Download - Neurogenetica Clinica
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Dr. Marcelo KauffmanConsultorio y Laboratorio de Neurogenética
Centro Universitario Dr. JM Ramos MejíaIBCN Eduardo de Robertis. Facultad de Medicina. UBA-
CONICET
Neurogenética como subespecialidad emergente en Latinoamérica
XIX Curso Internacional de NeurocienciasLima-Perú
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La Neurogenética es un área, dentro de la Neurología, que se ocupa de los trastornos hereditarios del sistema nervioso y enfermedades neurológicas con predisposición genética
Aunque cada una de estas enfermedades es individualmente poco frecuente o rara, conjuntamente constituyen un gran número de trastornos (y consultas), entre los que se encuentran la enfermedad de Parkinson familiar, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Steinert y otras distrofias musculares, las formas hereditarias de demencia y los trastornos mitocondriales
Afecta tanto a sujetos adultos
como a pacientes
pediátricos
DE QUÉ HABLAMOS CUANDO HABLAMOS DE NEUROGENÉTICA
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(dirigida por)
Neurogenetista Clínico
Subespecialidades Neurológicas
Departamento de Psiquiatría Laboratorio de
Neurogenética
Laboratorio de Bioquímica Clínica
Estudios por Imágenes de Alta
Resolución
Estudios ElectrofisiológicosVideo-oculografías
Evaluaciones Neuropsicológicas
Departamento de Neurorehabilitación
TRABAJO INTERDISCIPLINARIO, INSTITUCIONAL, MULTIPLICADOR DE RECURSOS
CLINICA DE NEUROGENETICA
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Enfoque Diagnóstico y Terapéutico personalizado
Subespecialidades Neurológicas
Departamento de Psiquiatría
(dirigida por)
Neurogenetista Clínico
CLINICA DE NEUROGENETICA
Laboratorio de Neurogenética
Estudios por Imágenes de
Alta Resolución
Estudios Electro-
fisiológicosVideo-
oculografías
Evaluaciones Neuro-
psicológicas
Departamento de Neurorehabilitación
TRABAJO INTERDISCIPLINARIO, INSTITUCIONAL, MULTIPLICADOR DE RECURSOS
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QUÉ OTRAS CLÍNICAS DE NEUROGENÉTICA EXISTEN?
UNIVERSITY OF WASHINGTON
YALE UNIVERSITY
MASS GENERAL
CLÍNICA LAS CONDES
Servicio de Neurogenética del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas
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HOSPITAL JM RAMOS MEJIA
QUÉ OTRAS CLÍNICAS DE NEUROGENÉTICA EXISTEN?
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Consultorio y Laboratorio de Neurogenética Hospital JM Ramos Mejia
• El reconocimiento y el diagnóstico molecular de estos trastornos parece haber sido más dificultoso en nuestro país.
• No más de una decena de reportes de trastornos neurogenéticos caracterizados molecularmente han sido publicados en los últimos 5 años en revistas biomédicas por autores argentinos.
• Una figura similar puede extraerse si se revisan las más de mil comunicaciones realizadas a los últimos 5 congresos argentinos de la especialidad y nota también que no más de una decena de reportes corresponden a desordenes neurogenéticos con caracterización molecular.
• Distintas razones pueden esgrimirse para explicar esta situación, de ellas creemos que el costo del diagnóstico molecular en servicios comerciales y la falta de sistematización en el estudio de estos pacientes pueden dar cuenta de los resultados obtenidos localmente.
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Consultorio y Laboratorio de Neurogenética Hospital JM Ramos Mejia
• Fueron seleccionados prospectivamente dos grupos de pacientes que recibieron atención regular en el consultorio desde Mayo del 2008 hasta Junio del 2012.
• En total se incluyeron 209 pacientes, que se dividieron según la presencia de Ataxia como principal motivo de consulta
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Consultorio y Laboratorio de neurogenética Hospital JM Ramos Mejia
• La atención sistematizada y operacionalizada en el consultorio, junto a la realización de pruebas moleculares en el laboratorio permitió una alta eficiencia confirmatoria diagnóstica (muchos de ellos inéditos en nuestro medio) en 61 pacientes, lo que representa una tasa de éxito diagnóstico global aproximada del 30%.
• Si se limita el análisis a la población de pacientes en los que efectivamente pudieron realizarse pruebas moleculares por disponer de estas en nuestro laboratorio, la tasa de éxito se eleva al 41% (58 diagnósticos confirmados en 140 pacientes estudiados).
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Caso 1. Urgencias Neurogenéticas. Aporte del Diagnóstico Molecular en la
Debilidad Muscular Aguda.
Paciente de 64 años con antecedentes de ptosis palpebral bilateral de más de 10 años de evolución que
en el postoperatorio inmediato del implante de un marcapasos por un bloqueo aurículo-ventricular
instaló un cuadro de debilidad muscular aguda junto a oftalmoplejía y diplejía facial. Ante un
diagnóstico inicial de crisis miasténica se trató con neostigmina y plasmaferesis sin mejoría de la
sintomatología en otro centro hospitalario. El interrogatorio dirigido a su familia reveló el antecedente de
ptosis, oftalmoparesia, debilidad muscular y muerte súbita en madre, hermana y sobrina del paciente por lo
que se realizó biopsia de músculo que resultó confirmatoria de la nueva sospecha diagnóstica de
Oftalmoplejia Crónica Externa Progresiva por enfermedad mitocondrial. Los estudios moleculares
no mostraron alteraciones en la secuencia ni estructura del genoma mitocondrial, pero sí revelaron la
presencia de una mutación previamente descripta (NM_021830.4; c.1433T>G; p.F478C ) en
el exón 2 del gen C10orf2 (Twinkle) confirmando el diagnóstico clínico-patológico-molecular de
Oftalmoplejía Crónica Externa Progresiva Autosómica Dominante probablemente
reagudizada por uso de anéstesicos.
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Caso 2. Certidumbre Diagnóstica. Aporte del Diagnóstico Molecular en las
Leucoencefalopatías.
Mujer de 25 años, sin antecedentes familiares relevantes, que fue traída a la consulta para el estudio de un
desorden caracterizado por la presentación de déficits neurológicos recurrentes desencadenados por eventos
traumáticos desde los 5 años de edad. Durante las dos décadas que mediaron entre el inicio de la sintomatología y el
diagnóstico confirmatorio molecular se sucedieron eventos de no más de una semana de evolución y que incluyeron
como sintomatología ataxia, déficits motores focales y crisis comiciales. El examen neurológico mostraba hemianopsia
homónima izquierda, hemiparesia izquierda junto a signos de disfunción piramidal difusa. Los hallazgos de las IRM
de encéfalo donde se evidenciaban alteraciones difusas de la sustancia blanca con áreas cavitadas a nivel frontal
izquierdo y adelgazamiento del cuerpo calloso permitieron la sospecha diagnóstica de la entidad ataxia
infantil con hipomielinización central o vanishing white matter disease. La secuenciación
del gen EIF2B5 mostró el hallazgo de dos nuevas mutaciones: (NM_003907.2; c.1032C>T; p.R344X
y c.1012A>G; p.H337R), lográndose la resolución diagnóstica de este trastorno.
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Caso 3. Nuevos Viejos Desordenes. Aporte del Diagnóstico Molecular en los
Trastornos del Movimiento.
Mujer de 86 años, sin antecedentes patológicos ni antecedentes familiares relevantes que instaló
progresivamente desde los 82 años movimientos bruscos involuntarios no estereotipados en
miembros superiores e inferiores. Estos aumentaron insidiosamente en frecuencia, intensidad y
extensión de afectación. Su examen neurológico arrojaba como datos destacables un compromiso
cognitivo severo, disfunción piramidal difusa y presencia de movimientos de tipo coreico en cara,
región cervical, miembros superiores e inferiores. Los estudios complementarios que incluían TC de
cerebro, evaluación de las hormonas tiroideas y búsqueda de acantocitosis no resultaron informativos de
anormalidad. En cambio, la búsqueda de expansiones anormales en la secuencia de Huntingtina mostró
que uno de los alelos correspondía a 32 repeticiones, mientras que el restante correspondía a 20
repeticiones. Estos resultados se confirmaron en una segunda muestra tomada y analizada
independientemente. En consecuencia, se interpretó el cuadro sintomático como una enfermedad
de Huntington de inicio tardío por una expansión de CAG en el rango
inestable o intermedio.
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Caso 4. Nuevas Tecnologías Diagnósticas. Aporte del Diagnóstico Molecular en las
Epilepsias.
Mujer de 54 años con diagnóstico de Epilepsia no respondedora al tratamiento farmacológico desde los 21 años de
edad y con evidencia en las IRM de múltiples imágenes nodulares subependimarias isointensas con la sustancia gris
en contacto con el epéndimo de ambos ventrículos laterales características de las Heterotopías Nodulares
Periventriculares. La paciente carecía de antecedentes personales o familiares relevantes para su cuadro nosológico.
Ante este diagnóstico clínico-imagenológico se decidió investigar la secuencia del gen Filamina A. Debido a la extensión de
FLNA, 48 exones, se decidió explorar la utilidad de nuevas tecnologías de pirosecuenciación masiva que permiten la
obtención de grandes fragmentos de secuencia nucleotídica de una manera más efectiva. Este análisis permitió individualizar
la mutación c.C4543T; p.R1515X en FLNA como etiopatogénica de esta epilepsia no respondedora al tratamiento
farmacológico
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Debilidad Muscular
Intolerancia al Ejercicio
• Disfunción Cerebelosa
• Disfunción de Tronco
Epilepsia MioclónicaMioclonías
E
Episodios Stroke Like
Ceguera Cortical
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16569 pb
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Estudios Moleculares
Músculo3243 A>G
Sangre
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• 121345 reads (40 MB) mapeaban a la secuencia de mitDNA
• Cobertura promedio > 300x
• 35 variantes con alta confianza de exactitud
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"Lisa's Wedding" is the 19th episode of The Simpsons' sixth season, which originally aired March 19, 1995. The plot focuses around Lisa visiting a carnival fortune teller and learning about her future love. It was written by Greg Daniels and directed by Jim Reardon. Mandy Patinkin guest stars as Hugh Parkfield and Phil Hartman guest stars as Troy McClure.[1][3] The episode won an Emmy Award in 1995 for Primetime Emmy Award for Outstanding Animated Program, becoming the third episode of The Simpsons to win the award.[4][5]
http://en.wikipedia.org/wiki/Lisa's_Wedding
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MEDICINA GENÓMICA
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FARMACOGENÓMICA
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Moore's law describes a long-term trend in the history of computing hardware. The number of transistors that can be placed inexpensively on an integrated circuit has doubled approximately every two years. The trend has continued for more than half a century and is not expected to stop until 2015 or later.
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![Page 29: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/29.jpg)
Volume 467 Number 7319 pp1005-114628 October 2010
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![Page 37: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/37.jpg)
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![Page 39: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/39.jpg)
SECUENCIACIÓN MASIVA Y EL EXOMA HUMANO
HA DEMOSTRADO SER ÚTIL EN LA IDENTIFICACIÓN DE GENES CAUSANTES DE ENFERMEDADES RARAS
BRINDA BUENA COBERTURA DE LA MAYOR PARTE DEL GENOMA QUE CODIFICA PARA PROTEÍNAS
EL ANÁLISIS SE BASA EN ASOCIACIÓN Y SEGREGACIÓN
ES COSTO EFECTIVO EN LA IDENTIFICACIÓN DE GENES YA CONOCIDOS
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EBI
SINDROME DE PANAYIOTOPOULOS
ROLÁNDICA
Occipital tipo Gastaut
OVERLAPPING
GENOMICAPPROACH
Las Epilepsias Focales Benignas de la Infancia (EBI) representan los síndromes epilépticos más prevalentes en la población pediátrica
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PACIENTES Y PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS EFECTUADOS
EEG + RMN+
![Page 42: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/42.jpg)
ESTUDIOS MOLECULARES. SECUENCIACIÓN COMPLETA DEL EXOMA HUMANO
ADN
ILLUMINA BIBLIOTECA
PCR
NIMBLEGEN V3
EXOMA ILLUMINA Hiseq 2000
![Page 43: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/43.jpg)
ANÁLISIS BIOINFORMÁTICO. IDENTIFICACIÓN DE VARIANTES CANDIDATAS
ALINEACIÓNBWA
SNV - INDELS PICARD - SAMTOOLS
CARACTERIZACIÓN DE VARIANTESANNOVAR
FILTRADO E IDENTIFICACIÓN
CONFIRMACIÓN POR SANGER
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RESULTADOS
![Page 45: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/45.jpg)
SNV e InDels comparado
Hg19
Codificante o Regulación Splicing?
Repercusión funcional?
Localizadas en
Segmentos Duplicados?
Frecuencia Poblacional
< 5%?
No en dbSNP 130?
Consistente con un Modelo
de Herencia Recesivo?
Frecuencia Poblacional
<5% en 5400 exomas?
Predicción Patogenicidad
Bioinformática?
Segregación Familiar y
Consistencia Mendeliana
Gen/es Candidato/s
![Page 46: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/46.jpg)
RESULTADOS
![Page 47: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/47.jpg)
18
(MM)
17 12
(AM)
10
(JM)
4 18m19
(TM)
GG GG GG GG
GA GA
GA
ASíndrome de Panayiotopoulos
Epilepsia no clasificada
Criterios incompletospara Síndrome de Panayiotopoulos
Fragmento de Secuencias por Sanger del gen ??? donde se observa la mutación identificada en homocigosis en los sujetos enfermos y heterocigosis en padres y hermana sana
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2003 2004 2005… 2012
CUADRO LENTAMENTE PROGRESIVO
ATAXIANISTAGMUS
CASO CLÍNICO:
PACIENTE DE 23 AÑOS
RETRASO EN EL DESARROLLO PUBERAL
PROBLEMAS DE APRENDIZAJE
TORPEZA MOTORA Y LEVE INCORDINACIÓN
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2011
![Page 50: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/50.jpg)
ESTUDIOS NEUROMETABÓLICOSHALLAZGOS DE LABORATORIO
2003 - 2004
SE SOSPECHA LEUCODISTROFIA….
DIAGNÓSTICO NO CONCLUYENTE
LH
FSH
ARILSULFATASA A EN LEUCOCITOS
PACIENTE0,14 nm/min/mgProt VN: 0,40-2
PADRE 0,33 nm/min/mgProt
MADRE0,27 nm/min/mgProt
Excreción Urinaria de Sulfátidos Normal
ECOGRAFÍA GINECOLÓGICA
HIPOGONADISMO
PSEUDODEFICIENCIA? Portadora de Deiciencia de Arilsulfatasa sintomática?
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Adrenoleukodystrophy X-Linked (ALD)Sjogren-Larssen SyndromeMetachromatic Leukodystrophy (MLD)Canavan DiseaseCraniometaphysical Dysplasia with LeukoencephalopathyAutosomal Dominant Diffuse Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids (HDLS)Cerebrotendinous Xanthomatosis (CTX)Childhood Ataxia with diffuse CNS Hypomyelination (CACH or Vanishing White Matter Disease)Globoid Cell Leukodystrophy (Krabbe Disease)Alexander DiseaseAdult-onset Autosomal Dominant Leukodystrophy (ADLD)Megalencephalic Leukodystrophy with subcortical Cysts (MLC)Cerebral Autosomal Dominant Arteropathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL)Deficiencia de PDCZellweger Spectrum: Zellweger Syndrome, Neonatal Adrenoleukodystrophy, and Infantile Refsum DiseaseRefsum DiseasePelizaeus Merzbacher Disease (X-linked spastic paraplegia)Hypomyelination, Hypogonadotropic, Hypogonadism and Hypodontia (4H Syndrome)Saposin A deficiencyCystic Leukoencephalopathy with RNASET2Lipomembranous Osteodysplasia with Leukodystrophy (Nasu Disease)Aicardi-Goutieres SyndromeLeukodystrophy, hypomyelinating, 3tricodistrofiacockyaneSallaFucosidosisLeukoencephalopathy with thalamus and brainstem involvement and high lactate 'LTBL'
ALTO GRADO DE HETEROGENEIDAD CLÍNICA Y GENÉTICA
ABCD1ALDH3A2ARSAASPABRAF, MEK1, MEK2CSF1RCYP27A1EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5
GALCGFAPLMNB1MLC1, HEPACAMNOTCH3
PCPEX1, PXMP3 (PEX2), PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX26PHYH, PEX7PLP1, SLC16A2, FAM126A, GJC2, HSPD1, PRPS1, SOX10POLR3A, POLR3BPSAPRNASET2TREM2, TYROBPTREX1, SAMHD1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2CAIMP1ERCC3, GTF2H5, ERCC2ERCC6, ERCC8SLC17A5FUCA1EARS2, DARS2
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES GENES CANDIDATOS
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APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA DESDE LA GENÓMICA
HIPÓTESIS DE DIAGNÓSTICO
GENES CANDIDATOS
EXOME SEQUENCING
ANÁLISIS EXÓMICO
MUTACIÓN CAUSAL
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALESSEGÚN CLÍNICA Y MÉTODOS COMPLEMENTARIOS
LISTA Y PRIORIZACIÓN
1-BUSCA DE VARIANTES PATOGÉNICAS EN GENES CANDIDATOS2- MUTACIONES EN OTROS GENES
CONOCIDA O NO
![Page 53: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/53.jpg)
ESTUDIOS MOLECULARES. SECUENCIACIÓN COMPLETA DEL EXOMA HUMANO
ADN
ILLUMINA BIBLIOTECA
PCR
TruSeq
EXOMA ILLUMINA Hiseq 2000
![Page 54: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/54.jpg)
54
![Page 55: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/55.jpg)
55
![Page 56: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/56.jpg)
ANÁLISIS BIOINFORMÁTICO. IDENTIFICACIÓN DE VARIANTES CANDIDATAS
ALINEACIÓNBWA
SNV - INDELS PICARD - SAMTOOLS
CARACTERIZACIÓN DE VARIANTESANNOVAR
FILTRADO E IDENTIFICACIÓN
CONFIRMACIÓN POR SANGER
![Page 57: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/57.jpg)
APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA DESDE LA GENÓMICA
HIPÓTESIS DE DIAGNÓSTICO
GENES CANDIDATOS
EXOME SEQUENCING
ANÁLISIS EXÓMICO
MUTACIÓN CAUSAL
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALESSEGÚN CLÍNICA Y MÉTODOS COMPLEMENTARIOS
LISTA Y PRIORIZACIÓN
1-BUSCA DE VARIANTES PATOGÉNICAS EN GENES CANDIDATOS2- MUTACIONES EN OTROS GENES
CONOCIDA O NO
![Page 58: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/58.jpg)
Gene Chrom Position Ref SNP Nuc Change AA Change Zygosity EffectERCC3 chr2 128051630 C>A,C Asp>Tyr heterozygousnon-synonEIF2B5 chr3 183861243 rs843358 A>A,G Ile>Val heterozygousnon-synonRNASET2 chr6 167343141 rs11159 G>A,G Arg>Trp heterozygousnon-synonRNASET2 chr6 167343204 rs41269593 C>C,T Glu>Lys heterozygousnon-synonPEX2 chr8 77895865 rs63545361 A>G,G Cys>Arg homozygous non-synonERCC6 chr10 50667105 rs2228529 T>C,C Gln>Arg homozygous non-synonERCC6 chr10 50678369 rs2228527 T>C,C Arg>Gly homozygous non-synonERCC6 chr10 50678717 rs2228526 T>C,C Met>Val homozygous non-synonERCC6 chr10 50724016 rs4253072 C>T,T Arg>Lys homozygous non-synonPOLR3A chr10 79741296 C>C,T Glu>Lys heterozygousnon-synonPOLR3A chr10 79745718 C>C,T Arg>His heterozygousnon-synonPEX16 chr11 45937267 rs10742772 C>T,T Val>Ile homozygous non-synonPEX16 chr11 45937306 rs11553094 C>C,T Val>Met heterozygousnon-synonHEPACAM chr11 124793682 rs10790715 T>C,C Met>Val homozygous non-synonGALC chr14 88401213 rs421262 T>C,C Thr>Ala homozygous non-synonGALC chr14 88407888 rs398607 A>A,G Ile>Thr heterozygousnon-synonEARS2 chr16 23536684 rs6497671 T>C,C Ser>Gly homozygous non-synonGFAP chr17 42987524 rs9916491 T>C,T Thr>Ala heterozygousnon-synonRNASEH2A chr19 12921186 rs7247284 T>C,T Leu>Ser heterozygousnon-synonRNASEH2A chr19 12921196 rs62619782 T>A,T Asp>Glu heterozygousnon-synonNOTCH3 chr19 15271771 rs1044009 G>A,G Ala>Val heterozygousnon-synonERCC2 chr19 45854919 rs13181 T>G,T Lys>Gln heterozygousnon-synonERCC2 chr19 45867259 rs1799793 C>C,T Asp>Asn heterozygousnon-synonMLC1 chr22 50502491 rs11568188 T>C,T Asn>Ser heterozygousnon-synonMLC1 chr22 50515843 rs6010260 C>A,C Cys>Phe heterozygousnon-synonARSA chr22 51064039 rs743616 G>C,G Thr>Ser heterozygousnon-synonARSA chr22 51064416 rs2071421 T>C,T Asn>Ser heterozygousnon-synonARSA chr22 51066012 C>A,C Val>Leu heterozygousnon-synonSLC16A2 chrX 73641569 rs6647476 T>C,C Ser>Pro homozygous non-synon
Se identificaron 29 variantes no-sinónimo con respecto a la secuencia dereferencia en los 63 genes analizados como etiopatogénicos en lasleucodistrofias.
![Page 59: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/59.jpg)
Frecuencia Poblacional
Predicción Bioinformática
Consistencia Modelo Recesivo
![Page 60: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/60.jpg)
Gene Chrom Position Ref SNP Nuc Change AA Change Zygosity EffectERCC3 chr2 128051630 C>A,C Asp>Tyr heterozygousnon-synonEIF2B5 chr3 183861243 rs843358 A>A,G Ile>Val heterozygousnon-synonRNASET2 chr6 167343141 rs11159 G>A,G Arg>Trp heterozygousnon-synonRNASET2 chr6 167343204 rs41269593 C>C,T Glu>Lys heterozygousnon-synonPEX2 chr8 77895865 rs63545361 A>G,G Cys>Arg homozygous non-synonERCC6 chr10 50667105 rs2228529 T>C,C Gln>Arg homozygous non-synonERCC6 chr10 50678369 rs2228527 T>C,C Arg>Gly homozygous non-synonERCC6 chr10 50678717 rs2228526 T>C,C Met>Val homozygous non-synonERCC6 chr10 50724016 rs4253072 C>T,T Arg>Lys homozygous non-synonPOLR3A chr10 79741296 C>C,T Glu>Lys heterozygousnon-synonPOLR3A chr10 79745718 C>C,T Arg>His heterozygousnon-synonPEX16 chr11 45937267 rs10742772 C>T,T Val>Ile homozygous non-synonPEX16 chr11 45937306 rs11553094 C>C,T Val>Met heterozygousnon-synonHEPACAM chr11 124793682 rs10790715 T>C,C Met>Val homozygous non-synonGALC chr14 88401213 rs421262 T>C,C Thr>Ala homozygous non-synonGALC chr14 88407888 rs398607 A>A,G Ile>Thr heterozygousnon-synonEARS2 chr16 23536684 rs6497671 T>C,C Ser>Gly homozygous non-synonGFAP chr17 42987524 rs9916491 T>C,T Thr>Ala heterozygousnon-synonRNASEH2A chr19 12921186 rs7247284 T>C,T Leu>Ser heterozygousnon-synonRNASEH2A chr19 12921196 rs62619782 T>A,T Asp>Glu heterozygousnon-synonNOTCH3 chr19 15271771 rs1044009 G>A,G Ala>Val heterozygousnon-synonERCC2 chr19 45854919 rs13181 T>G,T Lys>Gln heterozygousnon-synonERCC2 chr19 45867259 rs1799793 C>C,T Asp>Asn heterozygousnon-synonMLC1 chr22 50502491 rs11568188 T>C,T Asn>Ser heterozygousnon-synonMLC1 chr22 50515843 rs6010260 C>A,C Cys>Phe heterozygousnon-synonARSA chr22 51064039 rs743616 G>C,G Thr>Ser heterozygousnon-synonARSA chr22 51064416 rs2071421 T>C,T Asn>Ser heterozygousnon-synonARSA chr22 51066012 C>A,C Val>Leu heterozygousnon-synonSLC16A2 chrX 73641569 rs6647476 T>C,C Ser>Pro homozygous non-synon
![Page 61: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/61.jpg)
61
ARSA:NM_001085426:exon2:c.G196T:p.V66L
No Reportada PreviamentePredicción Bioinformática Posible Patogenicidad. Variante de Significado Incierto
ARSA:NM_001085426:exon7:c.A1055G:p.N352S
Bien conocida como causa de Pseudodeficiencia
ARSA:NM_001085426:3 UTR:g.8131A>G
Disminuye síntesis ARSA en 90%.En cis con N325S
?
![Page 62: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/62.jpg)
62
POLR3A:NM_007055:exon29:c.G3781A:p.E1261KPOLR3A:NM_007055:exon23:c.G3014A:p.R1005H
Ausentes en Bases de Datos Poblacionales
Predicción de Patogenicidad por herramientas Bioinformáticas
![Page 63: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/63.jpg)
LEUCODISTROFIAS RELACIONADAS A POLR3
HALLAZGOS CLÍNICOS COMPROMISO MOTOR: ANORMALIDADES
PROGRESIVAS DE LA MARCHA DEBIDO A ESPASTICIDAD, ATAXIA CEREBELOSA Y/O TEMBLOR
DENTICIÓN ANORMAL HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO
DIAGNÓSTICO CLÍNICA MRI MUTACIÓN BIALLÉLICA EN POL3RA O POL3RB
MANEJO TRATAMIENTO SINTOMÁTICO EVALUACIÓN POR ENDOCRINÓLOGO Y DENTISTA CONSEJO GENÉTICO SEGÚN ENFERMEDADES
RECESIVAS
![Page 64: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/64.jpg)
POLR3A
CODIFICA PARA UNA ARN POLIMERASA QUE CATALIZA LA TRANSCRIPCIÓN DE ADN EN ARN
MUTACIONES REPORTADAS
GENE PROTEIN AA_CHANGEPOLR3A O14802 p.cys724tyrPOLR3A O14802 p.Phe558LeuPOLR3A O14802 p.Met852ValPOLR3A O14802 p.Asp372AsnPOLR3A O14802 p.Asn775IlePOLR3A O14802 p.Ser636TyrPOLR3A O14802 p.Gly672GluPOLR3A O14802 p.Arg1005CysPOLR3A O14802 p.Arg1005His
pathwaymaps.com/maps/873/
POLR3A:NM_007055:exon29:c.G3781A:p.E1261KPOLR3A:NM_007055:exon23:c.G3014A:p.R1005H
![Page 65: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/65.jpg)
ENTONCES…
HIPÓTESIS DE DIAGNÓSTICO
GENES CANDIDATOS
EXOME SEQUENCING
ANÁLISIS EXÓMICO
MUTACIÓN CAUSAL
PANEL DIAGNÓSTICO DE GENES
-IMPLEMENTACIÓN SISTEMÁTICA -FACILITA LA INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS-PUNTO DE PARTIDA A TRAVÉS DE HIPÓTESIS CLÍNICA-ADAPTABLE SI APARECEN MUTACIONES EN GENES NO CONOCIDOS
![Page 66: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/66.jpg)
POSIBLE ALGORITMO
SOSPECHA CLÍNICA E IMAGENOLÓGICA DE LEUCODISTROFIA
PANEL DIAGNÓSTICO DE GENES
ANÁLISIS EXÓMICOESTUDIOS NEUROMETABÓLICOS
MUTACIÓN CAUSAL
COSTO EFECTIVO CONTEMPLA MUCHOS DIAGNÓSTICOS
DIFERENCIALES BRINDA LA POSIBILIDAD DE CONSIDERAR
NUEVAS MUTACIONES CAUSALES UNA VEZ EXCLUÍDAS LAS CONOCIDAS
CONTRIBUYEN AL DIAGNÓSTICO LIMITADOS AL MOMENTO DE
CONSIDERAR MUCHOS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
NO SON SUFICIENTES ANTE LA HETEROGENEIDAD CLÍNICA Y GENÉTICA
![Page 67: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/67.jpg)
PARA PATOLOGÍAS DE HETEROGENEIDAD CLÍNICA Y GENÉTICA COMO LEUCODISTROFIAS EL ANÁLISIS EXÓMICO APARECE COMO UNA HERRAMIENTA EFICIENTE PARA EL ARRIBAR AL DIAGNÓSTICO
![Page 68: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/68.jpg)
Cambio en las Reglas de Juego
![Page 69: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/69.jpg)
![Page 70: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/70.jpg)
![Page 71: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/71.jpg)
![Page 72: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/72.jpg)
![Page 73: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/73.jpg)
![Page 74: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/74.jpg)
http://www.nature.com/encode
![Page 75: Neurogenetica Clinica](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052213/5495134fb4795944508b45a2/html5/thumbnails/75.jpg)
Muchas gracias por su atención.
[email protected]@marcelokauffmanwww.neurogenetica.info/[email protected]