Inotrópicos y vasoactivos
Norberto Ordoñez Gómez Residente Medicina critica y cuidado intensivo
Departamento de Farmacología Clínica y TerapéuticaUniversidad de la Sabana
Contracción
Heart 2003;89:371–376
Contracción
Heart 2003;89:371–376
Contracción • POTENCIAL DE ACCION
Heart 2003;89:371–376
Contracción • Acople excitación contracción
Heart 2003;89:371–376
Contracción
Heart 2003;89:371–376
Contracción Canal de liberación de calcio Calcicuestrina
ATP asa de calcio (SERCA)2 Ca por ATP Fosfolamban
Contracción
Contracción
Contracción
Contracción
Contracción
Musculo liso Actina miosina No Troponina Calmodulina Actina se fija a los cuerpos densosPuentes cruzados ciclado lento ahorro de energía
Contracción musculo liso
Contracción musculo liso
Contracción musculo liso
Receptores de membrana
Asociados a proteina G Familia de receptores 1000 Median varias respuestas celulares Polipeptido Siete dominios transmembrana Carboxilo intracelular
Receptores de membrana
• Proteína G• GTP proteínas de unión • βγα • Hidroliza el GTP – GDP • Actúan por segundos
mensajeros • Proteína I, Q, S
PGsEstimula
adenilto ciclasa
Estimula fosfodiesterasa
PGqEstimula
fosfolipasa c
AMP – AMPc PKA
GMPc – GMP
DG IP3
Receptores de membrana
AMPc PKA Fosforilacion de proteínas
Canales, receptores, proteínas
señalización
PI3 Receptor calcio RS
Aumenta concentració
n de Ca
Calcio calmodulina
act proteínas
Calcio y DAG Estimula PKC
Fisiología Funciones
Excitación contracciónInotropia y
cronotropia
PLC/DAG/IP3/ PKCAC/cAMP/PKA
Cacontractilidad y
relajación
sitios de unión Actina y miosina
Tono vascular
Y CaΑ Y β
Y Pos carga y retorno venoso
Flujo micro-vascular
Metabólicos
Tasa metabólica, Producción de
sustancias
Segundos mensajeros
Lipolisis, Gluconeogénesis,
proteólisis, resistencia insulina
Inmunológico
Activación de células inmunes
Órganos hematopoyéticos
1rios y 2rios
Fisiología
Fisiología
Receptores adrenérgicos
Receptores adrenérgicos
Receptores adrenérgicos
Receptores adrenérgicos
• Recibe señales de la adrenalina y noradrenalina
• 1948 se clasifico según su función • α Adrenalina > noradrenalina > isoprenalina • Inhibición Pre sináptica α1 y vasoconstrictores α2 • β Isoprenalina > adrenalina >noradrenalina • β 1 corazón β2 periférico • Familia de proteínas unión a prot G
Receptores adrenérgicos
Receptores adrenérgicos
Receptores adrenérgicos
Receptores
α1 α2 β
Gq Gi Gs
PLC AC
PIP2 IP3
DAG
ATP AMPc
++ −
Receptor dopaminergico
• D1 = D5 = activación de la AC – AMPc PGs• D2 = D3 y D4 Inhibicion AC apertura canales de K PGi
Receptores
D2, 3, 4
D1- 5
Gi Gs
AC AC
ATP
AMPc
+-
Función de las catecolaminas
Adrenalina
Agonista de los receptores
adrenérgico
FC, GCRVS y P
Pos carga, consumo de oxigeno
Lipolisis, Gluconeogénesis, proteólisis, resistencia
insulina , lactato
Noradrenalina
Agonista receptores adrenérgico
RVS y P
Pos carga, consumo de oxigeno
Circulación coronaria cerebral protegidos
Dopamina
Receptores adreno y dopaminergicos
Dosis dependiente
Vasodilatación, RVS, GC, FC, Flujo renal, Consumo de oxigeno
PL, T3y 4 GHglucocorticoides
Síntesis de catecolaminas
• Adrenalina, Noradrenalina y la dopamina • Sustancias naturales • Grupo aromático o catecol y un etilamino • Se requieren 4 enzimas• No se expresan en todas la células excepto en las
células cromafin• Enzimas se producen en el ribosoma
Síntesis de catecolaminas
Fenilalanina dieta
TH estimular por suprarrenal, PCA Y
C Ca calmodulina
Se requiere piridoxal
A: ascórbico y oxigeno
Se requiere adenosilmetionina
Neurotransmisores y hormonas
Terminales nerviosas y
células entero-cromafines
Altera la afinidad por el receptor y el metabolismo
Metabolismo de catecolaminas
100% de la producción
10-20% circulación
80-90% recaptados
Absorción Captación
MetabolismoMAO
60% libre en plasma
40% proteínas o eritrocitos
Duración de 5
minutos COMT
Duración de un mes
ClearanceHígado y pulmón
Riñón Sin
cambios
Otras hormona endógenas
Vasopresina
V1 V2 V3
Gq Gs Gs
PLC AC
PIP2 IP3
DAG
ATP AMPc
++ +
Cerebral
Liberación ACTH
V2 Vasodilatación dependiente de ON e integridad
del endotelio
Inotrópico y vasopresores
exógenos
Dobutamina
Catecolamina sintética
Β1,β2,α1
RVS, GC, FC, consumo de oxigeno
Dopexamina
Análogo estructural sintético de la
dopamina
Β2 > β1
Crono trópico, inotrópico,
vasodilatación(mesentérico, renal)
Simpaticomiméticos
Fenilefrina
α1adrenergico selectivo
Vasoconstricción arterial,
RVS,RVP,Flujo renal y esplénico
Metaraminol
α adrenergiconoradrenalina hendidura sinapticaResistencia a la MAO y
COMT
Vasoconstricción arterial, RVS,RVP
Efedrina
Α1 Adrenérgico, β1 leve
Vasoconstricción arterial, RVS,RVP, GC
por FC
Inhibidor de la fosfodiesterasa
Milrinone, amrinone
PDEIII
RVP y RVP, menor consumo de
oxigeno, disminuye estrés de la pared, GC
Enoximinona
< inotropia y cronotropia que el milrinone pero
>lusitropia
Metabolismo de la grasa
Aminofilina
PDEIII no selectivo
Inotrópico suave
Metilxantinas (teofilina, aminofilina) PDEII no selectivo
Mejoran niveles de AMPc, PKA, vasodilatadores pulmonares
Inhibidor de la fosfodiesterasa
Levosimendan Estimulador de calcio
Inotrópico
Sin aumento del AMPc
Menor aumento de FC, Menor efecto sobre el mecanismo energético del corazón
Se une a porción N- terminal de la troponina C en sístole
Vasodilatador por disminución de la sensibilidad de los miofilamentos al Ca, y activación canales de
potasio
Características hemodinámicas
Características farmacocinéticas
Consideraciones
Fármacos beta y alfa adrenérgicos
Estimula los diferentes tipos de receptores dependiente de dosis
Adrenalina Norepinefrina Isoprenalina
Dopamina
Fármacos beta y alfa adrenérgicos
• Farmacocinética o Mala absorción oral o Metabolismo gastrointestinal y en el primer paso en el hígado o COMT y MAO o Adrenalina y la noradrenalina son captadas por la terminaciones
nerviosas o Subcutánea o Isoprenalina > adrenalina > norepinefrina o Inhalatoria Isoprenalina y adrenalina
Adrenalina Inicio de acción:
Intravenoso inmediato
Intratraqueal 5-15 segundos
Subcutáneo 5-15 min
Inhalada 1-5 min
Intramuscular variable
Duración del efecto
Intravenoso 10 min
Intratraqueal: 15-25 min
Subcutáneo 4-6 h
Inhalada 1 hora
Intramuscular 1-3 h
Adrenalina
Efecto β2 Dosis de 0,01 – 0,1 Ug/kg/min
Efecto α1α2 Dosis 0,1Ug/k/min Piel, mucosa, esplácnica y
renal, vasoconstricción venosa
Adrenalina
Estimulante α y β
Mayor sensibilid
ad por Beta
frecuencia
cardiaca
velocidad de la
conducción
Fuerza de
contracción
pendiente de la
despolarización en la fase
4
fase 0 y el
periodo refractar
io
Norepinefrina • Dosis de 0,02 – 0.1 ug/K/min β1 yα• Vasoconstricción de la piel, asplácnica, renal
arteriolas y vénulas • No produce vasodilatación α2 • Aumento de resistencia vascular periférica y PAS • Cardiaco es similar • Facilita metabolismo anaerobio • A dosis por debajo de 0.04 µg/kg/min predomina
el efecto estimulante cardiaco• Duración del efecto 1 a 2 minutos
Isoprenalina
• Actividad β1 y β2• En el sistema cardiovascular (0,01-0,1 μg/kg/min
por vía intravenosa) se combina la estimulación cardíaca, que produce taquicardia y aumento de la contractilidad, con la vasodilatación de amplios territorios vasculares.
• Dilatación bronquial
Fármacos beta y alfa adrenérgicos
Eventos adverso
s
Hiperactividad adrenérgica
Hipertiroidismo aumenta la
respuesta
Taquicardia por
efecto β
Fenómenos
necróticos locales
Hemorragia
cerebral
Ansiedad, tensión, miedo, cefalea
Halotano, éter y
ciclopropano
Agonistas α• Fenilefrina, metaxamina, fenilpropanolamina, etilefrina
y cirazolina
• Vasoconstricción intensa • Bradicardia refleja • Se absorben por vía oral
• Local • propilhexedrina, nafazolina, oximetazolina, tetrizolina,• xilometazolina, fenoxazolina, tramazolina y
clorobutanol
Dopamina • Precursor de la noradrenalina• Activa los receptores dopaminergicos (α1, β1, D)• Liberación de noradrenalina en las terminales
nerviosas • Semivida de 1- 3 min • Rápido metabolismo • Efecto dependiente de dosis
Reacción adversa • Nauseas, emesis • Cefalea, vértigo, insomnio, temblor • Taquiarritmias• Flebitis • Erupciones en piel, calambres, hipopotasemia • Hipertensión, taquiarritmia ventriculares• Aumento de las demandas de oxigeno • Aumentar la isquemia periférica
• Antagonistas (metoclopramida, clorpromazina, haloperidol) facilitan la aparición de taquicardia e hipertensión
Agonistas β
Dobutamina • Amina simpaticomimético
o Estimula los receptores β1 del corazón o Aumento de frecuencia cardiaca o Aumento de la contractilidad o Aumento de la relajación o Aumento de la disponibilidad y receptación de calcio o Aumento del consumo de oxigeno o Vida media de 2 minutos o Metabolismo renal
Inconvenientes de la dobutamina y
dopamina• Taquifilaxia por disminución de la densidad de
receptores β1y alteración de los mecanismo de acople
• Inhibición de su efecto con los bloqueantes beta • Aumentan la mortalidad
IPDIII
[AMPc] intracelul
ar
Inodilatador
contractilidad y VM
cardíacos
PTDVI presión capilar
pulmonar
resistenci
as vasculare
s periférica
s
Efecto aditivo
dopamina y
dobutamina
• Milrinona.• Por vía intravenosa efecto inmediato• Máximo al cabo de 10 min y persiste durante• 0,5-2 h• Unión a proteínas 10-40%• Se biotransforma en el hígado 10-40% del
fármaco aparece en orina • No debe mezclarse milrinona con furosemida o
bumetanida (se forma un precipitado)• No diluirse en soluciones que contengan
bicarbonato sódico
Inhibidores de la fosfodiesterasa
• Eventos adversos o hipotensión, taquiarritmias,o Anorexia, vómitos, náuseas, dolor abdominalo Cefaleas, cansancio muscular, erupciones cutáneas,
fiebre, prurito y o dolor en el punto de inyeccióno Aumenta la conducción a través del nodo AV y aumentar
la FC ventricular en pacientes en FA
• Contraindicada o insuficiencia hepática o renal, taquiarritmias cardíacas
relativa en hipotensión arterial y estenosis aórtica.
Estimulante de calcio • Se une al dominio N-terminal de la troponina C• Prolonga los cambios conformacionales • Acelérala formación de enlaces cruzados entre
actina y miosina • Aumenta la fuerza contráctil • No incrementa el consumo de ATP ni de oxigeno • Efecto inotrópico se ve con beta bloqueador • Activa los canales de K sensibles ATP `produce
vasodilatación • Aumenta la salida de calcio de la célula
Estimulante de calcio • Vía intravenosa efectos inmediatos• 98% se une a proteínas plasmáticas • Volumen de distribución de 0,19 L/kg • Biotransforma casi en su totalidad en el hígado
semivida = 1 h• OR-1855 y OR-1896 semivida de 75-80 h que se
eliminan por vía renal
Estimulante de calcio • Eventos adversos
o Dolor en el punto de inyección, cefaleas, mareos, náuseas, vómitos
o Hipotensión arterial, palpitacioneso Disminución de las concentraciones de hemoglobina e
hipopotasemia
• Precaución o Insuficiencia hepática o renal graveo Taquiarritmias ventriculares o estenosis subaórtica hipertróficao Por incompatibilidad química, no se administrará a través del
mismo catéter por el que se infunda heparina, furosemida, bumetanida, insulina, hidralazina o compuestos que contengan metabisulfito sódico
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