Pic monoclonal – MyélomePrise en charge
Docteur Adrien TrebouetService d’Hématologie du GHBS
Maladies à pic monoclonal
Deux situations devant un pic
• Découverte attendue
– Intégration de la découverte du pic au contexte clinique
• Découverte fortuite (fréquent), évoquer alors:
– Myélome multiple actif (1/3 des myélomes)
– Hémopathies malignes lymphoïdes (LLC, …)
– Gammapathie d’accompagnement (néoplasie, VIH, SMP...)
– Gammapathie de signification clinique
– Gammapathie de signification indeterminée (diagnostic
d’exclusion)
Gammapathies de signification clinique
• Expression de l’Ig de façon indépendante à la masse tumorale
« Petit clone B avec des symptômes diverses »
• Pathologies très diverses avec différentes classifications:
• Activité liée à l’Ig elle même– Par dépôt
• Sous forme d’Ig: Randall• Sous forme d’agrégat: amylose et
cryoglobuline• Sous forme de complexe: xanthome
– Par activité auto anticorps• Anti MAG• MAF• Cryoglobuline de type II
• Liée à une action périphérique– VEGF et POEMS
• Mécanisme complexe– Schnitzler, Cutis laxa, …
• Organes cibles principaux– Rein (MGRS)
• Glomérule: Amylose AL, Randall• Tubule proximal: Fanconi, …• Tubule distal: néphropathie myélomateuse
(pas une MGRS car liée à la masse tumorale)
– Peau (MGCS)– Nerf périphérique (MGNS)
• Par dépôt• Par ischémie: Cryo• IgM: activité anti-MAG• IgA et IgG: POEMS• Par infiltration (pas une MGRS)
– Autres• Cœur (Amylose AL)• Hémostase (Willebrand acquis)
Myélome multiple actif
Epidémiologie
• Incidence en augmentation
• Pathologie du sujet âgé (médiane de 73 ans)
Diagnostic
• Infiltration médullaire > 10% (Anémie >> cytopénies)
• Pic monoclonale (insuf. rénale, …)
• « Syndrome tumorale » (ostéolyse, hypercalcémie, …)
Nouveaux critères diagnostiques
• Infiltration médullaire > 60%
– 655 patients
– 21 patients avec infiltration massive (3,2%)
Diagnosis of smoldering multiple myeloma, Rajkumar, Larson, Kyle et al. NEJM, 2011
Nouveaux critères diagnostiques
• Rapport K/L > 100– 586 patients
– 90 patients (15%)
– TTP: 15 vs. 55 mois
Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma, Larsen, Kumar, Kyle et al. Leukemia, 2012
Nouveaux critères diagnostiques
• Lésions IRM de 5mm > 1– 149 patients
– 23 patients (15%)
Prognostic significance of focal lésions in Whole Body MRI in patients wih asymtomatic multiple myeloma, Hillengass et al. JCO, 2010
Histoire de la maladie
• Pas de guérison mais vers une maladie chronique
• Survie: 5 à 7 ans de médiane avec 20% survivant > 10 ans
• Cependant, 10% décèdent dans les 2 ans
• Objectif: obtenir la période de rémission complète (RC) la + longue possible avec le moins d’effet secondaire
Historique
2010 2020
PomalidomideIxazomib
Anti CD38AntiPD1
Nouveaux critères IMWG
Survie 33 mois 5 à 7 ans
Principaux traitements disponibles
• Les « historiques »– Alkylants : melphalan, cyclophophamide, bendamustine
– Anthracyclines
– Corticoïdes: prednisolone, dexamethasone
• Les « récents »– Inhibiteurs du protéasome : bortézomib, carfilzomib, ixazomib
– Imids : thalidomide, lenalidomide, pomalidomide
• Les « innovants »– Anticorps monoclonaux: daratumumab (anti CD38), elotuzumab
– HDAC inhibiteurs : panobinostat
– Anticorps anti-PD1
Traitement du myélome actif
• Sujets jeunes éligibles à l’intensification-autogreffe– Thérapie combinée – Proposer le meilleur traitement de 1ère ligne (intensification)– Vivre > 10 ans avec un MM: une nouvelle réalité!
• Sujets non éligibles à l’intensification-autogreffe– Therapeutic layering (« en couche »)– Contrôler la maladie et les symptômes– 2/3 des patients
• Dans un contexte économique…– Balance bénéfices/coûts
Ind
uct
ion 4 VTD
- Associaiton de Velcade –Thalidomide -Dexamethasone
=> 90% de réponses
Rec
uei
l
- De cellules souches circulantes
- après forte mobilisation
Inte
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tio
n
- Chimio lourde
- Suivie d’une réinjection de CSP C
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n 2 VTD
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Traitement de 1ère ligne du sujet « fit »
• Objectif: RC (voire stringente) car corrélée à la survie +++
• Principe du traitement
• Questions ?– Intérêt d’une immunothérapie par Daratumumab en 1ère ligne ?
– Intérêt de l’entretien: Revlimid ? Daratumumab ?
– Intérêt d’une seconde autogreffe ?
Traitement de 1ère ligne du sujet « unfit »
• Objectifs– Allonger la survie et les périodes de rémissions
– En préservant la qualité de vie et en limitant les toxicités
• Plusieurs protocoles– Melphalan Prednisone Thalidomide (MPT) > MP
– Melphalan Prednisone Velcade (MPV) > MP (essai VISTA)
– Lenalidomid – dexamethasone (RD) > MPT (essai FIRST)
• 50 à 59 % de survie à 5 ans
• Questions ?– Association RD au Daratumumab, aux nouvelles thérapies (Ixazomib, Kiprolis, …) ?
– Intérêts d’un traitement séquentiel ou alterné ?
– Intérêts d’un traitement d’entretien ?
Rechute: définition
• Rechute clinique– Apparition de lésion(s) osseuse(s) et/ou plasmocytome(s)
– Augmentation de la taille des plasmocytomes > 50% et d’au moins 1cm
– Critères CRAB
• Rechute biologique– Doublement du composant monoclonal sur 2 mesures consécutives dans un intervalle
de <2 mois
Ou
– Toute augmentation lors de 2 mesures consécutives de
• ≥ 10g/L de pic
• ≥ 500mg/24h de PBJ
• ≥ 200mg/L de CLL ou augmentation de 25%
Rechute: traitements
• Plusieurs associations possibles– Imids, chimiothérapie conventionnelle, immunothérapie, …
– Intérêts d’une seconde autogreffe démontrée chez les patients « fit » si réponse après 1ère ASCT > 18-24 mois
– Essais cliniques
– Désormais, facilement 5 à 6 lignes de traitement possibles
• Questions ?– Faut il traiter la rechute biologique ?
– Peut on retraiter avec un traitement précédemment utilisé ?
– Place de l’allogreffe de moelle osseuse ?
Com
po
sant
mon
oclo
nal (g
/L)
20
50
100
Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne
Pla
teau
de
rém
issio
nPomalidomide - Dexamethasone
Bortezomib
Lenalidomide
Autres
Traitement de 3ème ou 4ème ligne
1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute
réfractaire
Temps
3ème rechute
ou
Bortezomib
et/ou
Thalidomide/
Lenalidomide
HIER
Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone
Daratumumab
Traitements d’hier
Com
po
sant
mon
oclo
nal (g
/L)
20
50
100
Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne
Thérapie de 3e ligne
Pla
teau
de
rém
issio
n
Pomalidomide - Dexamethasone
Carfilzomib – Revlimid - Dexamethasone
Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone
Daratumumab
Bortezomib
Lenalidomide
Autres
Traitement de 3ème ou 4ème ligne
1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute
réfractaire
Temps
3ème rechute
ou
Bortezomib
et/ou
Thalidomide/
Lenalidomide
Elotuzumab – Revlimid - Dexamethasone
Ixazomib – Revlimid - Dexamethasone
AUJOURD’HUITraitements d’aujourd’hui
Com
po
sant
mon
oclo
nal (g
/L)
20
50
100
Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne
Thérapie de 3e ligne
Pla
teau
de
rém
issio
nPomalidomide - Dexamethasone
Carfilzomib – Revlimid - Dexamethasone
Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone
Daratumumab
Bortezomib
Lenalidomide
Autres
Traitement de 3ème ou 4ème ligne
1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute
réfractaire
Temps
3ème rechute
ou
Bortezomib
et/ou
Thalidomide/
Lenalidomide
Elotuzumab – Revlimid - Dexamethasone
Ixazomib – Revlimid - Dexamethasone
Daratumumab
+ inhibiteur du protéasome
Daratumumab
+ Imids
DEMAIN Traitements de demain
Traitements adjuvants
• Antibiotiques
• Vaccinations
• Facteurs de croissance : érythropoïétine
• Biphosphonates, calcium, vitamine D
• Radiothérapie
• Kyphoplastie
• Anticoagulants
• Antidouleurs
• Nephro-protection, éducation, soutien psychologique, social et professionnel…
Myélome multiple indolent
Myélome indolent
• Pas de traitement recommandé à ce jour
• Myélome à haut risque désormais classés dans les myélomes actifs
• Études positives prenaient en compte des (désormais) myélomes actifs
• Nouvelles études nécessaires
• Surveillance superposable à celle des GMSI• Tous les 6 mois les deux premières années
• Puis une fois par an si stabilité
GMSI
GMSI
• Pas de traitement recommandé à ce jour
• Surveillance à vie– Clinique: douleurs, nerfs, peau, BU
– Biologique:
• Proteinurie sur échantillon
• NFS, ionogramme, urée, créatinémie, calcémie, albumine, quantification du pic connu
• Recommandations• Pic de risque faible (IgG, pic < 15g/L, et K/L normales): contrôle à 6 mois puis une fois
tous les ans à 2 ans
• Pic de risque intermédiaire (pas IgG, pic > 15g/L, et/ou K/L anormal): contrôle à 6 mois puis une fois tous les ans tant que stable
Pic monoclonalle point de vue du clinicien
Spécificité du Daratumumab
Recommandation de l’IFM pour l’harmonisation de l’analyse des EPS et U dans le diagnostic et suivi du myélome multilple
• Le Daratumumab est parfois détectable à l’EPS et IF
• Positive le Test de Coombs direct
Dosage du pic monoclonal
• Le dosage pondérale ne doit pas être utilisé dans le suivi (intérêt uniquement dans la recherche d’un hypogamma associée).
• Suivi des CLL que sipic non quantifiable
• Antériorités indispensables
• Quantification du pic
Recommandation de l’IFM pour l’harmonisation de l’analyse des EPS et U dans le diagnostic et suivi du myélome multilple
Merci