Manejo de los tumores con Manejo de los tumores con receptores hormonales positivos:receptores hormonales positivos:
La relevancia del doble bloqueoLa relevancia del doble bloqueo
Dr E. CiruelosDr E. CiruelosServicio Oncología MédicaServicio Oncología Médica
Hospital 12 de Octubre, MadridHospital 12 de Octubre, Madrid
Importantes progresos durante el siglo Importantes progresos durante el siglo XIXXIX
Introducción de la anatomía Introducción de la anatomía patológicapatológica11
Desdubrimiento de la Desdubrimiento de la naturaleza naturaleza
hormonodependiente de hormonodependiente de algunos tumoresalgunos tumores22
1. Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 20031. Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 20032. Beatson. Lancet 18962. Beatson. Lancet 1896
OestrogenOestrogen
3000 BC3000 BC 1500’s1500’s 1800’s1800’s
CirugíaCirugía
Sir George BeatsonSir George Beatson1848–19331848–1933
HTHT
Inhibición de la acción Inhibición de la acción estrógénicaestrógénica
• Bloqueo del receptorBloqueo del receptor• SERM (selective estrogen SERM (selective estrogen
receptor modulators)receptor modulators)• TAMOXIFENOTAMOXIFENO
• Reducción de síntesisReducción de síntesis• Inhibidores de aromatasaInhibidores de aromatasa
- Esteroideos: - Esteroideos: EXEMESTANOEXEMESTANO - No esteroideos:- No esteroideos:ANASTROZOL, LETROZOLANASTROZOL, LETROZOL• Ablación de función ovárica Ablación de función ovárica
(premenopaúsicas)(premenopaúsicas) OOFORECTOMÍA, OOFORECTOMÍA,
RADIOTERAPIA,RADIOTERAPIA, ANÁLOGOS LHRHANÁLOGOS LHRH
• Degradación del receptorDegradación del receptor FULVESTRANTFULVESTRANT
Tratamiento hormonal en CMM en Tratamiento hormonal en CMM en mujeres postmenopáusicasmujeres postmenopáusicas
Tratamiento deTratamiento deprimera líneaprimera línea
Tratamiento deTratamiento desegunda líneasegunda línea
Tratamiento deTratamiento detercera líneatercera línea
Anastrozol/LetrozolAnastrozol/Letrozol
FaslodexFaslodex®® AA ExemestanoExemestanocc
TamoxifeTamoxifenn
TamoxifenoTamoxifenoFaslodexFaslodex®® ExemestanoExemestano
EstradiolEstradiol
CoactivCoactivad-ad-
FA1FA1
REREEEEE
EE++
FA1 + FA1 + FA2FA2
DimerizaciónDimerizacióndel receptordel receptor
LocalizaciónLocalizaciónnuclearnuclear
CoactivadorCoactivador
EREERE ARNARNPOL IIPOL II
TRANSCRIPCIÓNTRANSCRIPCIÓNCOMPLETAMENTECOMPLETAMENTEACTIVADA ACTIVADA (división de la(división de lacélula tumoral)célula tumoral)
FA1 y FA2FA1 y FA2reclutanreclutan
coactivadorescoactivadores
EE
FA2FA2
EE
Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.
Mecanismo de acción del Mecanismo de acción del estradiol (agonista completo)estradiol (agonista completo)
Mecanismo de acción del estradiol Mecanismo de acción del estradiol y tamoxifeno (agonista parcial)y tamoxifeno (agonista parcial)
Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.
EstradiolEstradiol
FA1FA1
REREEEEE
EE++
CoactivadorCoactivador
EREERE ARNARNPOL IIPOL II
TRANSCRIPCIÓN TRANSCRIPCIÓN COMPLETAMENTECOMPLETAMENTEACTIVADAACTIVADA(división de la(división de lacélula tumoral)célula tumoral)
EEEE
FA2FA2
FA1FA1CoactivadorCoactivador
TamoxifenoTamoxifeno
FA1FA1
RERE++DimerizaciónDimerizacióndel receptordel receptor
LocalizaciónLocalizaciónnuclearnucleardel REdel RE
parcialmenteparcialmenteactivoactivo
en el EREen el ERE
EREERE ARNARNPOL IIPOL II
TRANSCRIPCIÓNTRANSCRIPCIÓNPARCIALMENTEPARCIALMENTEINACTIVADAINACTIVADA(reducción de la(reducción de lavelocidad develocidad dedivisión de ladivisión de lacélula tumoral)célula tumoral)
FA1 recluta FA1 recluta coactivadorescoactivadores
TT TTTT
TTTT
FA1 ACTIVAFA1 ACTIVAFA2 INACTIVAFA2 INACTIVA
FAFA11CoactivadorCoactivador
Mecanismos de resistencia hormonalMecanismos de resistencia hormonal
Determinantes de respuesta a hormonoterapia de novoDeterminantes de respuesta a hormonoterapia de novo- Biología del receptor estrogénico- Biología del receptor estrogénico- Papel de los factores de crecimiento epidérmico (EGFR, HER2) en- Papel de los factores de crecimiento epidérmico (EGFR, HER2) en
la señalización cruzadala señalización cruzada
Resistencia adquirida a Tamoxifeno o a deprivación hormonal con IAResistencia adquirida a Tamoxifeno o a deprivación hormonal con IA- RE retenido o hipersensible- RE retenido o hipersensible- Señalización intracelular (MAPK, Akt)- Señalización intracelular (MAPK, Akt)
Implicaciones futuras en el tratamiento hormonalImplicaciones futuras en el tratamiento hormonal- Inhibidores de la señalización intracelular + Tratamiento hormonal- Inhibidores de la señalización intracelular + Tratamiento hormonal- Énfasis en fases más precoces de la enfermedad- Énfasis en fases más precoces de la enfermedad
--
ER – Genomic vs Non ER – Genomic vs Non GenomicGenomic
EE
GrowthGrowth
Stress Stress
ERER
ERER
GFRGFR
Genomic Genomic
Non Genomic Non Genomic
ER+/ER+/PRPR++
AKTAKT
MAPMAPKK
p38p38
CYP2D6: polimorfismos alelos 4,5,10,41CYP2D6: polimorfismos alelos 4,5,10,41(Schrodth W, J Clin Oncol Nov 2007)(Schrodth W, J Clin Oncol Nov 2007)
Genomic Pathways Can Be Genomic Pathways Can Be Defined and MeasuredDefined and Measured
Symmans et al. SABCS 2005 Symmans et al. SABCS 2005 #308#308
Symmans et al. ASCO 2005 #546Symmans et al. ASCO 2005 #546
Expression of a composite index of 200 ER reporter genes: Expression of a composite index of 200 ER reporter genes: Sensitivity to Endocrine Therapy (SET) indexSensitivity to Endocrine Therapy (SET) index
Symmans et al. SABCS 2006 Symmans et al. SABCS 2006 #1027#1027
SET Index (Sensitivity to Endocrine SET Index (Sensitivity to Endocrine Therapy)Therapy)
Untreated (n = 209)Untreated (n = 209) Tamoxifen Rx (n = 267)Tamoxifen Rx (n = 267)
Resistencia adquirida a la hormonoterapiaResistencia adquirida a la hormonoterapia
• Resistencia a TamoxifenoResistencia a Tamoxifeno- Retención del receptor estrogénico- Retención del receptor estrogénico
- Incremento en la señalización de factores familia EGFR- Incremento en la señalización de factores familia EGFR
- Activación “cruzada” del receptor estrogénico (Akt, MAPK)- Activación “cruzada” del receptor estrogénico (Akt, MAPK)
- - Asociación de HER2 con p38MAPK, AIB1:Asociación de HER2 con p38MAPK, AIB1:
Conversión a presencia de ECD-HER2 en un 25% de pacientes tratados Conversión a presencia de ECD-HER2 en un 25% de pacientes tratados en primera línea con letrozol o tamoxifeno en primera línea con letrozol o tamoxifeno (Lipton et al, (Lipton et al, CancerCancer 2005 2005
Kaklamani VG et al, ASCO 2007)Kaklamani VG et al, ASCO 2007)30 pacientes tratados previamente hormonoterapia (88% Tam)30 pacientes tratados previamente hormonoterapia (88% Tam) HER2 + basal 27%; HER2 + a la recaída 53%HER2 + basal 27%; HER2 + a la recaída 53%
9/24 casos (37%) cambio de HER2 negativo a positivo en células circulantes9/24 casos (37%) cambio de HER2 negativo a positivo en células circulantesdurante la progresión tumoral durante la progresión tumoral (Meng et al, (Meng et al, PNASPNAS 2004) 2004)
ED+ED+Trastuzumab+LapatinibTrastuzumab+Lapatinib
Tam+Tam+Trastuzumab+LapatinibTrastuzumab+Lapatinib
02004006008001000
0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140
TamTam
Tam+TTam+T Tam+LTam+L TamTam+T+L+T+L
DaysDaysTu
mor
Volu
me (
mm
3)
Tu
mor
Volu
me (
mm
3)
1 25 50 75 100 1 25 50 75 100 125 125
MCF7/MCF7/HER2HER2
02004006008001000
+E2+L+T+E2+L+T-E2+L+T-E2+L+T
DaysDaysTu
mor
Volu
me (
mm
3)
Tu
mor
Volu
me (
mm
3)
1 25 50 75 1 25 50 75 100 125 150 175100 125 150 175
MCF7/MCF7/HER2HER2
-E2-E2
Optimizing anti-HER and endocrine therapiesOptimizing anti-HER and endocrine therapies
Courtesy of Dr. Kent OsborneCourtesy of Dr. Kent Osborne
AI en 1ª línea de CMM vs AI en 1ª línea de CMM vs TamoxifenoTamoxifeno
Resistencia adquirida a la hormonoterapiaResistencia adquirida a la hormonoterapia
• Resistencia a la deprivación prolongada de estrógenosResistencia a la deprivación prolongada de estrógenos
(LTED)(LTED)- Retención del receptor estrogénico hipersensible o activado- Retención del receptor estrogénico hipersensible o activado
- Incremento en la señalización de EGFR y HER2- Incremento en la señalización de EGFR y HER2
Necesidad de estudios en modelos in vivo para conocer y retrasar la apariciónNecesidad de estudios en modelos in vivo para conocer y retrasar la apariciónde resistencias adquiridasde resistencias adquiridas
Estrategias para revertir la resistencia a hormonas Estrategias para revertir la resistencia a hormonas en la clínicaen la clínica
• Destrucción del receptor estrogénicoDestrucción del receptor estrogénico para revertir la resistencia para revertir la resistenciaa Tamoxifeno o a la deplección prolongada de estrógenosa Tamoxifeno o a la deplección prolongada de estrógenos(Fulvestrant)(Fulvestrant)
• Empleo de Empleo de inhibidores de traducción de señalesinhibidores de traducción de señales para revertir o para revertir oprevenir la resistencia por señalización cruzada:prevenir la resistencia por señalización cruzada:- Inhibidores de farsesil-transferasa (tipifarnib)- Inhibidores de farsesil-transferasa (tipifarnib)- Antagonistas m-TOR (temsirolimus, everolimus)- Antagonistas m-TOR (temsirolimus, everolimus)- EGFR TKIs (gefitinib, erlotinib)- EGFR TKIs (gefitinib, erlotinib)- terapias anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib, pertuzumab)- terapias anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib, pertuzumab)- antiangiogénicos- antiangiogénicos
Tamoxifeno
FA1
RE+TRANSCRIPCIÓNPARCIALMENTEINACTIVADA(reducción de lavelocidad dedivisión de lacélula tumoral)
T TT
Coactivador
ERE ARNPOL II
TT
FA1 ACTIVAFA2 INACTIVA
Faslodex®
FA1
RE+Dimerización
reducidaLocalización
nuclearreducidadel RE
inactivoen el ERE
ERE ARNPOL II
NOHAYTRANSCRIPCIÓN(no hay divisiónde la célula tumoral)
No sereclutan
coactivadores
FA1 + FA2INACTIVAS
F F F FF
DEGRADACIÓNACELERADA
DEL RECEPTOR
Adaptado de : Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.
Mecanismo de acción de tamoxifeno y Faslodex® (no
agonista)
Estudios de fase II con Fulvestrant tras progresión Estudios de fase II con Fulvestrant tras progresión a inhibidores de aromatasaa inhibidores de aromatasa
EstudioEstudio nn Tratamiento Tratamiento hormonal hormonal previoprevio
No. No. Líneas Líneas previasprevias
Beneficio Beneficio clínicoclínico
Perey Perey 20042004
6767 Tam, IA neTam, IA ne 1-21-2 28%28%
Ingle Ingle 20062006
7777 Tam, IA neTam, IA ne 1-21-2 32%32%
PetruzelkPetruzelka 2003a 2003
4444 Tam, IA ne, Tam, IA ne, Exe.Exe.
2-42-4 52%52%
Franco Franco 20032003
4242 Tam, IA ne, Tam, IA ne, Exe.Exe.
2-42-4 19%19%
Steger Steger 20032003
8888 Tam, IA ne, Tam, IA ne, Exe.Exe.
2-42-4 57%57%
Fulvestrant vs Anastrozol tras Fulvestrant vs Anastrozol tras progresión a tratamiento hormonal progresión a tratamiento hormonal
previo: Estudios 20 y 21previo: Estudios 20 y 21
Ensayo 20: Internacional, aleatorizado (1:1), abierto. N 451Ensayo 20: Internacional, aleatorizado (1:1), abierto. N 451Ensayo 21: Norteamericano, aleatorizado (1:1), doble Ensayo 21: Norteamericano, aleatorizado (1:1), doble
ciego. N 400ciego. N 400
Anastrozol 1 mg al día, oralAnastrozol 1 mg al día, oralEnsayo 20: Ensayo 20: nn=229=229Ensayo 21: Ensayo 21: nn=194=194
FaslodexFaslodex®® 250 mg i.m. 1/mes 250 mg i.m. 1/mesEnsayo 20: 1 x 5 ml (Ensayo 20: 1 x 5 ml (nn=222)=222)
Ensayo 21: 2 x 2,5ml (Ensayo 21: 2 x 2,5ml (nn=206)=206)
Análisis después de 340 acontecimientos Análisis después de 340 acontecimientos (progresión o muerte antes de la progresión) (progresión o muerte antes de la progresión)
Ensayos 20 y 21: Reclutamiento entre mayo de 1997 y agosto de 1999Ensayos 20 y 21: Reclutamiento entre mayo de 1997 y agosto de 1999
Análisis del Tiempo hasta la muerte realizado después Análisis del Tiempo hasta la muerte realizado después de la muerte de >75% de las pacientesde la muerte de >75% de las pacientes
FaslodexFaslodex®®: Ensayo 21: Ensayo 21— Tiempo hasta la progresión— Tiempo hasta la progresión
Hazard ratio (IC 95%):Hazard ratio (IC 95%):0,92 (0,74–1,14); 0,92 (0,74–1,14); pp=0,43=0,43
0,00,0
0,10,1
0,20,2
0,30,3
0,40,4
0,50,5
0,60,6
0,70,7
0,80,8
0,90,9
1,01,0
00 66 1212 1818 2424 3030 3636Tiempo hasta la progresión (meses)Tiempo hasta la progresión (meses)
Pro
porc
ión
sin
pro
gre
sión
Pro
porc
ión
sin
pro
gre
sión
Mediana del TTP: FaslodexMediana del TTP: Faslodex®® 5,4 5,4 m(m(nn=206)=206)
AnastrozolAnastrozol 3,4 3,4 m(m(nn=194)=194)Mediana segto. 14.4mMediana segto. 14.4mN 400N 400
FaslodexFaslodex®® 250 mg 250 mgAnastrozol 1 mgAnastrozol 1 mg
Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.
FaslodexFaslodex®®: Ensayo 21 — Tasas de : Ensayo 21 — Tasas de beneficio clínico (%)beneficio clínico (%)
Odds ratio para RO Odds ratio para RO (RC+RP): 1,01 (IC 95% (RC+RP): 1,01 (IC 95% 0,59, 1,73); 0,59, 1,73); pp=0,96=0,96 Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–
3395.3395.
00 1010 2020 3030 4040 5050
AnastrozolAnastrozol
FaslodexFaslodex®®
18,6%18,6% 13,9%13,9% 3,6%3,6%
24,8%24,8% 12,6%12,6% 4,9%4,9%
RCRC
RPRP
EEEE24 sem24 sem
FaslodexFaslodex®®: Ensayo 21 — Duración : Ensayo 21 — Duración de la respuesta desde la de la respuesta desde la
aleatorización hasta la progresiónaleatorización hasta la progresión
Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.
00 44 88 1010 1414 1818 2222 2626 3030 3434 3838
Pro
porc
ión
con
resp
uest
aP
rop
orc
ión
con
resp
uest
a
Mediana de la DoR (m):Mediana de la DoR (m): Faslodex Faslodex®® 19,0* 19,0*
Anastrozol Anastrozol 10,810,8
FaslodexFaslodex®® 250 mg 250 mgAnastrozol 1 mgAnastrozol 1 mg
Duración de la respuesta (meses)Duración de la respuesta (meses)
0,00,0
0,10,1
0,20,2
0,30,3
0,40,4
0,50,5
0,60,6
0,70,7
0,80,8
0,90,9
1,01,0
HR 1.35 95%IC (1.1-1.67)HR 1.35 95%IC (1.1-1.67)p 0.0042p 0.0042
FaslodexFaslodex®®: Ensayo 20: Ensayo 20— Tiempo hasta la progresión— Tiempo hasta la progresión
Hazard ratio (IC 95%): 0,98Hazard ratio (IC 95%): 0,98(0,80–1,21); (0,80–1,21); pp=0,84=0,84
0,00,0
0,10,1
0,20,2
0,30,3
0,40,4
0,50,5
0,60,6
0,70,7
0,80,8
0,90,9
1,01,0
00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424 2626
Pro
porc
ión
sin
pro
gre
sión
Pro
porc
ión
sin
pro
gre
sión
Mediana del TTP:Mediana del TTP:FaslodexFaslodex®® 5,5 meses 5,5 meses
((nn=222) =222) AnastrozolAnastrozol 5,1 meses 5,1 meses
((nn=229)=229)(mediana segto 14.4m)(mediana segto 14.4m)N 451N 451
FaslodexFaslodex®® 250 mg 250 mgAnastrozol 1 mgAnastrozol 1 mg
Tiempo hasta la progresión (meses)Tiempo hasta la progresión (meses)
Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.
FaslodexFaslodex®®: Ensayo 20: Ensayo 20— Tasas de beneficio clínico (%) en — Tasas de beneficio clínico (%) en
la enfermedad avanzada la enfermedad avanzada
Odds ratio para RO Odds ratio para RO (RC+RP) = 1,38 (IC 95% (RC+RP) = 1,38 (IC 95% 0,84, 2,29); 0,84, 2,29); pp=0,20=0,20
00 1010 2020 3030 4040 5050
AnastrozolAnastrozol
FaslodexFaslodex®®
14,0%14,0% 1,7%1,7%
16,2%16,2% 4,5%4,5%
29,3%29,3%
23,9%23,9%
Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.
RCRC
RPRP
EEEE24 sem24 sem
FaslodexFaslodex®®: Ensayo 20 — Duración : Ensayo 20 — Duración media de la respuesta media de la respuesta
Ratio de duración media de la respuesta 1,27Ratio de duración media de la respuesta 1,27(IC 95%, 1,05–1,55; (IC 95%, 1,05–1,55; pp=0,01)=0,01) Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.
0,000,00
0,050,05
0,100,10
0,150,15
0,200,20
0,250,25
0,300,30
0,350,35
00 22 44 66 1010 1414 1818 2222 2626 3030 3434 3838
Pro
porc
ión
con
resp
uest
aP
rop
orc
ión
con
resp
uest
a
Duración de la respuesta (meses)Duración de la respuesta (meses)
Mediana de la DoR:Mediana de la DoR: FaslodexFaslodex®® 15 meses15 meses AnastrozolAnastrozol 14,5 meses14,5 meses
FaslodexFaslodex®® 250 mg 250 mgAnastrozol 1 mgAnastrozol 1 mg
FaslodexFaslodex®®: Análisis prospectivo : Análisis prospectivo combinado de los ensayos 20 y 21 combinado de los ensayos 20 y 21
— Supervivencia— Supervivencia
00
Pro
porc
ión
con
su
perv
iven
cia
Pro
porc
ión
con
su
perv
iven
cia
FaslodexFaslodex®® 250 mg 250 mgAnastrozol 1 mgAnastrozol 1 mg
Tiempo hasta la muerte (días)Tiempo hasta la muerte (días)
0,00,0
0,10,1
0,20,2
0,30,3
0,40,4
0,50,5
0,60,6
0,70,7
0,80,8
0,90,9
1,01,0
Hazard ratio: 0,98Hazard ratio: 0,98IC 95%: 0,84–1,15; IC 95%: 0,84–1,15; pp=0,81=0,81
200200 400400 600600 800800 10001000 12001200 14001400 16001600
AstraZeneca, datos de archivo.AstraZeneca, datos de archivo.
Tratamiento previo con un inhibidor Tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa (IA) de la aromatasa (IA)
FaslodexFaslodex®® LD* LD* + 250 + 250 mg/mesmg/mes+ placebo de + placebo de exemestanoexemestanonn=330=330
Exemestano Exemestano 25mg oral 25mg oral 1 /d1 /d+ placebo + placebo de de FaslodexFaslodex®®
nn=330=330
*LD (dosis de carga) = *LD (dosis de carga) = 500 mg el día 0, 250 mg los días 14 y 28, y cada 28 días500 mg el día 0, 250 mg los días 14 y 28, y cada 28 días
ObjetivosObjetivosPrimariosPrimarios::TTPTTP
Secundarios:Secundarios:ORRORRDoRDoRBeneficio clínicoBeneficio clínicoSupervivenciaSupervivenciaCdVCdVPKPKSeguridadSeguridad
Criterios de Criterios de inclusióninclusión
Confirmación Confirmación histológicahistológica
Estado Estado postmenopáupostmenopáusicosico
Progresión Progresión después de después de un IAun IA
RE+ y/o RE+ y/o RPg+RPg+
Enfermedad Enfermedad mediblemedible
PS 0–2PS 0–2
Tratamiento previo con un inhibidor Tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa (IA) de la aromatasa (IA)
FaslodexFaslodex®® ExemestanExemestano o
Gradishar W., SABCS 2006Gradishar W., SABCS 2006
Median TTPMedian TTP 3.7m3.7m 3.7m3.7mMedian DoRMedian DoR 13.5m13.5m 9.8m9.8mMedian DoCBMedian DoCB 9.3m9.3m 8.3m8.3m
Toxicidad similarToxicidad similar
N 660N 660
Faslodex®
ExemestanoExemestano
IANE
IANE
n=250
PlaceboPlacebo
n=250n=250
+ +
Criterios de inclusión:• Cáncer de mama
avanzado/metastásico con RE+ y/o RP+
• Postmenopáusica• Enfermedad medible• Progresión con IANE: - Como tratamiento
adyuvante (>12 meses de tto)
- Después de respuesta como tratamiento de 1ª línea para CMM
Ensayo aleatorizado fase III con enmascaramiento parcial de Faslodex® con o sin tratamiento continuado con un inhibidor de la
aromatasa no esteroideo (IANE) frente a exemestano en mujeres postmenopáusicas con
cáncer de mama avanzado y RE+ o RPg+ que ha progresado a un IANE
Objetivos primarios:• PFS con F+A frente a F• PFS con F frente a E
Objetivos secundarios:• ORR, BCR, TTF, SG• Tolerabilidad• Estudios translacionales de
la activación de RE/MAPK
Faslodex®
SWOG S0226SWOG S0226Anastrozol +/- Fulvestrant en tratamiento de primera línea Anastrozol +/- Fulvestrant en tratamiento de primera línea
de mujeres postmenopaúsicas con carcinoma de mama avanzadode mujeres postmenopaúsicas con carcinoma de mama avanzadohormonosensiblehormonosensible
N 690N 690
Fase III randomizado multicéntricoFase III randomizado multicéntrico
Anastrozol 1mg/d +/- Fulvestrant 250mg d1-15-28 y cada 28 díasAnastrozol 1mg/d +/- Fulvestrant 250mg d1-15-28 y cada 28 días Fulvestrant tras progresión a AnastrozolFulvestrant tras progresión a Anastrozol
Objetivo primarioObjetivo primario: TTP: TTPObjetivos secundariosObjetivos secundarios: Tasa de respuestas: Tasa de respuestas
Supervivencia globalSupervivencia global
FACT:FACT:Monoterapia con Anastrozol vs máximo bloqueo estrogénicoMonoterapia con Anastrozol vs máximo bloqueo estrogénico
con la combinación de Anastrozol más Fulvestrantcon la combinación de Anastrozol más Fulvestrant
N 580N 580
Estudio fase III randomizadoEstudio fase III randomizado
Mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado Mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado RE y/o RP +RE y/o RP +Primera líneaPrimera línea
Objetivo primario:Objetivo primario: SLPSLP
Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer de mamade mama
•Actividad sinérgica con Tamoxifeno en líneas celularesActividad sinérgica con Tamoxifeno en líneas celulares(Ellis et al, Clin Breast Cancer Res 2003;(Ellis et al, Clin Breast Cancer Res 2003;Doisseau Sixou et al, Int J Cancer 2003;Doisseau Sixou et al, Int J Cancer 2003;Head et al, SABCS 2004)Head et al, SABCS 2004)
Actividad en estudios de fase II en cáncer de mama: Beneficio clínico 25%Actividad en estudios de fase II en cáncer de mama: Beneficio clínico 25%(Johnston et al, JCO 2003)(Johnston et al, JCO 2003)
• No beneficio en tasa de respuestas ni SLP junto a inhibidor de aromatasa:No beneficio en tasa de respuestas ni SLP junto a inhibidor de aromatasa:Letrozol (n 39)Letrozol (n 39) Letrozol + Tipifarnib (n74) Letrozol + Tipifarnib (n74)
TRTR 39%39% 30% 30%CBCB 62%62% 49% 49%SLP(m)SLP(m) 10,810,8 5,6 5,6
(Johnston et al, SABCS 2005)(Johnston et al, SABCS 2005)
N 121N 121Progresión previa a TamProgresión previa a Tam
Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer de mamade mama
Estudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujeresEstudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujerespostmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásicopostmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásico
Nex York Cancer Consortium Trial P6205Nex York Cancer Consortium Trial P6205
Li T et al, ASCO 2007Li T et al, ASCO 2007
Objetivo primario:Objetivo primario: Beneficio clínico Beneficio clínicoObjetivos secundarios:Objetivos secundarios: TTP, Duración de respuesta, SG, toxicidadTTP, Duración de respuesta, SG, toxicidad
N 33N 33PostmenopaúsicasPostmenopaúsicasRE y/o RP +RE y/o RP +
Resistente a hormonoterapiaResistente a hormonoterapiaNo resistente a hormonoterapia (> 6m)No resistente a hormonoterapia (> 6m)
Fulvestrant 250 mg/28d IMFulvestrant 250 mg/28d IM++
Tipifarnib 300 mg/12h d 1-21 poTipifarnib 300 mg/12h d 1-21 po
Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer de mamade mama
Estudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujeresEstudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujerespostmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásicopostmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásico
Nex York Cancer Consortium Trial P6205Nex York Cancer Consortium Trial P6205
Li T et al, ASCO 2007Li T et al, ASCO 2007
• Beneficio clínico: 48%Beneficio clínico: 48%RP 13%RP 13%EE > 24 sem. 36%EE > 24 sem. 36%
• Mediana tiempo progresión 6,3mMediana tiempo progresión 6,3m
• Mediana supervivencia global 31,2 mMediana supervivencia global 31,2 m
67% en no hormonoresistentes67% en no hormonoresistentes
41% en hormonoresistentes41% en hormonoresistentes(15-30% en estudios previos con(15-30% en estudios previos conFulvestrant)Fulvestrant)
Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (I)Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (I)
• CCI 779 (temsirolimus):CCI 779 (temsirolimus): tasa de respuestas del 9% en estudio tasa de respuestas del 9% en estudio fase II en cáncer de mamafase II en cáncer de mama (Chan et al, JCO 2005)(Chan et al, JCO 2005)
actividad en líneas celulares resistentes con activación de la actividad en líneas celulares resistentes con activación de la vía AKTvía AKT ((Yu K et al, Endoc-Related Cancer 2001)Yu K et al, Endoc-Related Cancer 2001)
RA
ND
OM
IZA
CIÓ
RA
ND
OM
IZA
CIÓ
NN
1ª línea1ª líneaCa. mama avanzadoCa. mama avanzadoRE+RE+
Letrozol 2,5 mg/dLetrozol 2,5 mg/d
Letrozol 2,5 mg/d +Letrozol 2,5 mg/d +CCI779 25 10 mg/d continuoCCI779 25 10 mg/d continuo
Letrozol 2,5 mg/d +Letrozol 2,5 mg/d +CCI779 75 30 mg/5 días /15 díasCCI779 75 30 mg/5 días /15 días
(Baselga et al, SABCS 2005)(Baselga et al, SABCS 2005)
Fase II randomizadoFase II randomizado
RA
ND
OM
IZA
CIÓ
RA
ND
OM
IZA
CIÓ
NN
1ª línea1ª líneaCa. mama avanzadoCa. mama avanzadoRE+RE+
Letrozol 2,5 mg/dLetrozol 2,5 mg/d
Letrozol 2,5 mg/d +Letrozol 2,5 mg/d +CCI779 25 10 mg/d continuoCCI779 25 10 mg/d continuo
Letrozol 2,5 mg/d +Letrozol 2,5 mg/d +CCI779 75 30 mg/5 días /15 díasCCI779 75 30 mg/5 días /15 días
(Baselga et al, SABCS 2005)(Baselga et al, SABCS 2005)
N 92N 92 Let + Let + Tem Tem 10mg10mg
Let + Let + Tem Tem 30mg30mg
LetLet
TR (RC + RP)TR (RC + RP)(%)(%)
3333 4040 4545
Mediana SLP Mediana SLP (m)(m)
11,511,5 13,213,2 11,11,66
SLP estimada SLP estimada (16m)(16m)
39%39% 45%45% 27%27%
% % progresiones progresiones o muerteso muertes
4848 3737 6262
% muertes% muertes 2424 1010 2424
EdemaEdemaAsteniaAsteniaDiarreaDiarreaMucositisMucositisHiperlipemiaHiperlipemia
RA
ND
OM
IZA
CIÓ
RA
ND
OM
IZA
CIÓ
NN
1ª línea1ª líneaCa. mama avanzadoCa. mama avanzadoRE+RE+
Letrozol 2,5 mg/dLetrozol 2,5 mg/d
Letrozol 2,5 mg/d +Letrozol 2,5 mg/d +CCI779 25 10 mg/d continuoCCI779 25 10 mg/d continuo
Letrozol 2,5 mg/d +Letrozol 2,5 mg/d +CCI779 75 30 mg/5 días /15 díasCCI779 75 30 mg/5 días /15 días
(Baselga et al, SABCS 2005)(Baselga et al, SABCS 2005)
N 92N 92 Let + Let + Tem Tem 10mg10mg
Let + Let + Tem Tem 30mg30mg
LetLet
TR (RC + RP)TR (RC + RP)(%)(%)
3333 4040 4545
Mediana SLP Mediana SLP (m)(m)
11,511,5 13,213,2 11,11,66
SLP estimada SLP estimada (16m)(16m)
39%39% 45%45% 27%27%
% % progresiones progresiones o muerteso muertes
4848 3737 6262
% muertes% muertes 2424 1010 2424
EdemaEdemaAsteniaAsteniaDiarreaDiarreaMucositisMucositisHiperlipemiaHiperlipemia
Estudio de fase IIIEstudio de fase IIINegativoNegativo
Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II)Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II)
RAD 001 (everolimus):RAD 001 (everolimus): sinergia con letrozol en líneas celularessinergia con letrozol en líneas celulares
de cáncer de mama de cáncer de mama (Chan et al, Clin Cancer Res 2005)(Chan et al, Clin Cancer Res 2005)
más activo si activación PI3K y Aktmás activo si activación PI3K y Akt
Células MCF7- Resistentes a Tamoxifeno y/o LTEDCélulas MCF7- Resistentes a Tamoxifeno y/o LTED
Control del crecimiento a concentraciones crecientes de RAD001Control del crecimiento a concentraciones crecientes de RAD001
Inhibición de expresión de REInhibición de expresión de REαα, pF4G, p4EBP1, pAkt, pF4G, p4EBP1, pAkt
Beneficio de la Beneficio de la adición de Letrozol a RAD001adición de Letrozol a RAD001(Farmer I, SABCS 2006)(Farmer I, SABCS 2006)
Régimen diario Régimen diario más activo que régimen semanalmás activo que régimen semanal
(Ellard S et al, ASCO 2007, a3513)(Ellard S et al, ASCO 2007, a3513)
Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II)Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II)
RAD 001 (everolimus):RAD 001 (everolimus):
Estudio C2222 en neoadyuvancia: letrozol +/- RAD001Estudio C2222 en neoadyuvancia: letrozol +/- RAD001ObjetivosObjetivos: Eficacia, marcadores moleculares de respuesta: Eficacia, marcadores moleculares de respuesta270 mujeres postmenopaúsicas, T>2cm, RE y/o RP +270 mujeres postmenopaúsicas, T>2cm, RE y/o RP +
Estudio CRAD001 C2223: letrozol +/- RAD001Estudio CRAD001 C2223: letrozol +/- RAD001Estudio fase III randomizado en 1ª línea de CMMEstudio fase III randomizado en 1ª línea de CMM600 pacientes600 pacientesTTPTTP
Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama:Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama:GefitinibGefitinib
Gefitinib blocks HER2 signaling and restores letrozole-Gefitinib blocks HER2 signaling and restores letrozole-mediated growth inhibition of breast cancer cellsmediated growth inhibition of breast cancer cells
Shin & ArteagaShin & Arteaga
HER2HER2
AktAkt
Ser473 P-AktSer473 P-Akt
MAPKMAPK
P-MAPKP-MAPK
ERaERa
Ser118 P-ERaSer118 P-ERa
Ser167 P-ERaSer167 P-ERa
P-TyrP-TyrIP:HER2IP:HER2
LY294002LY294002U0126U0126
GefitinibGefitinib
++-- -- ------ -- -- ++
-- --++
00
55
1010
1515
2020
2525
3030
3535
4040
Colo
nie
s (1
0C
olo
nie
s (1
0-1-1))
ADAD -- ++ ++ ++ ++-- -- ++ -- ++LetrozoleLetrozole
-- -- -- ++ ++GefitinibGefitinib
Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama:Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama: GefitinibGefitinib
Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama:Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama:GefitinibGefitinib
Estudio de fase II de Anastrozol (A) y Fulvestrant (F) en combinaciónEstudio de fase II de Anastrozol (A) y Fulvestrant (F) en combinacióncon Gefitinib (I) en tratamiento de inducción decon Gefitinib (I) en tratamiento de inducción de
pacientes con cáncer de mama RE +pacientes con cáncer de mama RE +
Massarweh S et al, ASCO 2007Massarweh S et al, ASCO 2007
AFAF
AFIAFI
BIOPSIABIOPSIA Día 21Día 21BIOPSIABIOPSIA AFIAFI 4 meses4 meses
CIRUGÍACIRUGÍA
PostmenopaúsicasPostmenopaúsicasT > 3cmT > 3cm
RE y/o RP +RE y/o RP +No tratamiento previoNo tratamiento previo
N 15N 15
Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama:Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama:GefitinibGefitinib
Estudio de fase II de Anastrozol y Fulvestrant en combinaciónEstudio de fase II de Anastrozol y Fulvestrant en combinacióncon Gefitinib en pacientes con cáncer de mama RE +con Gefitinib en pacientes con cáncer de mama RE +
Massarweh S et al, ASCO 2007Massarweh S et al, ASCO 2007
RespuestaRespuesta NN %%
CR*CR* 2/122/12 1717PRPR 3/123/12 2525SDSD 5/125/12 4242PDPD 2/122/12 1717
* No pCR* No pCR• Mayor reducción Ki67 con AFIMayor reducción Ki67 con AFI
• Inhibición de expresión de genes de proliferación celularInhibición de expresión de genes de proliferación celular
Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mamaInhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mamaEstudio de fase II de Anastrozol (A) +/- Gefitinib (I) en tratamiento Estudio de fase II de Anastrozol (A) +/- Gefitinib (I) en tratamiento
de inducción de pacientes con cáncer de mama RE +de inducción de pacientes con cáncer de mama RE +
Pacientes postmenopaúsicasPacientes postmenopaúsicasEstadío I-III Estadío I-III RE y/o RP+RE y/o RP+
N 206N 206
RA
ND
OM
IZA
CIÓ
RA
ND
OM
IZA
CIÓ
NN
ANASTROZOLANASTROZOL
ANASTROZOL +ANASTROZOL +GEFITINIBGEFITINIB
ANASTROZOLANASTROZOL
ANASTROZOL +ANASTROZOL +GEFITINIBGEFITINIB
16 semanas16 semanas
Ki 67 (%)Ki 67 (%) TR TR
83,6%83,6% 61%61%
77,4%77,4% 48%48%
Dowsett M, ASCO 2006,Dowsett M, ASCO 2006,Smith I et al, JCO Sept 2007Smith I et al, JCO Sept 2007
No pCRNo pCR
Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama.Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama.GefitinibGefitinib
SponsorSponsor DiseñoDiseño LíneaLínea NN
Astra Zeneca 0225Astra Zeneca 0225 Tam +/- GefitinibTam +/- Gefitinib 1ª línea1ª línea 274274
Astra Zeneca 0713Astra Zeneca 0713 Anastrozol +/- GefitinibAnastrozol +/- Gefitinib 1ª línea1ª línea 174174
EORTC 10021EORTC 10021 Anastrozol +/- GefitinibAnastrozol +/- Gefitinib 1ª línea1ª línea 108108
ECOG 4101ECOG 4101 Anastrozol + GefitinibAnastrozol + Gefitinib
vs Fulvestrant + Gefitinibvs Fulvestrant + Gefitinib ½ª línea½ª línea 106106
MAPKMAPKAktAkt
LapatinibLapatinibSosSos
PI3KPI3K
ShcShc RasRas
RafRaf
MAPKMAPK
Grb2Grb2ATPATP
PPAktAkt
Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama.Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama.LapatinibLapatinib
El tratamiento combinado Lapat + Tam produce la máxima inhibición deEl tratamiento combinado Lapat + Tam produce la máxima inhibición decrecimiento de células resistentes a Tamcrecimiento de células resistentes a Tam (Chu et al, Cancer Res 2005)(Chu et al, Cancer Res 2005)
EGF 30008:EGF 30008:Letrozol +/- GW572016 (lapatinib) en pacientes postmenopaúsicasLetrozol +/- GW572016 (lapatinib) en pacientes postmenopaúsicas
con carcinoma de mama metastásico hormonosensiblecon carcinoma de mama metastásico hormonosensible
N 1280N 1280
Estudio fase III randomizado doble ciego multicéntricoEstudio fase III randomizado doble ciego multicéntrico
HER2 + o –HER2 + o –Estratificación según tiempo desde Tam adyuvante (< o > 6m)Estratificación según tiempo desde Tam adyuvante (< o > 6m)
Objetivo primario:Objetivo primario: TTP TTPObjetivos secundarios:Objetivos secundarios: Tasa de respuestasTasa de respuestas
Beneficio clínicoBeneficio clínico Tiempo y duración de respuestaTiempo y duración de respuesta
PFS y supervivencia global a 6 mesesPFS y supervivencia global a 6 mesesCalidad de vidaCalidad de vidaToxicidadToxicidad
CALGB- 40302:CALGB- 40302:Fulvestrant +/- Lapatinib en mujeres postmenopaúsicas conFulvestrant +/- Lapatinib en mujeres postmenopaúsicas conCarcinoma de mama estadío III-IV hormonosensible HER2 +Carcinoma de mama estadío III-IV hormonosensible HER2 +
N 324N 324
Estudio de fase III randomizado doble ciegoEstudio de fase III randomizado doble ciego
Fulvestrant 250 mg días 1-15-28 y cada 28 días, +/-Fulvestrant 250 mg días 1-15-28 y cada 28 días, +/-Lapatinib 1500 mg/d poLapatinib 1500 mg/d po
Objetivo primario:Objetivo primario: SLPSLPObjetivos secundarios:Objetivos secundarios: ToxicidadToxicidad
Tasa de respuestasTasa de respuestasDuración de la respuestaDuración de la respuestaSupervivencia globalSupervivencia globalCalidad de vidaCalidad de vida
NCI 6724:NCI 6724:Estudio de fase II de Tamoxifeno más LapatinibEstudio de fase II de Tamoxifeno más Lapatinib
en carcinoma de mama metastásico o localmente avanzadoen carcinoma de mama metastásico o localmente avanzadoresistente a Tamoxifenoresistente a Tamoxifeno
N 41N 41
Estudio de fase IIEstudio de fase IINo respuesta o progresión durante TamoxifenoNo respuesta o progresión durante TamoxifenoRE y/o RP +RE y/o RP +
Objetivo primario:Objetivo primario: Tasa de respuestas Tasa de respuestas Objetivos secundarios:Objetivos secundarios: Cambios en fosforilación en tejido tumoralCambios en fosforilación en tejido tumoral
de EGFR, HER2, Akt, MAPK, ER-Ser118 y 167de EGFR, HER2, Akt, MAPK, ER-Ser118 y 167
Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:TAnDEMTAnDEM
Se ofreció tratamiento cruzado con trastuzumab a todas Se ofreció tratamiento cruzado con trastuzumab a todas las pacientes que presentaron progresión tomando las pacientes que presentaron progresión tomando
sólo anastrozolsólo anastrozol
CMM HER2-CMM HER2-positivo, positivo,
RH-positivo RH-positivo (n=208)(n=208)
AA
Anastrozol Anastrozol 1 mg diario + 1 mg diario +
Trastuzumab Trastuzumab 4 mg/kg dosis 4 mg/kg dosis inicial inicial 2 mg/kg cada semana 2 mg/kg cada semana
hasta la progresión de la hasta la progresión de la enfermedadenfermedad
AnastrozolAnastrozol1 mg diario hasta la 1 mg diario hasta la
progresión de la progresión de la enfermedadenfermedad
Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:TAnDEMTAnDEM
PacientesPacientes(%)(%)
A + H A + H (n=74)(n=74)
A (n=73)A (n=73)
p=0,01p=0,0188
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
RPRP EEEE EPEP
6,8%6,8%
20,3%20,3%
38,4%38,4%37,8%37,8%40,5%40,5%
49,3%49,3%
Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:TAnDEMTAnDEMProbabilidProbabilid
adad1,01,0
0,0,88
0,60,6
0,40,4
0,20,2
00 55 1010 1515 2020 2525 3030 3535 4040 4545 5050 5555 6060MesesMeses
IC 95%IC 95%
3,7, 7,03,7, 7,02,0, 4,62,0, 4,6
valor valor dede p p
0,00160,0016
TP, medianaTP, mediana
4,8 m4,8 m2,4 m2,4 m
AcontecimientAcontecimientosos87879999
0,00,0
SLPSLP
Clemens M et al, 2007 ASCO Breast Cancer SymposiumClemens M et al, 2007 ASCO Breast Cancer Symposium
Supervivencia GlobalSupervivencia Global A+HA+H A HA H A A% Muertes% Muertes 56,356,3 60,360,3 64,564,5Mediana (m)Mediana (m) 28,528,5 25,125,1 17,217,2P (vs Anastrozol)P (vs Anastrozol) 0,040,04 0,04 0,04
Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:Letrozol + Trastuzumab en 1ª/2ª líneaLetrozol + Trastuzumab en 1ª/2ª línea
Marcom K et al, Breast Cancer Res Treat 2007Marcom K et al, Breast Cancer Res Treat 2007
N 30N 30
Estudio de fase IIEstudio de fase IICarcinoma metastásicoCarcinoma metastásicoNo tto previo ó resistente a TamNo tto previo ó resistente a TamPostmenopaúsicasPostmenopaúsicasHER2 + (25 pts)HER2 + (25 pts)
Letrozol 2,5 mg/d + Trastuzumab Letrozol 2,5 mg/d + Trastuzumab
TR 24% (1 RC, 5 RP)TR 24% (1 RC, 5 RP)Beneficio clínicoBeneficio clínico 44% (11)44% (11)Mediana TTP 5,5mMediana TTP 5,5mMediana TTF 5,6 mMediana TTF 5,6 mMediana DR 17mMediana DR 17m
Mayor DR y TTP queMayor DR y TTP queTrastuzumab monoterapiaTrastuzumab monoterapia
Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mamaAnticuerpos anti HER2 y cáncer de mama
UCLA 0502057-01:UCLA 0502057-01:Estudio de fase II randomizado de Fulvestrant +/- Trastuzumab Estudio de fase II randomizado de Fulvestrant +/- Trastuzumab
en cáncer de mama estadío IV hormonosensible HER2 +en cáncer de mama estadío IV hormonosensible HER2 +
N 120N 120
PostmenopaúsicasPostmenopaúsicasRE y/o RP +, HER2 +RE y/o RP +, HER2 +1ª línea1ª línea
Objetivo primario:Objetivo primario: Tasa de respuestasTasa de respuestasObjetivos secundarios:Objetivos secundarios: Duración de respuestaDuración de respuesta
Supervivencia globalSupervivencia globalTiempo a la progresiónTiempo a la progresiónBeneficio clínicoBeneficio clínico
RA
ND
OM
IZA
CIÓ
RA
ND
OM
IZA
CIÓ
NN
FULVESTRANT 250mg d1-15-28 y cada 28dFULVESTRANT 250mg d1-15-28 y cada 28d
TRASTUZUMAB semanalTRASTUZUMAB semanal
FULVESTRANT + TRASTUZUMABFULVESTRANT + TRASTUZUMAB
High Tumor VEGF Predicts Shorter Post-High Tumor VEGF Predicts Shorter Post-Relapse Survival in Tamoxifen-Treated Relapse Survival in Tamoxifen-Treated
Breast CancerBreast Cancer
Foekens, et al. Foekens, et al. Cancer ResCancer Res 2001;61:5407–54142001;61:5407–5414
100100
7575
5050
2525
00
00 1212 2424 3636
Time (months)Time (months)
Post
-rela
pse
su
rviv
al
(%)
Post
-rela
pse
su
rviv
al
(%)
Hazard ratioHazard ratio (95% CI) (95% CI)
VEGF-lowVEGF-low 11
VEGF-intermediateVEGF-intermediate 1.46 (1.20–1.76)1.46 (1.20–1.76)
VEGF-highVEGF-high 1.96 (1.50–2.57)1.96 (1.50–2.57)
PatientsPatients 320320 264264 186186 126126atat 220220 158158 92 92 59 59riskrisk 78 78 45 45 29 29 14 14
Log rank: P<0.0001*Log rank: P<0.0001*
*PR-OS *PR-OS significantly significantly shorter for shorter for intermediate and intermediate and high VEGF levels high VEGF levels vs. low VEGF levelsvs. low VEGF levels
Tratamiento antiangiogénico + hormonal:Tratamiento antiangiogénico + hormonal:JustificaciónJustificación
Los estrógenos pueden modular la Los estrógenos pueden modular la angiogénesis: angiogénesis: Regiones reguladoras del gen VEGF Regiones reguladoras del gen VEGF
contienen elementos de sensibilidad a contienen elementos de sensibilidad a estrógenosestrógenos11
Los estrógenos ejercen una regulación Los estrógenos ejercen una regulación positiva de la expresión de VEGF en líneas positiva de la expresión de VEGF en líneas celularescelulares22
Los inhibidores de aromatasa reducen los Los inhibidores de aromatasa reducen los niveles de VEGF en un modelo animal niveles de VEGF en un modelo animal 33
La combinación de bevacizumab más La combinación de bevacizumab más fulvestrant produce mayor control del fulvestrant produce mayor control del crecimiento tumoral en xenoinjertos que cada crecimiento tumoral en xenoinjertos que cada agente por separadoagente por separado44
1. Hyder, et al. Cancer Res 2000; 2. Takei, et al. Breast Cancer 2002 3. 1. Hyder, et al. Cancer Res 2000; 2. Takei, et al. Breast Cancer 2002 3. Nakamura, et al. Endocrinology 1996; 4. Pietras, et al. SABCS 2006 Nakamura, et al. Endocrinology 1996; 4. Pietras, et al. SABCS 2006
CALGB 40503: estudio fase III doble ciegoCALGB 40503: estudio fase III doble ciego
Objetivo primario: SLPObjetivo primario: SLP
ER+/PR+ CMM primera línea ER+/PR+ CMM primera línea (n~360)(n~360)
Placebo + inhibidor Placebo + inhibidor de aromatasa o de aromatasa o
tamoxifenotamoxifeno
Bevac.15mg/kg/3s Bevac.15mg/kg/3s
+ inhibidor de + inhibidor de aromatasa o aromatasa o tamoxifenotamoxifeno
Bevacizumab en combinación con Bevacizumab en combinación con hormonoterapiahormonoterapiaCALGB 40503 CALGB 40503
Tratamiento hasta progresiónTratamiento hasta progresión
GEICAM GEICAM 2006-112006-11
Fase III letrozol +/- Bevac. Fase III letrozol +/- Bevac. 15mg/kg/3s15mg/kg/3s
ObjetivosObjetivos Eficacia y seguridad de bevacizumab Eficacia y seguridad de bevacizumab con letrozol frente a letrozol con letrozol frente a letrozol
PacientesPacientes Postmenopaúsicas con CMM Postmenopaúsicas con CMM candidatas a tratamiento hormonal candidatas a tratamiento hormonal primera líneaprimera línea
HER2 negativoHER2 negativo
Objetivo primarioObjetivo primario Supervivencia libre de progresiónSupervivencia libre de progresión
Angiogénesis y Cáncer de MamaAngiogénesis y Cáncer de Mama
Angiogénesis y Cáncer de MamaAngiogénesis y Cáncer de Mama
NCI 6584: Sorafenib + Anastrozol en mujeres NCI 6584: Sorafenib + Anastrozol en mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado
N 50N 50
Carcinoma de mama avanzado RE y/o RP +Carcinoma de mama avanzado RE y/o RP +Enfermedad medibleEnfermedad medibleAl menos 1 línea previa con inhibidor de aromatasa (Al menos 1 línea previa con inhibidor de aromatasa (refractariorefractario))
Objetivo primario:Objetivo primario: Beneficio clínicoBeneficio clínicoObjetivos secundarios:Objetivos secundarios: ToxicidadToxicidad
Biomarcadores: Cambios en Raf-MAPK y VEGFBiomarcadores: Cambios en Raf-MAPK y VEGF
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
• Es necesaria una mejor caracterización de qué pacientes se van a beneficiarEs necesaria una mejor caracterización de qué pacientes se van a beneficiar
de un tratamiento hormonal (IHQ del receptor, SET)de un tratamiento hormonal (IHQ del receptor, SET)
• La resistencia de novo y adquirida a hormonas es un problema clínico habitualLa resistencia de novo y adquirida a hormonas es un problema clínico habitual
- Un mecanismo fundamental de resistencia es el bloqueo- Un mecanismo fundamental de resistencia es el bloqueo
incompleto de HER1/2incompleto de HER1/2
- Otro mecanismo es el propio receptor estrogénico- Otro mecanismo es el propio receptor estrogénico
• La combinación de tratamiento anti-receptor de estrógeno más inhibidores deLa combinación de tratamiento anti-receptor de estrógeno más inhibidores de
vías alternativas de señales puede ser necesaria en algunos pacientesvías alternativas de señales puede ser necesaria en algunos pacientes
• Si se bloquea una vía, bloquearla completamenteSi se bloquea una vía, bloquearla completamente
• La mayoría de mecanismos de resistencia hormonal son desconocidos deLa mayoría de mecanismos de resistencia hormonal son desconocidos de
momento: Importancia de estudios en tejido de biomarcadoresmomento: Importancia de estudios en tejido de biomarcadores
GRACIASGRACIAS