
PSAD kullanılırsa
%50 kanser
kaçırılabilir
TZ-PSAD
BPH tamamen
TZ’den köken alır.
CZ ve PZ’deki BPH
dokusu PSA’yı az
salar
Bundan dolayı
TZPSAD>PSAD ?
İnvazif
Pahalı
Tekrarlanabilirlik
daha da az.
Yaşa özgü PSA
Genç hastalarda PSA üst sınır değeri aşağıya
çekilir
Oesterling:
40 – 49 yaş: 0 – 2.5 ng/ml
50 – 59 yaş: 0 – 3.5 ng/ml
60 – 69 yaş: 0 – 4.5 ng/ml
70 – 79 yaş: 0 – 6.5 ng/ml
Oesterling JE, N Engl J Med 1996;335
Yaşa özgü PSA
Yaş arttıkça:
- PSA ↑
- PSA leakage ↑
- Prostat volüm ↑
Gençlerde duyarlılığı, yaşlılarda özgüllüğü arttırır
Yaşlılarda prostat kanseri görülme hızı artarken
sınır yükseltilir Yaşlılarda çok kanser atlanır
PSA hızı
Klinik önemi olan prostat kanserinde PSA daha
hızlı yükselir.
- Normal prostat ----- 0.04 ng/ml/yıl
- BPH ------------------- 0.20 ng/ml/yıl
- Prostat kanseri ----- 0.75 ng/ml/yıl
Catalona: tPSA <4 iken 0.50
tPSA >4 iken 0.75 üzerindeki artış
PSA Hızı
AVANTAJLARI
Zaman içinde PSA
değerlerine sahip
Birden fazla PSA
değerleri prostat
biyolojisi hakkında
daha doğru bilgi verir
DEZAVANTAJLARI
Serum PSA günden
güne, labdan laba,
farklılık gösterebilir
Hesaplamak kolay değil
PSA bakma aralıkları
henüz net değil
Prostat kanseri dışında
sebeplerle PSA
yükselebilir.
PSA Hızı
PCa tanısından önceki yılda
PSA değişim hızı >2 ng/ml olan olgularda
RRP’ye rağmen ölüm oranı yüksek
Damico et al, 2004
Serbest/Total PSA
(% sPSA)
• Kanser hücrelerinde üretilen PSA daha
fazla değil,
• Ancak üretilen PSA molekülleri proteolitik
işlemden kaçtıkları için bağlı PSA oranı
daha fazla.
Christiensson et al, 1993; Leinonen et al, 1993, Lilja et al, 1993; Stenman et al 1994.)
Serbest PSA (f/t) oranı
fPSA PCa’da azalır
tPSA fraksiyonu artar (ACT )
PSA 4 – 10 ng/ml için
- f/t PSA <%25 ise PCa riski
- Catalona: 50 – 59 yaş: %20
60 – 69 yaş: %25
70 – 79 yaş: %28
Serbest PSA oranı
f/t PSA oranı PCa olasılığı
<%10 %56
%10-15 %28
%15-20 %20
%20-25 %16
>%25 %8
Kestirim değeri azaldıkça kanser yakalama oranı
artar; kestirim değeri arttıkça gereksiz Bx artar
Serbest PSA oranı ve biyolojik
agresivite
34
66 70
30
0
10
20
30
40
50
60
70
<15% >25%
Favorable
Aggressive
Catalona et al, 1998
Pro PSA (pPSA)
pPSA’nın serbest PSA’nın bir komponenti olduğu
ilk kez 1997’de gösterildiMikolajcyk, Urology
PSA’nın öncül inaktif formu(-7)
Hücresel yıkımla kana geçiyor
PCa’da kandaki sPSA’nın çoğunluğu
2002’de pPSA’nın prostat kanserine daha spesifik
bir marker olduğu yayınlandıMikolajcyk, Cancer Res.
Kompleks PSA
• cPSA kanserde daha fazla.
• Bayer Immuno 1 cPSA testi 1998
• 2,5 – 4 ve 4 – 10 ng/ml PSA aralığında daha
tPSA ya göre daha spesifik
• Avantajı tek test
• Göreceli maliyeti avantaj veya dezavantaj
Brawer 2002, Lein 2003, Okihara 2002, Horninger 2002, Sözen 2005, Roddam et al 2005.
Human Kallikrein 2
• İmmünhistokimyasal çalışmalarda PCa dokusu benign dokuya göre daha fazla hK2 içeriyor.
• tPSA’dan daha iyi performans
• Düşük gradeli kanserleri ayırabilir
• hK2/sPSA 2-10 ve 2-4 aralığında daha iyi olabilir
• Organa sınırlı hastalığı tanımlayabilir
• Rebiopsi kararına yardımcı olabilir
• Umut verici
Becker et al, 2000; Partin et al, 1999; Haese et al 2000, 2003, Nam et al, 2001.
BPSA (benign PSA)
• TZ volümü ile ilintilidir
• BPH için marker olabilir
• BPH progresyonu ve tedaviye yanıtı
değerlendirmek için kullanılması
gündemde
• PCa tanısında yeri yok, ancak ProPSA ile
kombine kullanımda olabilir
Prostat Biyopsisi
Hodge tarafından 1989 tarihinde sextant
biyopsiler önerildi
‘Altın standart’ oldu
Parmak eşliğinde biyopsilere göre çok etkin
Ancak tam o dönemde ‘PSA’ devri başladı
1990’larda sextant biyopsi sorgulanmaya
başlandı
• SEKSTANT TEKNİK
TANIMLANMIŞ İLK
SİSTEMATİK BİYOPSİ
PROTOKOLUHodge et al, J Urol,1989
Sekstant Biyopsi
Sekiz vs On Sistematik Biyopsi
• On biyopsi sekiz
biyopsiden daha
üstün(%15 daha fazla
kanser)
• Sekstant biyopsiler
kanserlerin %20-25 ini
kaçırırEskew et al, J Urol, 1997
Babaian et al, J Urol, 2000
Eskiçorapçı et al, Eur Urol, 2004
10 kor Biyopsi
• Klasik sekstant biyopsinin kaçırdığı % 25 kanseri yakalıyor.
• Her türlü alt grupta sekstant biyopsiden daha iyi
• Saturasyon biyopsilerine benzer kanser saptama oranı var(>%30)
• 8 Kor biyopsiden daha iyi
» Eskiçorapçı ve ark, Eur Urol, 2004
» Sıu ve ark, J Urol, 2005
Ne zaman durmalıyız?
1 2 3 4 5 6
Djavan et al, J Urol, 2001 65% 23% 11% 1% - -
Roehl et al, J Urol, 2002 77% 14% 6% 2% <1% <1%
3. ve 4. biyopsilerde yakalanan kanserler daha düşük
grade, evre ve hacme sahip
Hastaların üçte biri tekrar biyopsiyi reddediyor
Biyopsi Sayısı
Finasteridin 5α-redüktaz üstüne etkisi
SHBG•T
Testosteron
Post-transcriptional
changes
Prostat hücresi
Thompson et al, N Engl J Med 2003;349
Prostat biyopsisi, çalışma sırasında 'gerektiğinde' ve
çalışmanın sonunda tüm hastalara yapıldı
PCPT: Çalışma dizaynı
-3 0Ay
7Yıl
(Yıllık PRM ve PSA)
Finasteride 5 mg/gün
(n=9,423)
Placebo
(n=9,459)
Placebo
(n=18,882)
Finasteride PCa insidansını %25 azalttı
0.00
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0 1 2 3 4 5 6 7
Years
Pro
bab
ilit
y o
f p
rosta
te c
an
cer
Finasteride
Placebo
Thompson et al, N Engl J Med 2003;349
Finasterid kolunda yüksek
gradeli PCa insidansı ↑
0
300
600
900
1200
2 – 4Total
kanserler
Ka
nse
rli h
asta
say
ısı
Finasteride = 4368
5 – 6 7 8 – 10
Gleason skoru
Placebo = 4692
1147
803
5520
776
457
184190
5390
Thompson et al, N Engl J Med 2003;349
PCPT – Sekonder Sonuçlar
Mortalite - PCPT: belirgin fark yok
Yüksek gradeli PCa insidansı ↑ - NEDEN?
• Finasteride → DHT sensitif düşük gradeli tümörleri
inhibe ederek yüksek gradeli tümör seleksiyonu yapabilir
• Düşük androjen ortamında gelişen prostat tümörleri
daha yüksek Gleason gradeli olurlar
• Hormon tedavisi altında olanların biyopsilerinde Gleason
skorlaması yapılmaması lazım
PSA ve Prostat Kanseri
PSA Sayı Kanser YD Kanser
< 0.5 486 6.6% 0.83%
0.6-1.0 791 10.1% 1%
1.1-2.0 998 17% 2.1%
2.1-3.0 482 23.9% 4.6%
3.1-4.0 193 26.9% 6.7%
Total 2950 15.2% 2.26%
Thompson IM et al. N Engl J Med 2004;350:2239-46
Evrelendirme
PRİ
TRUS
Kemik sintigrafisi
- PSA<10 ng/ml ise %0.5
- PSA<20 ng/ml ise %0.8 kemik met olasılığı
CT - PSA>20 ng/ml
- Gleason skor 8-10 ise LN’ları değerlendirmek için
Endorektal coil MRI
- evrelemedeki doğruluk oranı %68-85
Evrelemede PSA
• <4 % 81 – 84 organa sınırlı PCa
• 4 – 10 % 53 – 67
• 10> % 31 – 56
• <20 % 99 negatif kemik scan.
nomogramlar
Tedavi
Surgery
Radiation Therapy
Brachytherapy
Radiation + HT
Localized
Radiation Therapy
and
Hormone Therapy
Locally-advanced
HormoneTherapy
Metastatic
Prostate Cancer
Tek cerrah (Scardino)
1983-1998 arası T1-2 evresinde PCa
RRP yaptığı 1000 olgu
Hull et al, J Urol 2002;167
PSA İkiye Katlanma Süresi
• Agresif ilerleyen kanserlerin belirlenmesi
• İzlemden ne zaman aktif tedaviye
geçileceğinin belirlenmesi
PSA İkiye Katlanma Süresi
• Definitif ted. almış olgularda PSAD < 3 ay
yüksek olasılıkla sistemik hastalık +,
prognoza katkı sağlamak için ADT
başlanmalıDamico et al, 2004
• Toronto Univ. Act. Surv. Çalışması: PSADT
<2 yıl lokal ileri hst. artıyorKlotz L. 2005
DT = log2 [(log sPSA – log iPSA)/t]
t = ay cinsinden ilk ve son PSA ölçümleri arasındaki zaman
iPSA = ilk ölçüm değeri
sPSA = son ölçüm değeri
PCA3• Prostata spesifik mRNA
• İdrarda çalışılıyor (RT-PCR), duyarlılık %72, özgüllük %83
• Kanserde, normal prostatta göre 60-100 kat
• Bağımsız öngörü
- tümör hacmi
- ECE
• Uygulanabilirlik
- negatif biyopsi sonrası
- aktif izlem
- EPE dereceleme