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GUIA DE RECOMENDACIONES EN

REPRODUCCIÓN HUMANA

ASISTIDA

MUFACE 2007

MINISTERIO DE ADMINISTRACIONES PÚBLICAS

I N D I C E Pág. 1. MARCO REFERENCIAL ............................................................................. 3 2. CONSIDERACIONES PREVIAS ................................................................. 7 3. GRUPO DE EXPERTOS.............................................................................. 8 4. CRITERIOS TÉCNICOS: Protocolo de actuación..................................... 9

4.1 Introducción ....................................................................................... 10 4.2 Técnicas de Reproducción Humana Asistida ................................. 16

4.2.1 Inducción de la ovulación........................................................ 16 4.2.2 Inseminación intrauterina ........................................................ 17 4.2.3 Fecundación in Vitro (FIV) ....................................................... 20 4.2.4 Técnicas complementarias de la FIV ...................................... 23

4.2.4.1 Microinyección espermática (ICSI) ............................. 23 4.2.4.2 Cultivo Secuencial ........................................................ 24 4.2.4.3 Eclosión o Hatching asistido ....................................... 24 4.2.4.4 Congelación de preembriones ..................................... 25 4.2.4.5 Congelación de espermatozoides ............................... 26 4.2.4.6 Diagnóstico Genético Preimplantacional.................... 27 4.2.4.7 Transferencia de preembriones congelados .............. 28

4.2.5 Técnicas de Reproducción Humana Asistida con donación 30 4.2.5.1 FIV con donación de ovocitos...................................... 30 4.2.5.2 Transferencia de preembriones de donante ............... 32

5. PRESTACIÓN FARMACÉUTICA: Medicación y dosis recomendada... 33 6. CRITERIOS DE COBERTURA (ANEXO IX del Concierto)...................... 41

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1. MARCO REFERENCIAL

La infertilidad es un problema de salud, que afecta al 15 % de las parejas en edad

reproductiva, y es reconocida como enfermedad por la Organización Mundial de la Salud

(OMS); es en ese contexto de protección a la salud, donde debemos situar el papel de

los Sistemas Sanitarios Públicos y concretamente el de MUFACE, ISFAS y MUGEJU,

cuyo Concierto para la prestación de asistencia sanitaria con las Entidades de Seguro,

tiene como finalidad la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad así

como la rehabilitación de los pacientes.

Las Técnicas de Reproducción Humana Asistida, han supuesto un importante avance

en el tratamiento de la esterilidad en las sociedades desarrolladas, y han surgido con

el objetivo de potenciar al máximo las posibilidades de consecución de un embarazo

viable. La novedad y utilidad de estas técnicas y, sobre todo, el hecho de que su

aplicación afecta a aspectos especialmente trascendentes del desarrollo del ser

humano – lo que ha suscitado amplio debate social en muchos países sobre la

pertinencia y límites que ha de tener la aplicación de estos avances científicos -,

hicieron preciso una regulación legal en la que nuestro país fue pionero con la Ley

35/1988 de 22 de noviembre de Reproducción Asistida.

La rapidez con la que se han ido produciendo avances en estas técnicas así como la

ampliación, como consecuencia de ellos, de su campo de aplicación, ha condicionado

la necesidad de adaptar la regulación legal establecida dando lugar en nuestro país a la

Ley 45/2003 de 21 de noviembre y, recientemente, a la Ley 14/2006 de 26 de mayo.

Dado que son tecnologías que están en constante cambio, se observa gran variabilidad

en la utilización de estas técnicas con criterios diagnósticos y terapéuticos dispares, y, 3


al mismo tiempo, se ha detectado en los países industrializados un aumento de la

demanda de los servicios médicos para el estudio y tratamiento de los problemas de

fertilidad. Para minimizar estos factores, la comunidad científica aconseja la utilización

de guías de práctica clínica basadas en la evidencia científica.

MUFACE, ISFAS Y MUGEJU, como financiadores de la asistencia sanitaria de sus

beneficiarios, tienen como principal objetivo la mejora de la salud y garantía de calidad

de los servicios. En consecuencia, en su momento impulsaron, en colaboración con las

Entidades de Seguro firmantes de los conciertos de asistencia sanitaria y sus

profesionales expertos en reproducción humana asistida, el desarrollo de un protocolo

de actuación en esta materia que sirviera de referente para la práctica clínica de los

profesionales que atienden a los beneficiarios de las tres Mutualidades.

Así nació la “Guía de recomendaciones en Reproducción Humana Asistida”, de 2002 y

desde esa fecha hasta la actualidad, ha sido el documento de referencia para los

profesionales expertos en reproducción humana asistida que prestan la asistencia en el

marco de los Conciertos de Asistencia Sanitaria suscritos por las tres Mutualidades y

las Entidades de Seguro, por ser un referente para la ayuda en la toma de decisiones

clínicas, así como para las propias Entidades de Seguro y los gestores de las

Mutualidades, por ser un buen instrumento de gestión, ya que incorpora criterios de

cobertura a efectos de financiación.

Todo lo anteriormente expuesto junto con la experiencia acumulada en estos años de

aplicación de la Guía para los beneficiarios de las tres Mutualidades y, sobre todo, la

publicación de la nueva Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre técnicas de reproducción

humana asistida, han hecho necesaria una revisión y actualización de la Guía tanto en

sus criterios técnicos como en los criterios de cobertura, con la finalidad de disponer de

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un instrumento que garantice la calidad científico técnica en la aplicación de las

técnicas de reproducción asistida así como la indicación adecuada de la prestación, de

acuerdo a lo establecido en la nueva Ley de reproducción humana asistida.

Además, en esta Guía se incorpora por primera vez pautas de medicación

recomendadas donde se incluye tipos de fármacos y dosis estándar para cada una de

las técnicas de reproducción humana asistida.

Esta novedad es especialmente relevante para MUFACE, ISFAS y MUGEJU ya que,

como responsables de la gestión de la prestación farmacéutica, vienen obligadas al

seguimiento y evaluación del gasto farmacéutico así como a promover medidas

encaminadas al uso racional del medicamento. Las pautas de medicación

recomendadas en la Guía permiten un mejor seguimiento y análisis de la prescripción

farmacéutica realizada para los tratamientos de reproducción humana asistida.

Para actualizar los criterios técnicos de la Guía así como para elaborar las

recomendaciones farmacológicas de cada técnica, se ha constituido un grupo de

trabajo integrado por técnicos de las Mutualidades, profesionales expertos en

reproducción asistida designados por las Entidades firmantes del Concierto de

Asistencia Sanitaria, y expertos externos, con el compromiso de actualizar el

documento existente e incorporar los criterios técnicos recomendados por la evidencia

científica para la aplicación de las diferentes técnicas de reproducción humana asistida.

La nueva Guía recoge también los criterios de cobertura que, a efectos de financiación,

limitan la aplicación de las diferentes técnicas de reproducción asistida, tales como la

edad materna razonablemente efectiva y el número máximo de ciclos recomendados

por los expertos en la materia, así como la exclusión de su cobertura, cuando las

técnicas se apliquen en situaciones de ausencia de enfermedad, salvo las excepciones

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contempladas en la nueva Ley; todo ello con el fin de evitar un uso inadecuado de la

prestación y garantizar la mayor calidad asistencial a la pareja.

Por último señalar que esta Guía pretende, como la anterior, servir como instrumento

de ayuda en la toma de decisiones clínicas a los profesionales, teniendo en cuenta que

la aplicación de la misma se realizará de acuerdo a la lex artis y la experiencia

profesional; y, al mismo tiempo, ser útil en la gestión que realizan las Mutualidades y

las Entidades dado que establece, a efectos de financiación, los límites máximos de

cobertura para la aplicación de las diferentes técnicas.

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2. CONSIDERACIONES PREVIAS

• No podrá realizarse ningún tratamiento de reproducción humana asistida que no

cumpla los requisitos establecidos en la Ley 14/2006 de 26 de mayo sobre

Técnicas de Reproducción Humana Asistida. Los tratamientos de reproducción

asistida deberán respetar los principios establecidos en esta Ley.

• Las técnicas de reproducción humana asistida serán a cargo de la Entidad de

acuerdo a lo que establezcan al respecto los conciertos de asistencia sanitaria

suscritos con cada una de las Mutualidades.

• Los centros y servicios sanitarios que realicen técnicas de reproducción humana

asistida deberán estar autorizados o en su caso homologados por la Administración

General del Estado y la Administración Autonómica correspondiente, de acuerdo

con los requisitos establecidos en el Real Decreto 413/1996 de 1 de marzo sobre

”requisitos técnicos y funcionales precisos para la autorización y homologación de

los centros y servicios sanitarios relacionados con las técnicas de reproducción

humana asistida”.

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3. GRUPO DE EXPERTOS

Dr. Pedro Caballero Peregrín Director Unidad Reproducción Asistida. Clínica Tambre. Madrid

• Dr. Albert Cabero Roura Grupo de Reproducción Quirón de Barcelona • Dr. Francisco Javier Castro Pita Jefe Servicio de Reproducción Humana Asistida Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid Dr. Bernabé Hurtado de Mendoza

Director Unidad de Reproducción Humana Asistida. Centro La Cigüeña. Madrid Dr. José Jesús López Gálvez

Jefe Área de Reproducción Asistida. Clínica Vistahermosa. Alicante Dr. Alberto Martínez de Arenaza

Centro GINEFIV de Madrid Dr. Juan Ordás Santo-Tomás

Instituto de Ginecología y Medicina de la Reproducción de Madrid Dr. Ignacio Palomo Álvarez

Instituto de Ginecología y Medicina de la Reproducción de Madrid

• Dr. José Antonio Ruiz Balda Jefe del Servicio de Reproducción humana Asistida Hospital 12 de Octubre. Madrid

Con la colaboración del Dr. Javier Rey del Castillo Secretario de la Comisión de Reproducción Humana Asistida. Mº de Sanidad y Consumo

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4. CRITERIOS TÉCNICOS

Protocolo de actuación

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4.1 INTRODUCCIÓN

Se define la infertilidad como la incapacidad de concebir tras un año de relaciones

sexuales regulares, sin la utilización de un método anticonceptivo.

Las técnicas de reproducción humana asistida, se aplican en aquellas parejas con

problemas de fertilidad que después de un tiempo de relaciones sexuales sin protección

no han conseguido embarazo. Este tiempo se estima en un año para las parejas en que

la mujer tiene menos de 35 años, y en seis meses para los casos que superan esta

edad. Si hay un diagnóstico previo de patología que pueda afectar a la fertilidad podrá

iniciarse cuando la pareja lo desee.

ESTUDIO PREVIO Antes de iniciar cualquier tratamiento deberán realizarse el estudio básico con las

pruebas encaminadas a diagnosticar la causa de la esterilidad que se extenderán

cuando proceda a la pareja.

Comprende:

• Historial clínico detallado. Constatación de la salud física y mental

• Exploración general y ginecológica con citología vaginal.

• Analítica que incluya: grupo sanguíneo y Rh, pruebas serológicas de rubéola, sífilis,

toxoplasma, VIH, hepatitis B y C, citomegalovirus (IgM e IgG).

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• Analítica hormonal basal realizada entre el segundo y cuarto día del ciclo menstrual:

con determinación de FSH, LH 17 beta estradiol y Prolactina.

• Exploración urológica y seminograma que incluya test. de REM que indicará para que

técnicas de reproducción asistida es apto ese semen.

• Ecografía ginecológica. Aporta Información sobre las dimensiones del útero, su

morfología, posición, ángulo cérvico-uterino, presencia de patologías. Valoración del

endometrio. En los ovarios, morfología, tamaño, presencia de quistes, nº de folículos

antrales. Visualización o no de las trompas, presencia de hidrosálpinx y estudio del

fondo de saco de Douglas.

• Histerosalpingografía.

• En casos muy específicos se realiza Doppler de las arterias uterinas, FISH, biopsia

testicular, determinación de inhibina B y hormona antimülleriana (AMH); previo

informe justificativo que se adjuntará a la solicitud de la prueba específica.

• Según el historial médico y el resultado de las pruebas de estudio básico se puede

orientar hacia la realización de otras pruebas diagnósticas necesarias para indicar el

adecuado tratamiento.

• TEST DINÁMICOS DE LA RESERVA OVÁRICA:

o Test de Clomifeno: Se realizan dos determinaciones de FSH y estradiol, la

primera entre el segundo y tercer día de la menstruación y la segunda, tras la

administración de 100 mgr/día de Clomifeno del quinto al noveno día del ciclo o

entre el tercero y séptimo día, si tiene ciclos cortos, aunque cada día se practica

menos (Jain, 2004).

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Si la FSH inicial supera las 15 mU /ml, o la suma de ambas FSH (primera y

segunda determinación) en el test de Clomifeno es superior a 26 mUI/ml, puede

corresponder con un fallo ovárico oculto.

El estradiol deberá estar bajo en la primera determinación analítica (inferior a 30

pg/ml) y elevado por la acción del clomifeno en la segunda. Si está elevado de

forma basal es un índice de foliculogénesis acelerada.

o Test de FISH (EFORT): Predictivo de la respuesta en FIV.

o Test con análogos (GAST).

EDAD DE LA PACIENTE A partir de los 40 años se reduce de forma significativa la fertilidad, aunque hay

variaciones individuales ya que la edad ovárica no siempre coincide con la edad

biológica. La reducción de la reserva ovárica se acompaña de una disminución de la

calidad y del número de ovocitos, esto provoca progresivamente una menor tasa de

embarazo por ciclo, así como un aumento de la proporción de abortos y de fetos con

anomalías cromosómicas.

En mujeres de edad superior a 41 años, la tasa de embarazo por recuperación de

ovocitos es aproximadamente del 12%, y la tasa de mujeres que llegan al parto es del

4%.

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No obstante, siendo la edad una referencia imprescindible, los resultados de la técnica

dependen de la reserva folicular ovárica de cada paciente y de otros factores.

Esta reserva es valorada bien mediante la determinación de una FSH basal al 3º día del

ciclo (los valores superiores a 15mUI/ml indican un fracaso ovárico latente)

determinación de 17 beta Estradiol basal, Inhibina B y Hormona Antimülleriana

secretada por los folículos antrales, o ecografía basal y recuento de folículos

preantrales, y, para los casos en que estas determinaciones analíticas no aporten

información suficiente, los test específicos de reserva ovárica descritos.

Los primeros signos analíticos de envejecimiento ovárico son la elevación de la FSH

basal, el aumento de los niveles basales de estradiol y el acortamiento de la fase

folicular del ciclo. Esto nos va a indicar que hay menos folículos capaces de

desarrollarse con la estimulación de gonadotropinas externas, que la calidad de los

ovocitos es peor, que baja el índice de fecundación de éstos, y que los embriones que

se formen tienen menos posibilidades de dar lugar a una gestación a término.

A la situación de esterilidad relacionada con la disminución de la reserva ovárica en

mujeres premenopáusicas se conoce como “fallo ovárico oculto” y, para su detección,

han sido estandarizadas pruebas funcionales. Scott y Cols cifraron en el 26% la

prevalencia de este trastorno para mujeres de 40 años de edad.

Los resultados de las técnicas de reproducción humana asistida, Inseminación Artificial

y Fecundación in Vitro, también se ven afectados por la edad, aun cuando los

tratamientos empleados en mujeres en las que, por edad u otra razón, se sospecha una

escasa reserva ovárica, sean más agresivos.

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A continuación se relacionan algunos de los resultados relevantes de estudios

publicados:

• La respuesta ovárica al estímulo con gonadotropinas fue inadecuadamente en el 81%

de las mujeres con escasa reserva ovárica en un grupo estudiado por Fanchin y Cols.

• Navot y Cols observaron tasas de gestación tras FIV de 5,5% de las mujeres con

reserva ovárica disminuida y en el 42,4% de mujeres con reserva ovárica normal.

• La tasa de cancelación del tratamiento por falta de respuesta a la estimulación con

gonadotropinas aumenta paralelamente a la edad, a pesar de utilizarse dosis de

aquéllas significativamente mayores, si se comparan con las utilizadas en mujeres de

menor edad.

• En la actualidad la combinación de varios test nos da una valoración de hasta el 79%

de la reserva ovárica y de la respuesta a las gonadotropinas. (Kline 2005).

Algunos autores han concluido, como consecuencia de los metaanálisis practicados,

que ninguna prueba diagnóstica, considerada para masas de población, sustituye con

ventaja relevante a la simple consideración de la edad o del nivel sanguíneo basal

circulante de FSH.

En resumen, puede afirmarse que la fertilidad natural presenta a partir de los 40 años

una clara disminución, a la vez que aumentan significativamente el riesgo de anomalías

congénitas y la tasa de aborto.

Si algunos de los test dinámicos enunciados anteriormente son patológicos, es decir

positivos y la paciente tiene una edad superior a los 40 años, podemos afirmar que hay

un fallo ovárico oculto y la mejor técnica a considerar será la de donación ovocitaria.

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Por otra parte, conforme avanza la edad de la paciente, disminuye la capacidad para

adaptarse a los cambios que se producen durante el embarazo aumentando la

morbilidad gestacional con un mayor riesgo de presentar hipertensión arterial, diabetes

gestacional, hemorragias post parto, retraso del crecimiento fetal intrauterino y, como

consecuencia de ello, un aumento de la morbilidad y mortalidad fetal.

Por todo lo expuesto, parece razonable que la edad límite de la mujer para la

realización de Estimulación Ovárica y para la aplicación de las técnicas de Inseminación

Artificial y Fecundación in Vitro sea menor de 42 años.

Por otra parte, basado en criterios de salud y con el objetivo de evitar riesgos materno-

fetales se considera que, la edad máxima de la mujer recomendada para acceder a la

técnica de FIV con Donación de ovocitos y preembriones así como para la

Transferencia de preembriones congelados sobrantes de ciclos FIV autorizados, sea

menor de 46 años.

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4.2 TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN HUMANA ASISTIDA

4.2.1 INDUCCIÓN DE LA OVULACIÓN

Técnica

Se trata de lograr una ovulación controlada para optimizar la fecundidad mediante coito

dirigido. Para ello se prescribe la medicación necesaria para estimular el desarrollo

folicular (ver epígrafe 5 “Medicación y dosis recomendada”). Se realizan los controles

ecográficos seriados y analíticos que sean necesarios, hasta completar el desarrollo

folicular e inducir la ovulación.

Pueden ser necesarios varios ciclos hasta encontrar la dosis y la respuesta folicular

adecuada.

La respuesta folicular al tratamiento inductor de la ovulación es distinta en cada mujer y

también puede ser distinta en los ciclos de una misma mujer. Es por ello que, aún con

las pautas estándar, cada caso deber ser valorado individualmente.

Indicaciones

Pacientes con esterilidad por:

• Disfunción ovárica (anovulatorias tipo I y II de la OMS)

• Mujeres menores de 30 años con una esterilidad de más de 2 años de evolución.

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Resultados

Aproximadamente el 80% de los embarazos se consiguen en los primeros 4 ciclos. En general, se considera que si no se ha producido embarazo al finalizar 4 ciclos de

inducción de ovulación con coitos programados, posiblemente hay algún otro factor de

esterilidad. Es conveniente ampliar el estudio de fertilidad, para diagnosticar cual es el

nuevo tratamiento o utilizar una técnica de reproducción asistida.

4.2.2. INSEMINACIÓN INTRAUTERINA

Técnica

Consiste en la introducción y depósito del semen en el útero mediante una cánula

especial para mejorar e incrementar las posibilidades de embarazo.

La inseminación se hace en el periodo periovulatorio, alrededor de las 36 h. posteriores

a la administración de hCG para la estimulación ovárica.

Previo a la inseminación, se realizan controles ecográficos seriados, y opcionalmente

analíticos, hasta completar el desarrollo folicular e inducir la ovulación. El semen se

prepara en el laboratorio, el mismo día de la inseminación, siguiendo diferentes

técnicas.

La inseminación se puede realizar con semen fresco de la pareja (homóloga - IAH) o

con semen de donante (heteróloga IAD) procedente de un Banco de Semen, en cuyo

caso se realizará la descongelación y capacitación del semen.

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Condiciones previas para la realización de la técnica

• Edad de la paciente inferior a 38 años.

• Pacientes con reserva ovárica normal.

• Histerosalpingografía con cavidad uterina normal y trompas permeables.

• Seminograma con REM superior a 5 millones de espermatozoides móviles.

Indicaciones

a) Inseminación con semen de la pareja (I.A.C.)

• Esterilidad por factor masculino. Alteraciones seminales leves-moderadas que una

vez capacitado el semen en el laboratorio de reproducción sea aptos para

inseminación intrauterina. (REM superior a 5 mill/ml).

• Esterilidad por factor cervical. Cuando hay hostilidad del moco cervical que impide la

capacitación natural del semen.

• Esterilidad de origen desconocido. En mujeres de más de 30 años y 2 años de

evolución.

• Cuando en una pareja las pruebas de estudio de esterilidad son normales puede

optarse por esta técnica para aumentar la fertilidad de la pareja.

• Parejas serodiscordantes por serología positiva para SIDA o Hepatitis, en las

condiciones que marca la ley.

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b) Inseminación con semen de donante (I.A.D)

• Parejas con esterilidad masculina irreversible (azoospermia. Biopsia testicular con

ausencia de línea germinal).

• Varones portadores de anomalías genéticas o cromosómicas.

• Parejas con fracasos repetidos de fecundación en técnicas de FIV-ICSI.

• Mujer sin pareja masculina y diagnosticada de patología ginecológica que le impide

tener una gestación.

Resultados

Aproximadamente el 80% de los embarazos se consiguen en los primeros 4 ciclos.

En general se considera que, si no se ha producido embarazo al finalizar 4 ciclos de

inseminación intrauterina, posiblemente haya algún otro factor de esterilidad. Es

conveniente completar el estudio o cambiar de técnica de reproducción asistida.

Según datos del registro de la SEF (Sociedad Española de Fertilidad), año 2002, la tasa

orientativa de embarazo por ciclo de I.A.C es de 13% y de I.A.D. de 20,9%.

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4.2.3 FECUNDACIÓN IN VITRO

Técnica

Se trata de fecundar, por técnicas de laboratorio, ovocitos previamente extraídos de la

mujer con semen de la pareja o de donante para su posterior transferencia a la cavidad

uterina, habiendo alcanzado los preembriones un nivel de desarrollo adecuado.

Las técnicas complementarias se realizan en aquellas ocasiones que la FIV

convencional no da puntual solución a problemas reproductivos de las parejas.

Descripción de la técnica

• Control médico específico incluyendo todas las pruebas enumeradas en el estudio

previo.

• Tratamiento farmacológico para inducción de la ovulación: La fase del ciclo, las

determinaciones hormonales y la ecografía marca el momento de inicio de la

administración de la medicación. (ver epígrafe 5 “Medicación y dosis recomendada”)

• Ecografías de control para seguimiento de la respuesta ovárica.

• Punción folicular ecográfica transvaginal, bajo las condiciones de sedación y/o

anestesia que estén indicadas en cada caso para la recuperación de ovocitos.

• Preparación de la muestra de semen e inseminación de los ovocitos.

• Cultivo de los preembriones en laboratorio, durante un periodo de dos a cinco días y

transferencia intrauterina, bajo control ecográfico, en un número de uno a tres

preembriones máximo, de acuerdo con las condiciones de la pareja y la calidad

embrionaria.

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• Los preembriones sobrantes son congelados para su posterior transferencia si son

aptos para ello.

Indicaciones

• Factor masculino en sus diferentes variedades cuando el REM no sea apto para

inseminación intrauterina.

• Factor tubárico severo (bloqueo o ausencia de ambas trompas) o tuboperitoneal

grave.

• Endometriosis moderada-severa.

• Disfunción ovárica.

• Esterilidad de origen desconocido en mujeres de edad superior a 38 años.

• Fracasos de cuatro o más ciclos de inseminaciones intrauterinas.

• Mujeres cuyas parejas hayan sido sometidos a quimioterapia/radioterapia por

proceso maligno y que disponen de semen congelado.

Consideraciones

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• Para considerar que la paciente ha realizado un ciclo de FIV deberá haber llegado al

menos a la fase de recuperación de ovocitos excepto si tras dos inducciones de

ovulación, correctamente realizadas, no se consigue una respuesta folicular

adecuada para poder hacer la recuperación de ovocitos; en ese caso se deberá

descartar la técnica, ya que la probabilidad de éxito será muy baja, y valorar la

Donación de ovocitos o de preembriones.


• En ningún caso se podrá transferir a la cavidad uterina mas de tres preembriones

• No se debe iniciar un nuevo ciclo FIV sin haber utilizado la totalidad de los

embriones congelados.

• Si por un crecimiento folicular en exceso con riesgo de hiperestimulación, etc, el

ciclo hubiera de ser suspendido antes de la recuperación de los ovocitos, no se

considerará como ciclo completado.

Resultados

Según datos de la SEF, se llega a la realización de la transferencia de preembriones en

el 90% de las pacientes en las que se practica la recuperación de ovocitos.

En los tres primeros ciclos de FIV se consiguen la mayor parte de los embarazos, a

partir del cuarto, si no se cambia de técnica, los resultados en cuanto a embarazos

disminuyen considerablemente.

Según registro de la SEF 2002, la Tasa de Embarazo por transferencia en ciclo FIV-

ICSI es de 36,5%.

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4.2.4.TÉCNICAS COMPLEMENTARIAS DE LA FECUNDACIÓN IN VITRO

Se realizan en aquellas ocasiones que la FIV convencional no da puntual solución a los

problemas reproductivos de las parejas

4.2.4.1 MICROINYECCIÓN ESPERMÁTICA (ICSI)

Técnica

Consiste en la microinyección intracitoplasmática de un espermatozoide dentro del

ovocito.

Indicaciones

• Factor masculino severo con semen no apto para FIV convencional.

• Test de supervivencia espermática a las 24 h. negativo.

• Teratozoospermia grave.

• Oligoastenonecrozoospermia grave.

• Esterilidad secundaria de pacientes sometidos a cirugía, radioterapia o quimioterapia

que disponen de semen crioconservado.

• Esterilidad idiopática, cuando han fracasado los pasos previos.

• Baja tasa de fecundación (inferior al 20%) en un ciclo de FIV previo.

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4.2.4.2 CULTIVO SECUENCIAL

Técnica

Consiste en mantener el desarrollo de los preembriones en cultivo hasta el quinto o

sexto día de su desarrollo, alcanzando el estadío de blastocisto. Se transfieren un

número máximo de dos preembriones que hayan llegado a este estadío.

Indicaciones

Se realiza en aquellas parejas con fallo de implantación embrionaria repetido con buena

calidad de los embriones y sin otras patologías que lo justifiquen.

4.2.4.3 ECLOSIÓN O HATCHING ASISTIDO

Técnica

Consiste en practicar una incisión en la zona pelúcida del preembrión, para facilitar el

proceso de hatching o eclosión del blastocisto, favoreciendo su posterior implantación.

Indicaciones

• Preembriones con zona pelúcida gruesa.

• Fallos de implantación embrionaria.

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4.2.4.4 CONGELACION DE PREEMBRIONES

Técnica

Es el proceso por el cual se criopreservan los preembriones no transferidos en un ciclo

de reproducción asistida. Los preembriones se ponen en contacto con sustancias

crioprotectoras y se congelan de forma progresiva hasta alcanzar los -196º C, momento

en el que se sumergen en Nitrógeno Liquido y se almacenan en bancos de

preembriones.

Indicaciones

• Si durante un ciclo de FIV se obtienen más preembriones de los que se puedan

transferir de una sola vez (máximo tres), se procede a la congelación de los

restantes si son de la calidad adecuada y no se recomienda la congelación en

estadio de blastocisto por su escaso éxito.

• En aquellos casos que exista grave riesgo de la paciente, tales como la

hiperestimulación ovárica severa y la alta respuesta folicular.

• Complicaciones durante la punción que aconsejen posponer la transferencia

preembrionaria.

• En enfermedades agudas sobrevenidas durante el cultivo de los preembriones.

• Cuando por diferentes motivos, no se pueda realizar la transferencia preembrionaria

en ese momento.

En todas estas ocasiones se aprovecha la estimulación FIV reduciendo la tasa de

cancelación.

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Resultados

Según el registro de la SEF año 2002, la Tasa de embarazo por ciclo de

criotransferencia es de 28,9%

4.2.4.5 CONGELACION DE ESPERMATOZÓIDES

Técnica

Consiste en congelar los espermatozoides diluidos en medios de cultivo crioprotectores

hasta alcanzar los -196º del Nitrógeno liquido y almacenarlos en Bancos de Semen.

Indicaciones

• Pacientes que vayan a someterse a tratamientos quirúrgicos y/o médicos que

puedan afectar de forma importante a su fertilidad: Cirugías, radioterapia,

quimioterapia y determinados fármacos.

• Varones con imposibilidad médica de obtener una muestra de semen el día de la

punción ovárica de la paciente, durante el tiempo que requieran esas motivaciones

médicas.

Se criopreservarán las muestras necesarias para optimizar las posibilidades

reproductivas.

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4.2.4.6 DIAGNÓSTICO GENÉTICO PREIMPLANTACIONAL (DGPI)

Técnica

Consiste en biopsiar una célula de cada preembrión obtenido tras un ciclo de

Microinyección Espermática, cuando se encuentra en un estadío de cinco a siete

blastómeras, con objeto de analizarlos genéticamente y diagnosticar si son portadores o

no de anomalías genéticas. Los embriones alterados no se transfieren a la paciente.

Indicaciones

1.- En casos de parejas cuyos miembros, estando sanos, son portadores de

enfermedades hereditarias graves, de aparición precoz y no susceptibles de tratamiento

curativo postnatal con arreglo a los conocimientos científicos actuales, si el consejo

genético que previamente se ha debido realizar, aconseja llevar a cabo la selección

embrionaria de los preembriones no afectos para su transferencia.

2.- La detección de otras alteraciones en casos de:

• Abortos de repetición. Se considera a partir de tres abortos consecutivos.

• Fallos de implantación tras reproducción asistida, considerando al menos tres

intentos completos de FIV-ICSI fallidos.

• Presencia de antecedentes de alteraciones cromosómicas : Cariotipo alterado en

algún miembro de la pareja (translocaciones, inversiones, delecciones,

duplicaciones, etc) o diagnóstico previo de alteraciones cromosómicas en la

mayoría de sus preembriones.

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3.- En los casos comprendidos en el articulo 12.2 de la Ley 14/2006 de 26 de mayo

sobre Técnicas de Reproducción Humana Asistida, se requerirá de la autorización

expresa de la autoridad sanitaria correspondiente, previo informe favorable de la

Comisión Nacional de Reproducción Asistida del Ministerio de Sanidad y Consumo, que

deberá evaluar las características clínicas, terapéuticas y sociales de cada caso

Resultados

Según el registro de la SEF año 2002, la Tasa de Embarazo por transferencia en

Diagnóstico Genético Preimplantacional es de 35,8%.

4.2.4.7 TRANSFERENCIA DE PREEMBRIONES CONGELADOS

Técnica

Se instaura tratamiento hormonal con la pauta mas adecuada para la mujer sometida a

tratamiento (ver epígrafe 5 “Medicación y dosis recomendadas) para conseguir un

endometrio óptimo que permita la implantación y desarrollo embrionario precoz.

Los preembriones previamente congelados se descongelan progresivamente

utilizando unos medios de cultivo especiales. Posteriormente son transferidos a la

paciente, que debe estar en una fase del ciclo acorde al desarrollo del preembrión

descongelado.

No siempre los preembriones descongelados mantienen su potencial de

implantación (75% de supervivencia embrionaria tras descongelación). 28


Consideraciones

• Se considera que la transferencia de preembriones descongelados forma parte del

mismo ciclo de FIV en que se obtuvieron los preembriones.

• No se puede comenzar un nuevo ciclo de FIV sin haber utilizado previamente los

preembriones sobrantes del ciclo anterior.

Resultados

Según el registro de la SEF año 2002, la Tasa de embarazo por transferencia de

preembriones congelados es de 28,9%.

29


4.2.5 TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN HUMANA ASISTIDA CON

DONACIÓN

4.2.5.1 FECUNDACIÓN IN VITRO CON DONACIÓN DE OVOCITOS

Técnica

Se emplea ante la falta de respuesta ovárica de una mujer sometida a tratamiento de

infertilidad. Se trata de conseguir ovocitos procedentes de una mujer con alto potencial

de fecundar para lo que se siguen los siguientes pasos:

• Selección y estudio de la donante con las garantías que marca la Ley para donación

de gametos.

• Estimulación folicular múltiple moderada de la donante con los controles médicos,

analíticos y ecográficos que contempla la inducción de la ovulación en la técnica

FIV-ICSI.

• Punción folicular bajo las condiciones de sedación / anestesia que estén indicadas y

recuperación de los ovocitos.

• Preparación de la muestra de semen de la pareja de la receptora e inseminación /

microinyección espermática de los ovocitos de la donante con el semen de la pareja

de la receptora.

• Controles médicos, analíticos y ecográficos necesarios para la preparación

endometrial de la receptora.

• Se instaura tratamiento hormonal en la mujer receptora con la pauta mas adecuada

a sus características para conseguir un endometrio óptimo que permita la

implantación y desarrollo embrionario precoz (ver epígrafe 4 “Medicación y dosis

recomendada”). 30


• Cultivo de los preembriones por un periodo de dos a cinco días y transferencia

ecoguiada de preembriones. Se recomienda transferir un máximo de dos embriones

de buena calidad.

Indicaciones

• Pacientes con fallo ovárico.

• Menopausia precoz (cuando se produce antes de los 40 años).

• Fallo ovárico oculto. Pacientes con menstruaciones normales pero reserva. folicular

inadecuada, test de reserva ovárica patológico (descrito previamente).

• Pacientes portadoras de anomalías genéticas en las que no se pueda realizar

diagnóstico genético preimplantacional.

• Parejas con embriones portadores de anomalías genéticas.

• Pacientes con fallos repetidos de FIV o FIV-ICSI.

Consideraciones

Basado en criterios de salud psicofísica y prevención de la morbi-mortalidad materno-

fetal, se considera los 45 años inclusive, la edad máxima de la mujer para acceder a

esta técnica, pues por encima de esta edad se desaconseja su empleo ya que se

incrementan de forma significativa los riesgos materno-fetales.

Resultados

Según registro de la SEF año 2002, la Tasa de embarazo por transferencia de

embriones es de 44,8%.

31


4.2.5.2 TRANSFERENCIA DE PREEMBRIONES DE DONANTE

Técnica

Consiste en transferir a una mujer receptora preembriones donados por parejas

que se han sometido a un tratamiento previo de reproducción humana asistida o

bien, procedentes de ovocitos donados y fecundados con semen de banco.

Las técnicas a realizar ya se han descrito en apartados anteriores.

Indicaciones

Las mismas que las descritas en la Donación de ovocitos y en la Inseminación con

semen de donante.

Resultados

Según el registro de la SEF año 2002, la Tasa de Embarazo por ciclo de

transferencia de preembriones congelados es de 28,9% y por ciclo de

transferencia de preembriones frescos de 36,7%.

32


5. PRESTACIÓN FARMACÉUTICA.

MEDICACIÓN Y DOSIS RECOMENDADA

33


5.1 PARA INDUCCIÓN A LA OVULACIÓN SEGÚN PROCESO

5.1.1 EN COITO DIRIGIDO

Dosis recomendada Inicial: de 37,5 UI a 50 UI /día de FSHr o FSHu ó 75 UI de hMG /día.

Total: de 350 UI a 500 UI de FSH o 750 UI de hMG.

Cinco días de tratamiento y control ecográfico; según la respuesta folicular, bajar o

seguir con la misma dosis inicial y subir a 75 UI /día si no hay aumentos del tamaño

folicular. En general se consigue la respuesta óptima entre los siete y diez días de

tratamiento ó con una dosis total de 350 UI a 500 UI en un ciclo.

La aparición de uno o dos folículos superiores a 18 mm de diámetro, marca el momento

de la administración de hCG para provocar la ovulación.

Se cancelará la inducción tras dos controles realizados cada 48 horas sin incremento

del tamaño del diámetro folicular.

Para evitar gestaciones múltiples se suspenderá la medicación y se desaconsejará el

coito con mas de tres o cuatro folículos superiores a 18 mm, máxime si están

acompañados de una cohorte de folículos pequeños.

5.1.2 EN INSEMINACIÓN ARTIFICIAL

a) Mujer normoovuladora

34


Dosis recomendada Inicial: de 50 UI a 75 UI /día de FSHr.

Total: de 500 UI a 750 UI de FSHr

La toma de decisión dependerá de los antecedentes y características de la mujer. 50

UI/día de FSHr no ofrece ningún riesgo, pero tiene menor tasa de embarazos y 75

UI/día de FSHr mejora la tasa de embarazos pero incrementa cancelaciones por

hiperrespuesta y riesgo de embarazo múltiple.

Al igual que en el apartado anterior el objetivo es conseguir uno o dos folículos de 18

mm. de diámetro. Habitualmente se precisa de siete a diez días de tratamiento o una

dosis total de 500 UI a 750 UI de FSHr. Se ha de cancelar el ciclo si tras dos controles

no se produce incremento del tamaño folicular.

Para evitar gestaciones múltiples se ha de suspender medicación y desaconsejar la

inseminación si existieran más de tres a cuatro folículos superiores a 18 mm, máxime si

están acompañados de cohorte de folículos pequeños.

b) Mujer con síndrome de ovario poliquístico (SOP)

Dosis recomendada Inicial: de 37,5 UI a 50 UI /día de FSHr


Se realiza el control en los cuatro primeros días de iniciado el tratamiento pues suele

haber pronta respuesta, incluso con las dosis mas bajas. En otras ocasiones, se debe

persistir con las 50 UI durante algunos días mas para conseguir un folículo de 18 mm.

Si no hay aumento del tamaño de los folículos, se puede incrementar la dosis a 75 UI

35


hasta el 14º día. Si no hay respuesta se ha de cancelar y comenzar un nuevo ciclo.

Opcionalmente, se puede utilizar:

1º- hMG (1 ampolla al día), lo que representaría 75 UI de FSHu, cinco días de

tratamiento y control ecográfico cada 48h para continuar según respuesta ovárica.

La aparición de uno o dos folículos superiores a 18 mm de diámetro, marca el momento

de la administración de hCG.

2º- Agonistas y antagonistas junto con la FSHr. Seguir igual pauta de estimulación

con FSHr, más Agonista ó Antagonista e iguales controles ecográficos que se han

indicado en el párrafo anterior.

5.1.3 EN FECUNDACIÓN IN VITRO

a) Mujer normoovuladora

Dosis recomendada Inicial: de175 UI a 225 UI /día de FSH

Total: de1800 UI a 2600 UI de FSH

Se realiza control ecográfico a los cinco días de iniciado el tratamiento y controles

posteriores cada 48h hasta conseguir folículos de 18 mm. de diámetro. Mantener de

nueve a doce días de tratamiento.

Como norma, si tras dos controles cada 48 horas no hay crecimiento folicular o los

niveles del 17 beta estradiol (E2) están detenidos o bajos, debe ser motivo de

cancelación del ciclo por mala respuesta.

36


Cifras altas de E2 (mas de 1000 pg. en el primer control) pueden ser un signo de

excesiva respuesta y un dato de alarma para posible cancelación del ciclo por riesgo de

síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).

No administrar hCG si E2 es superior a 3000 pg. con mas de 10 folículos en cada ovario

entre 18 y 22 mm.

b) Mujer con baja respuesta: hay dos protocolos: A dosis altas o a dosis bajas

Dosis altas

Inicial: de 350 a 450 UI /día de FSHr (por encima de un umbral el ovario no

responde aunque se subiera a1000 UI /día de FSHr)


Control en el quinto día y continuar según respuesta. El objetivo es que al menos se

desarrollen tres folículos mayores de 18 mm. Si en el noveno día de estimulación no

hay al menos tres o mas folículos de 12-14 mm, y la cifra de 17-beta-estradiol no es

ascendente o inferior a 450 pg/ml, se deberá suspender la inducción ovulatoria.

Dosis bajas:

Inicial 150 UI /día de FSHr y 75 UI /día de LHr

Total: 2100 UI de FSHr y 1050 UI de LHr

Control en el sexto día y continuar según respuesta hasta el 14º día, con la esperanza

de conseguir de uno a tres folículos que sería suficiente respuesta. Este tratamiento

podría mejorar las características de los ovocitos obtenidos.

37


c) Mujer con síndrome de ovario poliquístico (SOP): Preferiblemente utilizar

FSHr sola y asociada a Agonista en ciclo largo.

Dosis recomendada Inicial: de100 UI a 200 UI /día de FSHr

Total: de1000 UI a 2400 UI de FSHr

Control estricto del desarrollo folicular y estradiol a los seis días. Según la respuesta

folicular, se bajará o mantendrá la dosis, con controles ecográficos y estradiol

sanguíneo cada 48h.

Estas pacientes deben tener un estricto seguimiento pues, en algunos casos, se puede

producir un desarrollo folicular múltiple con dosis muy bajas.

Si hubiese hiperrespuesta con más de 20 folículos o los niveles de estradiol fuesen

superiores a 4.500 pg/ml se deberá posponer la transferencia embrionaria.

Aunque la dosis total es variable, no se recomienda más de 10 a12 días de estimulación

ovárica

38


5.2 PREPARACIÓN DEL ENDOMETRIO PARA CRIOTRANSFERENCIA

Tanto para la criotransferencia de preembriones propios como para los casos de

donación de ovocitos o de preembriones, se utiliza el Valerianato de Estradiol

comenzando con 2mgr/día durante ocho días, 4mgr/día durante cuatro días, y 6 mgr/dia

el resto.

Se realiza control el 16º día del ciclo. Según el tipo y tamaño del endometrio y E2, se

añade progesterona para transformar el endometrio para la criotransferencia.

En donación de ovocitos en pacientes con función ovárica normal, para frenar la función

del ovario se recomienda un anovulatorio oral, o la utilización de un anillo anticonceptivo

(Nuvaring)

39


5.3 MEDICACIÓN COADYUVANTE

a) Agonistas Es recomendable usarlos en ciclo largo (desde el 20º día del ciclo

anterior) o con protocolo corto (desde el primer día del ciclo para aprovechar el

Flare-up y en el tercer día del ciclo comenzar con FSHr).

b) Antagonistas En general se recomienda comenzar cuando los folículos alcancen

de diez a doce mm o más de diámetro o en su defecto en el quinto a séptimo día de

estimulación o con un Estradiol de 300 pg/ml.

c) Progesterona: Se recomienda el uso generalizado en todos los tratamientos como

apoyo lúteo en la segunda fase del ciclo.

Dosis recomendada:

• En Inducción de la ovulación (para coito dirigido) e Inseminación artificial:

300 mg/día

• En FIV y Donación de ovocitos: 600 mg (en tres dosis de 200 mg/día):

d) hCG: Para madurar e inducir la ovulación se recomienda en todos los casos el

uso de hCGr (250 microgramos en dosis única)

40


6. CRITERIOS DE COBERTURA

EN REPRODUCCIÓN HUMANA ASISTIDA

41


ANEXO IX CONCIERTO DE ASISTENCIA SANITARIA

La Guía de recomendaciones en Reproducción Humana Asistida a la que se alude en la

cláusula 3.9.1. del Concierto de Asistencia Sanitaria 2007, recoge los principios de

actuación consensuados por un grupo de expertos en esta materia para garantizar un

uso racional de las técnicas de reproducción humana asistida y reducir los riesgos

potenciales asociados a su aplicación, estableciendo unos criterios para determinar las

situaciones en las que se ha de atender la cobertura de estas técnicas, todo ello, con

sujección a lo dispuesto en la Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre técnicas de

Reproducción Humana Asistida y normas concordantes.

Atendiendo a estos criterios, se atenderá la cobertura de técnicas de Reproducción

Humana Asistida en las siguientes situaciones:

• El tratamiento en parejas en las que exista un diagnóstico de esterilidad, primaria

o secundaria, por factor femenino o masculino, que impida conseguir una

gestación o cuando exista indicación clínica de acuerdo a lo dispuesto en los

artículos 1 y 12 de la Ley 14/2006 de 26 de mayo, sobre técnicas de

Reproducción Humana Asistida.

• En mujeres en las que exista un diagnóstico de esterilidad por patología

ginecológica que impida conseguir una gestación, con independencia de la

existencia o no de pareja.

La existencia de hijos previos no será motivo de exclusión para la cobertura de estas

técnicas, siempre y cuando se cumplan los requisitos establecidos en este Anexo. 42


En cualquier caso los tratamientos de reproducción humana asistida, valorados los

criterios técnicos establecidos por el grupo de expertos, estaran sujetos a límites en

cuanto al número de ciclos y edad de la paciente, atendiendo a principios de eficiencia y

seguridad para asegurar la mayor efectividad con el menor riesgo posible.

6.1 LÍMITES RELATIVOS AL NÚMERO DE CICLOS DE TRATAMIENTO Y

A LA EDAD

Los límites establecidos en este Anexo han de entenderse por cada expectativa de

consecución de un hijo, es decir, que si como resultado de un tratamiento de

reproducción asistida con técnicas de FIV se ha conseguido el nacimiento de un hijo, el

planteamiento de tener un nuevo hijo y la correspondiente prescripción facultativa, inicia

el cómputo de nuevos ciclos.

• Incluídas las técnicas complementarias.

INDUCCIÓN OVULACIÓN

INSEMINACIÓN ARTIFICIAL

F.I.V* F.I.V. CON DONACIÓN OVOCITOS/PREEMBRIONES

Nº CICLOS Máximo 6 Máximo 4

EDAD Menores de 42 años Menores de 46 años

En los casos de la utilización de ovocitos y tejido ovárico criopreservados así como la transferencia de preembriones sobrantes de ciclos FIV autorizados, el límite de edad será el establecido para la técnica FIV con donación de ovocitos/preembriones.

43


Para la correcta interpretación y aplicación de los límites se tendrán en cuenta los

siguientes criterios:

a.- Para considerar que una paciente ha realizado un ciclo FIV, deberá haber llegado

al menos a la fase de recuperación de ovocitos.

b.- Cuando existan preembriones congelados sobrantes, procedentes de ciclos FIV

autorizados, la transferencia de los mismos forma parte del mismo ciclo FIV en el

que se obtuvieron los preembriones, siendo financiada la transferencia de los

preembriones hasta el día anterior en que la mujer cumpla 46 años.

c.- No se autorizará un nuevo ciclo FIV cuando existan preembriones sobrantes

crioconservados procedentes de ciclos anteriores.

d.- Si tras la realización de alguna técnica de reproducción humana asistida y

conseguido un embarazo la paciente aborta, se podrá repetir un nuevo ciclo con

la técnica por la que se produjo la gestación, una vez haya concluido el número

máximo de ciclos establecidos.

e.- Para el cómputo del número máximo de ciclos establecido, se tendrá en cuenta

el número total de ciclos realizados con independencia del financiador. Por ello,

en caso de que una pareja se acoja a la cobertura de este Concierto, tras

haberse sometido previamente a tratamiento de reproducción humana asistida,

se tendrá en cuenta el número de ciclos que se hubiera realizado hasta el

momento y se dará cobertura a los que corresponda, hasta completar el número

máximo de ciclos establecidos.

44


6.2. OTROS LÍMITES Y CONDICIONES

a.- En el caso de las técnicas de reproducción humana asistida con donación de

gametos y preembriones, los gastos derivados de las actuaciones y en su caso, los

medicamentos que requieran las donantes, serán a cargo de la Entidad al formar parte

del coste de la técnica utilizada. En ningún caso podrán repercutirse sobre la paciente

receptora de la donación.

b.- No se consideran incluidas, entre las prestaciones financiadas, las técnicas de

reproducción asistida que se realicen cuando la esterilidad de algún miembro de la

pareja se haya producido voluntariamente o sobrevenga como consecuencia del

proceso fisiológico natural propio de la finalización del ciclo reproductivo de la persona.

c.- Se atenderá la cobertura de la crioconservación y mantenimiento del semen de

los varones que vayan a someterse a tratamientos de cirugía, radioterapia,

quimioterapia y determinados fármacos, que puedan afectar de forma importante a su

fertilidad, durante el período de tiempo que determine la normativa vigente en cada

momento.

d.- Asimismo habrá de atenderse la crioconservación y mantenimiento de ovocitos y

tejido ovárico de mujeres, que vayan a someterse a tratamientos de cirugía,

radioterapia, quimioterapia y determinados fármacos y/o a técnicas de reproducción

asistida, y la de los preembriones sobrantes de ciclos FIV autorizados, hasta el dia

anterior en el que la mujer cumpla los 46 años de edad.

45

46


----------------------------------------------------

Esta Guía es dinámica y por tanto abierta a las modificaciones que vayan

apareciendo en la normativa legal correspondiente, por lo que, durante el período

de vigencia de la misma, se irá incluyendo en el ámbito de cobertura aquellas

técnicas complementarias de reproducción humana asistida que, tras

comprobarse su utilidad y efectividad clínica, sean aprobadas por la Comisión

Nacional de Reproducción Asistida del Ministerio de Sanidad y Consumo y se

incorporen a la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud o a

alguna de las carteras de servicios de las Comunidades Autónomas.

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