Erken evre meme kanseri sistemik tedavisinde taksanların
kullanılamayacağı bir alt grup var mı?
Dr. Yeşim ERALP
Prediktif belirteçler
• Antrasiklinler
• Taksanlar
ANTRASİKLİNLER & PREDİKTİF BELİRTEÇLER
HER-2
TOPOİZOMERAZ 2-α
Muss HB, et al. N Engl J Med. 1994;330:1260.
CALGB 8541
0 10 20 30 40 50 60 70 80 0
20
40
60
80
100
DFS
(%
)
P = .46
Moderate (n = 96)
High (n = 94)
Low (n = 93)
Low c-erbB-2 Expression (< 50%)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 0
20
40
60
80
100
OS
(%)
P = .96
Moderate (n = 96)
High (n = 94)
Low (n = 93)
High c-erbB-2 Expression (≥ 50%)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 0
20
40
60
80
100
DFS
(%
)
P < .001
Mos After Enrollment
High (n = 36)
Low (n = 36)
Moderate (n = 41)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 0
20
40
60
80
100
OS
(%)
P < .001
High (n = 36)
Moderate (n = 41)
Low (n = 36)
Mos After Enrollment
4 x 600/60/600 400/40/400
300/30/30
Meta-Analysis: OS
HER2 positive HER2 negative
Test for interaction chi2 = 12.0; P < .001
Heterogeneity c25 = 5.2; P = .39 Heterogeneity c25 = 5.5; P = .36
0.6 1 2 5 0.4 0.9
P < .0001
P = .86
P = .056
NCIC MA-5
Overall
DBCCG-89-D
Milan
GUN3
NSABP-B15
NSABP-B11
Study
Total
HR 0.66 0.90
0.82 1.07
0.85 1.64
0.61 1.26
0.73 0.82
0.65 1.06
0.91
0.73 1.03
95% CI 0.47-0.92 0.69-1.18
0.63-1.06 0.88-1.30
0.27-2.69 0.85-3.15
0.32-1.16 0.89-1.79
0.50-1.05 0.59-1.13
0.42-1.01 0.80-1.40
0.83-1.00
0.62-0.85 0.92-1.16
Nonanthracycline Better Anthracycline Better
Gennari A, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:14-20.
Antrasiklin duyarlılığı Her-2 amplifikasyonuna bağlı bir moleküler
durum mudur?
*Consistent results in 9 additional breast cancer cell lines.
MCF-7
Single copy Low expressor
Transfect
HER2/neu MCF-7*
Multiple copy High expressor
Single copy Low expressor
Transfect
HER2/neu
MDA-435
MDA-231
BT-20
Multiple copy High expressor
MDA-435
MDA-231
BT-20
Human Breast Cancer Cells
Sensitivity of Human Breast Cells to Chemo Agents in Vitro
IC50 for Doxorubicin, µM
MCF7/NEO 0.39 ± 0.03
MCF7/HER2 0.34 ± 0.07
MDA-MB-435/NEO 0.60 ± 0.09
MDA-MB-435/HER2 0.60 ± 0.07
MDA-MB-231/NEO 0.30 ± 0.03
MDA-MB-231/HER2 0.20 ± 0.05
BT-20/NEO 0.17 ± 0.03
BT-20/HER-2 0.15 ± 0.02
[Peak plasma] achievable in humans 5.6
HER2 Core Region
Example 1
Example 2
Example 3
Example 4
Example 5
Example 6
Example 7
HER2
TOPO II Region
HER2 Amplikon: Topo II antrasiklinlerin ana hedef molekülüdür
Normal Amplified Deletion
TOP2A
Yıl, post-randomizasyon
1.0
%
has
talık
sız
hay
atta
0
.5
0.6
0
.7
0.8
0
.9
0 1 2 3 4 5
AC->T AC->TH
TCH
83%
91%
90%
78%
85%
84%
71%
83%
81%
P<0.001 P<0.001
DFS Topo-II Ko-amplifikasyon (-)
% h
asta
lıksı
z h
ayat
ta
0.5
0
.6
0.7
0
.8
0.9
1.0
0 4 5
92%
95% 94%
87%
89% 87%
85%
83% 83%
DFS Topo-II Ko-amplifikasyon (+)
BCIRG 006
ÇALIŞMA n METOD TOP2A aberrasyon
HER2 Prediktif değer
TOP2A Prediktif değer
BCIRG 5 & 6 1600 Her-2 neg ? Her-2 A Her-2 &
&Her-2 poz =TOP2 A koamplif Top2 A koamplif
A>non-A
DBCCG 805 FISH Her-2 %33 Antr : Ø CEF>CMF
TOP 2A %23 (A+D) D:OS & RFS
MA 5 447 FISH %19 CEF > CMF
Di Leo 430 FISH Her-2 %21 Antr : Ø TOP + HER-2
TOP 2A %38 (A) A > CMF
Scandinavian 396 CISH Her-2 %32 Antr : Ø HD-E > E
TOP 2A %37 (A)
Arriola 245 CISH Her-2 A Her-2 &
=TOP2 A koamplif Top2 A koamplif OS & DFS
NSABP B-31 1677 Top2 A Trastz: Ø
NSABP B-23 Top2 A CMF > AC
Antrasiklinler & prediktif belirteçler
• Çelişkili veriler – Her-2/neu – TOP2 A
• Farklı hücre içi mekanizmalar?? • Optimal metod ?
– FISH – IHC – mRNA, miRNA
TAKSANLAR & PREDİKTİF BELİRTEÇLER
ERKEN EVRE MEME KANSERİNDE ADJUVAN KEMOTERAPİ REJİMLERİNİN GELİŞİMİ
çalışma tedavi n A Doz intensitesi
sonuç
SECSG 2 FAC · 6 vs. CMF · 6 528 A>C
ONCOFRANCE FACV · 12 vs. CMFx12 251
Sweden BCG A AC · 8 vs. CMF ·7 43
NSABC Israel CMF · 2 + AVbCMF · 4 vs. CMF ·6
95
GUN-3 Naples CMFEVx3 vs. CMF · 6 220
ICCG Charing Cross FEC · 8/6 vs. CMFx6 505
SWOG 8897 FAC · 6 vs. CMF · 6 2931
NCIC MA-5 FEC · 6 vs. CMF · 6 720
Scandinavian FEC · 9 vs. CMF · 9 1381
Austrian BCSG 3 CMFVA · 6 vs. CMF · 6 245 A<C
GABG 3 Germany FEC · 6 vs. CMF · 6 288 A=C
Brussels, Belgium EC · 8 vs. CMF · 6 804
NSABP B-15 AC · 4 ± CMF vs. CMF · 6 2338
NSABP B-23 AC · 4 vs. CMF · 6 2008
GUN MAM1 Naples Zol/tam + (A-CMF vs. CMF) 266 EBCTG 2000
70s
80s
2000s
90s
EBCTCG, Lancet. 1998;352:930.
CMF
Anthras
Meme kanserinin adjuvan tedavisinin tarihsel gelişimi-II
nüks
ölüm
~ %3 & %2
17
2000’lere doğru erken evre meme kanserinde standartlar…
CMF
6 FEC
6 FAC
4 AC
3-4 E/A 3-4 CMF
Nod negatif & düşük riskli nod pozitif hastalık
Nod pozitif & yüksek riskli nod negatif hastalık
TAKSANLARIN ADJUVAN TEDAVİYE ENTEGRASYONU
Randomize çalışmalar: Paklitaksel
%0-3
Randomize çalışmalar: Dosetaksel
%0-6
İlk randomize çalışma….
“On the 20th of May 1747, I took 12 patients in the scurvy, on
board the Salisbury at sea. Their cases were familiar as I could have them. They all in general had putrid gums, the spots of lassitude, with weakness of their knees ... and had one diet common to all, viz. water-gruel sweetened with sugar in the morning; fresh mutton-broth often times for dinner; at other times puddings, boiled biscuit with sugar, etc; and for supper, barley and raisins, rice and currants, sago and wine, or the like.
Two of these ... had each two oranges and one lemon given them every day.... They continued but 6 days under this course…….
The consequence was, that the most sudden and visible good effects were perceived from the use of oranges and lemons…….
…..I shall here only observe, that the result of all my experiments was, that oranges and lemons were the most effectual remedies for this distemper at sea....
It may now be proper to confirm the efficacy of these fruits by the experience of others. “
James Lind, 1753
Taksanlı vs Taksansız tedavi : Cochrane Meta-Analizi
Ferguson T et al. Cochrane 2007; issue 4.
Meme kanserinin tedavisine taksan eklenmesi mutlak HSK ve GSK
yararı sağlamaktadır
RR: 0.81
P < .0001
DFS
OS
RR: 0.81
P < .0001
Peto R on behalf of the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Presented at SABCS 2007, December 13, 2007. San Antonio, TX.
10
0 5 10 0 5 10 0 5 10
50
0
40
30
20
Ölüm oranları (% / yıl: total – nüks etmeyen kadınlar içindeki oran) & log rank analizi
Antr. 31.0%
Taksan25.9%
% + SE
10-y kazanç 5.1% p < 0.00001
15.3
12.8
Yıllar
10-y kazanç 4.3%
p < 0.00003
10-y kazanç 4.3%
p < 0.00001
Yıllar Yıllar
CMF 31.3%
Antr. 27.0%
Kontrol 36.4%
CMF 32.2%
20.5
17.8
19.9
16.5
Taksanlar > Antrasiklinler > CMF > KT yok
EBCTCG Meta-analizi 2005-2006 Meme kanserinde mortalite
Erken Evre Meme Kanseri Olan Hastalarda Dosetaksel-İçeren Adjuvan Kemoterapi Etkinliğinin Nodal Durumdan Bağımsız
Olarak Tutarlılığı: 12 Randomize Klinik Çalışmanın Meta-Analizi
Laporte S, et al. Poster Tartışması 6
Özet 605
Dosetaksel Meta-Analizi: Dahil Edilen Çalışmalar
20,698 Hasta Laporte S, et al. SABCS 2009. Abstract 605.
Çalışma Nodal Durum Hasta sayısı
Yaş
medyan
Takip Dosetaksel
Grubu Dozaj
(mg/m2, q3w) Taksansız
Grup
Dosetaksel Meta-Analizi: Nodal Altgruplara Göre DFS ve OS
• Toplamda, birleştirilmiş HR hesabı [%95 GA] 0.82 olup [0.75;0.89] (P<0.001) dosetaksel-bazlı kemoterapi lehinedir
• OS için hesaplanan toplam HR 0.82’dir [0.74;0.91] (P<0.001)
Laporte S, et al. SABCS 2009. Abstract 605.
Dosetaksel daha iyi Taksansızlar daha iyi
* ECOG 2197 çalışması için katmanlandırma bilgisi hariç
GENEL
HR [%95GA]
DFS, 4 çalışma, 4274 hasta
OS, 3 çalışma*, 2381 hasta
DFS, 10 çalışma, 15797 hasta
OS, 9 çalışma*, 14808 hasta
OS, 12 çalışma*, 20698 hasta
DFS, 12 çalışma*, 20698 hasta
Dosetaksel Meta-Analizi : Hasta Alt Gruplarına Göre DFS
Taksan içermeyen rejime kıyasla dosektaksel-temelli kemoterapi ile DFS’de gözlemlenen iyileşme nodal durum, yaş, hormon reseptörleri veya HER2 ekspresyonundan bağımsızdır.
Laporte S, et al. SABCS 2009. Abstract 605.
HR [GA %95] Hasta sayısı Çalışma sayısı
Yaş < 50* Yaş 50 ve üzeri Nod 0 Nod 1-3 Nod 4 ve üzere
HR neg HR poz
HER2 neg HER2 poz
Üçlü negatif Üçlü olmayan negatif
Dosetaksel daha iyi Taksansızlar daha iyi
* GEICAM’da < 35 yaş ve ECOG çalışmasında 40 yaş
28
2010’lara doğru Her-2 negatif & nod pozitif erken evre meme kanserinde standartlar…
CMF
6 FEC
6 FAC
4 AC
3-4 E/A 3-4 CMF
4 AC + 4 PACdd,
4 AC + 12 wk PAC
3 FEC100 + 3 D
6 TAC
4 TC ?
3 A+3D+3CMF FE60C-D ??
ANTRASIKLIN DOZ YOĞUNLUĞU & TAXAN ETKİNLİĞİ
2008-2009 ARASINDA SONUÇLARI BİLDİRİLEN YENİ TAXAN ÇALIŞMALARI..
Düşük doz antrasiklin ile karşılaştırmalı
0.70 (p: 0.08) 5 year %92 vs 89
5 year %72 vs 67 P: 0.04 NS 5 year %83 vs 81
Standart doz antrasiklin ile karşılaştırmalı
ALT-GRUPLAR VE TAXAN ETKİSİ
BCIRG 001
• TAC vs FAC; n: 1491 • N: 1350 santral patolojik değerlendirme • Metod:
– ER +; PR +: >%1 – Luminal B:
• ER + PR -; • ER + Her-2 +; • ER + Ki67yüksek
– Ki 67yüksek : >%13
BCIRG 001 alt gruplara göre sağkalım
3 YIL DFS Lum A Lum B TN HER 2 +
% hasta 15.9 61 14.5 8.5
TAC 92.2 85.2 73.5 796.4
FAC 89.3 79.0 60.0 60.3
p NS 0.025 0.05 0.068
PACS 01
• FEC 100 vs 3 FEC100 + 3 D 100; n: 1999
• Santral patolojik analiz n: 1190
• Tekrar değerlendirilen ER + n: 798
• Metod:
– ER +: ≥ %10
– Ki 67yüksek: >%20
PACS 01 uzun dönem sağkalım
DFS
OS
Bruno Coudert; SABCS 09
Sonuç • ER + & nod pozitif hastalarda adjuvan taksanların
etkinliğinin daha fazla olduğu alt gruplar – Luminal B (Her-2 + veya PR – veya;)
– Ki 67 yüksek
• Anti-mikrotubul ajanların etkinliği & yüksek proliferasyon ilişkisi
• Çalışmalar standardı değiştirebilir mi? – İstatistiksel güçleri tedavi etkileşimini değerlendirmek için yeterli değil
– Bazı alt-gruplarda henüz yeterli olay sayısı yok
– Retrospektif planlanmamış analizler
– ER + sınırı: >%1 vs >%10 …?
– Ki 67 cut-off sınırı ne olmalı..?
• BCIRG 001: %13
• PACS 01: %20
• St Gallen: %30 (15-30)
NOD POZİTİF HASTALIKTA TAXANLAR: SONUÇ
“Based upon the first-generation taxane trials, taxane-based regimens are an important addition to the armamentarium against early-stage breast cancer. However, deciding which individual patients are likely to benefit from taxanes remains a challenge.”
Bedard, P. L. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 22–36 (2010)