Download - Metabolismo de las Lipoproteinas - Fabián Rodríguez

Universidad Central de VenezuelaFacultad de Medicina

Escuela de Medicina José María Vargas

Caracas, Septiembre 2012

Metabolismo de las Lipoproteínas

Fabián Rodríguez

Médico Cirujano - UCV

Contenido1. Lípidos de la dieta y su digestión

2. Características Principales de las Lipoproteínas

3. Principales Enzimas del Metabolismo de las Lipoproteínas

4. Receptores del Metabolismo de las Lipoproteínas

5. Quilomicrones

6. VLDL

7. LDL

8. HDL

9. Perfil Lipídico en plasma

10. Patologías relacionadas con el metabolismo de las LP

LÍPIDOS DE LA DIETA Y SU DIGESTIÓN

Lípidos de la dieta y su digestión

Lípidos Ingeridos en la Dieta

Triglicéridos

Colesterol libre

Colesterol esterificado

Fosfolípidos

Ácidos grasos libres

60 – 150 g de lípidos al

día

90%


Solubilización por Sales Biliares

La Función de las sales biliares es solubilizar los lípidos de la dieta.

La estructura anfipática de las

mismas les permite cumplir esta función.

La sales biliares forman micelas mixtas con los lípidos. Sobre

las micelas actúan las enzimas

digestivas.

Lípidos de la dieta y su digestiónLiberación de las Enzimas

Pancreáticas

Células Intestinales

Colecistoquinina

Vesícula Biliar Sales Biliares

Páncreas Exocrino

Enzimas Digestivas

Secretina Jugo Pancreático

La CCK es secretada por las células intestinales en respuesta a la

presencia de lípidos.

La secretina es liberada en

respuesta al bajo pH del quimo.


1. Lipasa pancreática

Triglicérido + H2O → 2-Monoglicérido + 2AGL

2. Fosfolipasa A2

Fosfolípido + H2O → Lisofosfolípido + 1AGL

3. Colesterol Esterasa

Colesterol E + H2O → Colesterol L + 1AGL

Acción de la Enzimas Pancreáticas

H2C –OH O l ll HC – O – C – R lH2C – OH

O llH2C – O – C – R l HC –OH O l llH2C – O – P – O – X l O-

La colipasa permite la inteacción de la enzima con las micelas.


Absorción de Lípidos

Formación del quimoSecreción de

Bilis y Enzimas

Pancreáticas

Formación de

Micelas

Absorción de

Lípidos

Absorción de Sales

Biliares

Regreso de Sales Biliares al Hígado por la Circulación

Enterohepática

Excreción de Sales Biliares en las heces

Los AGL y los 2-MG se captan eficientemente

Solo se absorbe el 50% del Colesterol

Los AGL de menos de 12 C son activados y se unen a FABP


Síntesis de TG, EC y FL en el Enterocito

HS-CoA

ATP AMP + PPi

H2C –OH HC –OH

H2C –OH

CMP

CDP-N

O ll R – C – SCoA HS-CoA

ATP ADP

2 HS-CoAX 2

H2OPi

O ll R – C – SCoA HS-CoA

Glucosa

Acetil CoA

QM

Apoproteínas

Glúcidos y Otros

Lípidos

H2C –OH O ll HC – O – C – R

H2C –OH 2-Monoglicérido

O ll R – C – OH

Ácido Graso

HS-CoA

Coenzima A O ll R – C – SCoA

Acil graso CoA

O ll H2C– O – C – R

O ll HC – O – C – R

H2C –OH

Diglicérido




Triglicérido

Glicerol

H2C –OH HC –OH

H2C –O – PO3-2

Glicerol 3-P



H2C –O – PO3-2

Ácido Fosfatídico



H2C –OH

Diglicérido O ll H2C– O – C – R

HC – OH

H2C –O – P – N

Lisofosfolípido



H2C –O – P – N

Fosfolípido O ll R – C – OH

Colesterol Colesterol Esterificado

Monoglicérido aciltrasnferasa

Diglicérido aciltrasnferasa

Acil CoA Sintetasa

FABP

Glicerol quinasa

Glicerol 3P aciltrasnferas

a

Fosfohidrolasa

DGaciltransferas

a

ACAT

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Características de las Lipoproteínas

Apoproteínas•Componente proteico anfipático•Cinco clases básicas

Lípidoso Polares

•Colesterol libre•Fosfolípidos•Ácidos Grasos libres

o No Polares•Colesterol esterificado•Triglicéridos

Estructura de las Lipoproteínas

Complejos macromoleculares constituidos por distintos lípidos y

diversas proteínas unidos por enlaces covalentes y cuya función

es el transporte de los lípidos desde sus órganos de síntesis hasta los sitios de utilización

Núcleo Hidrofóbico


ApoproteínasApoproteín

aOrigen Distribución Función

Apo A-I Hígado, Intestino

HDL, QM Cofactor de LCAT

Apo A-II Hígado, Intestino

HDL, QM Estructural

Apo A-IV Intestino QM Estructural

Apo B48 Intestino QM Síntesis y Secreción de QM

Apo B100 Hígado VLDL, LDL Síntesis de VLDL, ligando del receptor LDL

Apo C-I Hígado HDL, QM, VLDL Estructural

Apo C-II Hígado HDL, QM, VLDL Cofactor de LLP

Apo C-III Hígado HDL, QM, VLDL Inhibe la LLP

Apo D Hígado HDL Transferencia de lípidos

Apo E3Hígado HDL, QM, VLDL Ligando del receptor de

LDL y LRP

Apo E2Hígado HDL, QM, VLDL Estructural

Apo E4Hígado HDL, QM, VLDL Estructural


1. Participan en el Mantenimiento de la Estructura de la Lipoproteína.

2. Actúan como cofactores de las enzimas del metabolismo de las lipoproteínas.

3. Son reconocidas por receptores.

4. Actúan como intercambiadores de lípidos entre las lipoproteínas.

Funciones de las Apoproteínas

Apo B48 Apo B100 Apo A

Apo C2Apo A1

Apo B100 Apo E3

Apo D CETP


1. En base a las diferencias de densidad

2. En base a la movilidad electroforética

Clasificación de las Lipoproteínas

1. VLDL (Very Low Density Lipoprotein)

2. LDL (Low Density Lipoprotein)

3. HDL (High Density Lipoprotein)

1.Quilomicrones → En el origen

2.Betalipoproteína → LDL

3.Prebetaliporproteína → VLDL

4.Alfalipoproteína → HDL

U ltracentrifugación40.000 r.p.m , 24h, 20ºC

QM


Características Generales

Lipoproteína QM VLDL LDL HDL

Movilidad electroforétic

a

Origen Pre-beta Beta Alfa

Principal Apo Apo B48 Apo B100 Apo B100 Apo A

Vida Media ~ 1 Hora 2 – 4 Horas 2 – 3 Días ~ 5 Días

Principal Lípido

TG exógenos TG endógenos

Colesterol Colesterol y Fosfolípidos

Sitio de Degradación

Endotelio, Hígado

Endotelio, Hígado

Interior Celular

Hígado

Proteína 2%Lípidos 98%

Proteina 55%Lipidos 45%


Quilomicrón VLDL


LDL HDL

PRINCIPALES ENZIMAS DEL METABOLISMO DE LAS

LIPOPROTEÍNAS

Enzimas del Metabolismo de las LP

Reacción Catalizada

Triglicérido + H2O → 2-Monoglicérido + 2AGL

Ubicación

Características

• Cofactor: Apo C2• Inhibición: Sales• Liberación: Heparina• Proenzima• Isoenzima Inducible por Insulina en tej. adiposo

Monoglicérido Hidrolasa

2-Monoglicérido + H2O → Glicerol + AGL

Lipasa Lipoproteíca (LLP)

QM → QMRVLDL → IDL

Apo C2


• Isoenzimas de Corazón y Tejido Adiposo

Lipasa Lipoproteíca (LLP)

Concentración de Triglicéridos (mM)

Tejido Adiposo (Km=0.7mM)

Corazón (Km=0.07 mM)

Vel

ocid

ad d

e hi

dról

isis

de

TG

La presencia de dos isoenzimas con diferente Km garantiza que los AG sean

incorporados siempre al corazón, mientras que solo serán incorporados a Tejido Adiposo cuando exista un exceso

de TG


Lipasa Hepática (LH)Reacción Catalizada

• Triglicérido hidrolasa• Fosfolipasa

Ubicación

Características

• Cofactor: Ninguno• Inhibición: Ninguna• Liberación: Heparina

IDL → LDLHDL 2 → HDL3


Lecitín Colesterol Aciltransferasa (LCAT)

Reacción Catalizada

Transporte Reverso de Colesterol

Ubicación

Características

Cofactor: Apo A1

HDL Naciente → HDL3

Superficie de la HDL

Apo A1


Acil Colesterol Aciltransferasa (ACAT) y Colesterol Esterasa (CE)

Acil ColesterolAcil Transferasa

(ACAT)

ColesterolEsterasa(CE)

La (ACAT)

Esterifica el colesterol para

obtener ésteres de

colesterol

dentro de la célula

y

La Colesterol Esterasa

degrada EC para

obtener colesterol libre

dentro de la célula


Proteína de Transferencia de Ésteres de Colesterol (CETP)

HDL2

VLDL

LDL

TG

TG

ECCETP

Las CETP circulan unidas a HDL y realizan el intercambio de Ésteres de Colesterol y Triacilglicéridos entre la HDL2 y la VLDL y

la LDL

RECEPTORES DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Receptores de las Lipoproteínas

1. Receptor de la LDL – Receptor B/E• En la mayoría de las células (hígado ↑ concentración)• Apo B 100 y Apo E3 (Mayor afinidad)• Regulables• QMR , IDL y LDL (Principal)

2. Receptor E – Receptor LRP • Hígado• Apo E3

• No Regulables• IDL y QMR (Principal vía)

3. Receptor de HDL – Receptor SR-B1• Hígado y tejidos esteroidogénicos• Apo A1

• No hay endocitosis• HDL2 → HDL3

Receptores del Metabolismo de las LP

Apo B100 Apo E3

Apo E3

Apo A1

QUILOMICRONES

Quilomicrones

Síntesis de Quilomicrones

↑ 2-monoglicérido↑ AGL

Periodo Absortivo

RELTG, EC, CL, FL

Exógenos

RER

MTP

Apo B48

Quilomicrón naciente

Apo B48

Aparato de Golgi

Quilomicrón maduro

Apo B48

Espacio intersticia

l

Linfáticos

Lugar de Síntesis:Enterocitos

Los QM transportan además los ácidos

grasos esenciales y las vitaminas liposolubles

A, D, E y K

Quilomicrones

Catabolismo de Quilomicrones

Quilomicrones

Catabolismo de Quilomicrones

Captación de QMR por el Hígado

1. Receptor E – Receptor LRP a. QMR + PGHS → QMR-PGHS → QMR-LRP →

Internalización

b. QMR + PGHS → QMR-PGHS + LRP → QMR-PGHS-LRP → Internalización

2. Receptor de LDL – Receptor B/E

No es la vía Principal

Espacio de Disse

VLDL

Síntesis de VLDL

RELTG, EC, CL, FL

Endógenos

RER

MTPVLDL

nacienteAparato de Golgi

VLDL madura

Espacio de Disse

Circulación

general

Lugar de Síntesis:Hepatocito

Asegura el aporte constante de TG a los

tejidos.

Apo B100

Apo B100

Apo B100Periodo Absortivo

Catabolismo de QMLipogénesis

Periodo Post-AbsortivoLipólisis

VLDL

Catabolismo de la VLDL

VLDL

Catabolismo de la VLDL

Destino de la IDL en Hígado

1. Receptor de LDL – Receptor B/E Apo E3 › Apo B100

2. Receptor E – Receptor LRP

No es la vía Principal

3. Lipasa Hepática

50%

50%

LDL

Síntesis de LDL

IDL Lipasa Hepática LDL

Apo B100

Apo E3

Apo B100

Lugar de Síntesis:Plasma

Constituida por Colesterol

Principalmente

LDL

Catabolismo y Receptor de la LDL• Funciones del receptor de LDL

a. Suministra Colesterol a las célulasb. Degradación de la LDL

• Degradación

a. Hígado 40 – 60 %

b. Tejidos extrahepáticos El resto

LDL

Regulación del Metabolismo del Colesterol por la LDL

Ante un exceso de colesterol se:

•Inhibe la síntesis de HMG CoA reductasa

•Inhibe la síntesis de receptores de LDL

•Activa a ACAT

LDL

Aterosclerosis

• Factores de Riesgo Primarios• Hipercolesterolemia• Hipertensión• Hábitos Tabaquinos

• Factores de Riesgo Secundarios• Obesidad• Diabetes• Stress• Sedentarismo• Antecedentes familiares

Trastorno arterial frecuente de tipo inflamatorio caracterizado por el

depósito de placas amarillentas de colesterol, de lípidos y de restos

celulares en la superficie interna de las paredes de las arterias. Al

formarse las placas, las paredes de los vasos se hacen más gruesas, se

fibrosan y se calcifican, estrechándose su luz, lo que da

lugar a que se reduzca la circulación en los órganos y áreas que normalmente están irrigados

por la arteria.

LDL

Aterosclerosis• Oxidación de la LDL

HDL

Síntesis de HDL

HígadoHDL

nacienteLCAT HDL3

Fosfatidilcolina

Lisofosfatidilcolina

Apo C2Apo A1

Apo E3

Apo C2

Apo A1

Apo E3

Lugar de Síntesis:Hígado

HDL

Transporte Reverso de Colesterol

HDL

Función Antianterogénica de la HDL

CL

CE

CECETG

CE CE asa ACAT

Acetil CoA

SR-B1

LCAT

CETP

LDL

Apo B100

HDL3 Apo A1

Apo C2

Apo E3

HDL2 Apo A1

Apo C2

Apo E3

VLDL

Apo B100

Apo C2

Apo E3

CL ABCA1

LDL

Apo B100

La HDL remueve el colesterol de los tejidos y en última

instancia este es transportado hacia el hígado y los tejidos esteroidogénicos

HDL

Catabolismo de la HDL – Entrega de Colesterol

• EC transferidos a otras LP

CETP

• Captación selectiva por los SR-B1

• Captada por los LRP

HDL2

VLDL

LDL

TG

TG

EC

HDL3

HDL2

CESR-B1

PERFIL LIPÍDICO EN PLASMA

Perfil Colesterol total mg/100ml

LDL Colesterol mg/100ml

HDL Colesterol mg/100ml

Col. Total/ HDL Col

LDL Col/ HDL Col

Normal <200 <130 >45 <5 <3,5

Riesgo

Límite 200 - 239 130 - 159 35 - 45 5 - 7 3,5 - 5

Alto >240 >160 <35 >7 >5

Perfil Lipídico

Relaciona la Concentración de una LP aterogénica y una

antiaterogénica

EjercicioDe los siguientes pacientes, ¿cuál posee un riesgo más elevado de presentar un evento aterogénico?

• Paciente 1:Colesterol total = 260 LDL = 165

HDL= 60

Col total/HDL= 4,3 LDL/HDL = 2,75

• Paciente 2:Colesterol total = 180 LDL = 135

HDL= 25

Col total/HDL= 7,2 LDL/HDL = 5,4

El Paciente 2 se encuentra en mayor riesgo.

PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON EL METABOLISMO DE LAS

LIPOPROTEÍNAS

Patologías

1. Abetalipoproteinemia

Patologías con valores bajos de LP

Trastorno autosómico

recesivo raro, causado por una mutación en el gen de la MTPAusencia en plasma de QM, VLDL y LDL sin alteraciones en

las concentraciones

de Apo B

• Diarrea• Falta de crecimiento• Síndrome de

malabsorcion• Degeneración

espinocerebelosa• Retinopatia

pigmentaria• Arreflexia profunda• Acantocitosis• Dismetria• Ataxia• Ceguera nocturna

Muchas de las manifestaciones

son causadas por la ausencia de vitaminas

liposolubles, en especial la Vitamina E

Patologías

2. Hipobetalipoproteinemia Familiar

3. Enfermedad de Tangier

↓ HDL ↑VLDL ↑QM ↑LDL Ø Apo A1


Síntesis deficiente de Apo B o una Apo

B alterada en su tamaño o

composición.

Ausencia en plasma de QM, VLDL y LDL

Indistinguibles clínicamente de

aquellos que poseen abetalipoproteinemia

.

Manifestaciones menos severas

Patologías

3. Enfermedad de Tangier


Trastorno genético en el que hay bajos

niveles de Apo A1 y del transportador

ABCA1Bajos niveles de HDL en

plasma, la cual es degradada rápidamente. Niveles elevados de QM y VLDL y bajos niveles de

LDL. Depósitos anormales de colesterol

• Hepatoesplenomegalia• Amigdalas hipertróficas de color

amarillo o naranja grisáceo (patognomónico)

• Neuropatía periférica• Trastorno similar a la

esfingomielia

Patologías

• Hiperlipoproteinemia tipo I – Quilomicronemia

Hiperlipoproteinemias


recesivo raro, causado por una

deficiencia de LLP o Apo C2

Aumento en plasma de QM, sin

elevaciones importantes de VLDL, la cual es

degradada por la Lipasa hepática

• Vasos retinianos opalescentes

• Xantomas eruptivos en el dorso, glúteos y zonas extensoras

• Hepatoesplenomegalia

Patologías

• Hiperlipoproteinemia tipo IIa – Hipercolesterolemia familiar



recesivo raro, causado por una

mutación en el gen del receptor de LDL

Aumento en plasma de LDL, por aumento en su producción como

por disminución en su eliminación

• En la forma homocigota:

• Xantomas cutáneos• Aterosclerosis

acelerada

Patologías

• Hiperlipoproteinemia tipo IIa – Hipercolesterolemia familiar

• Alternativa en el tratamiento de la forma heterocigota


El uso de un inhibidor de la recaptación de Ácidos biliares como la Colestiramina combinado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa como

la Lovastatina, disminuye los niveles de colesterol

Patologías

• Hiperlipoproteinemia tipo IIb – Hiperlipemia combinada


Aumento en plasma de VLDL

y LDL

Puede ser familiar o adquirida en cuto caso un exceso en la ingesta de colesterol aumenta la

síntesis de VLDL e inhibe la captación de LDL

Patologías

• Hiperlipoproteinemia tipo III – Disbetalipoproteinemia


Deficiencia en la producción de Apo E3, por lo que aumenta la

producción de Apo E2. Se eliminan lentamente los

QMR y la IDL

Aumento en plasma de QMR,

IDL y LDL

Patologías

Fenotipos de Fredrickson

ESTRUCTURAS BIOQUÍMICAS DE LA CLASE

Lipoproteínas

Fosfatidilserina y Fosfatidilcolina

¿Cómo reconocerlas?

• Estructura de un fosfolípido

• 2 colas hidrofóbicas

• 1 cabeza hidrofílica (polar)

• Fosfatidilcolina: cabeza polar → lineal

• Fosfatidilserina: cabeza polar → serina (estructura básica de un aa)

Fosfatidilcolina

Fosfatidilserina

• Barón, L. Estructura y Metabolismo de Lipoproteínas. Presentación en Power Point. Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas – UCV

• Barón, L. Lipoproteínas. Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas – UCV

• Nelson, D y Cox, M (2009). Lehninger Principios de Bioquímica, 5a Edición, Ediciones Omega; Barcelona, España; pp 71 – 117

Bibliografía

“La única manera de conservar la salud es comer lo que no quieres, beber lo que no te gusta, y hacer lo que preferirías no hacer.”

Mark Twain

Gracias

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