1
Medicina M2 BMF224
Farmacologia dos Antipsicóticos e Lítio
N t G d C t
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular
CCS – sala J1-029
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Mai/15
Psicose
• Psicose estado no qual o indivíduo• Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade– alucinações– ilusões
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
– delírios– transtornos do pensamento formal
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Principal causa de psicose crônicaPrincipal causa de psicose crônica
Esquizofrenia
• diagnóstico - século XIX• tragédia clássica - “ficar louco”• Hamlet - “loucura” de Ofélia
• diagnóstico - século XIX• tragédia clássica - “ficar louco”• Hamlet - “loucura” de Ofélia
Principal causa de psicose crônicaPrincipal causa de psicose crônicam
acol
ogia
-IC
B/U
FRJ
• Hamlet - loucura de Ofélia• Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester • Hamlet - loucura de Ofélia• Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester
Eugen Bleuler & Emil Kraepelin • início do século XX busca de um processoEugen Bleuler & Emil Kraepelin • início do século XX busca de um processo
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• início do século XX - busca de um processo fundamental
• distinção entre esquizofrenia e transtornos afetivos
• início do século XX - busca de um processo fundamental
• distinção entre esquizofrenia e transtornos afetivos
Esquizofrenia
• distúrbios da percepção e integração da realidaderealidade
• casos graves - prejuízo da cognição e motivação
• Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados afeto
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
e comportamento desorganizados, afeto incongruente
• Sintomas Negativos: isolamento social, redução da produção e fluência do pensamento e da produção da fala (alogia) anedonia avolição
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmprodução da fala (alogia), anedonia, avolição, embotamento afetivo
• Déficits Cognitivos: prejuízo da cognição: memória, aprendizado, cognição social
2
Esquizofrenia
• primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovensjovens– 25% somente um episódio agudo– 25 % estado permanente– 50% episódios recorrentes ao longo da
vida
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
vida• prevalência de 1% na população geral• fator hereditário
– prevalência de 10% entre irmãos com pais esquizofrênicos
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmesquizofrênicos – >40% de concordância entre gêmeos
monozigóticos
Teorias da esquizofrenia
• Abordagem neuroanatômica– aumento do tamanho ventricular– diminuição do córtex pré-frontal e
hipocampo; diminuição do tamanho do neurônio
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
neurônio– cérebros de esquizofrênicos: 30 - 50%
de diminuição de mielina no córtex pré-frontal e hipocampo
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm– não há grande perda de células da glia (atrofia sem neurodegeneração)
M t õ d á i l i f
Teorias da esquizofrenia
• Abordagem genética
Mutações de vários loci conferem susceptibilidade à esquizofrenia. Ex.:– deleção 22q11 - 20-25% de incidência de
esquizofrenia: catecol-O-metiltransferase
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
q– 13q32 - receptor 5-HT2A
– 1q42 - proteína DISC-1– 15q13-14 - receptores nicotínicos α7
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmHipótese: Genética alterações no desenvolvimento embrionário
Genética da esquizofrenia
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Fundamentals of Neuropsychopharmacology Fig 18.03
3
Teorias da esquizofrenia
Ab d í i• Abordagem neuroquímica
– Hipótese dopaminérgica (ativação excessiva mesolímbica)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
(ativação excessiva mesolímbica) – Hipótese serotoninérgica
(ativação excessiva?) – Hipótese glutamatérgica
(hi f ã )
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm(hipofunção)
• Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina
Fisiopatologia da Esquizofrenia
Hipótese dopaminérgicaJean Delay & Pierre Deniker clorpromazinaantipsicótico, mas com efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson
• anfetamina– exacerba os sintomas da esquizofrenia
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
q– administração prolongada em doses
elevadas - efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• Arvid Carlsson – dopamina: neurotransmissor• ensaios de interação fármaco-receptor -
correlação entre afinidade pelo receptor D2 (antagonismo) e efeito antipsicótico
Quatro vias dopaminérgicas
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
NIGROESTRIATAL MESOLÍMBICA MESOCORTICAL
TÚBERO-INFUNDIBULAR
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmINFUNDIBULAR
DA secreção de prolactina
DA e 5-HT: comportamento, humor, cognição
Hipofunção DA cortical:
sintomas negativos e
Hiperfunção DA límbica: sintomas positivos
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
negativos e cognitivos
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Saliência de incentivo
4
Fisiopatologia da Esquizofrenia
Hipótese serotoninérgica
• Efeitos alucinógenos do LSD e de alcalóides de cogumelos Psylocibe
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
– agonista parcial de receptores 5-HT2A
• Antipsicóticos atípicos – geralmente bloqueio 5-HT2A > D2
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmgeralmente bloqueio 5 HT2A > D2
Fisiopatologia da Esquizofrenia
Hipótese glutamatérgica• fenciclidina, cetamina – antagonistas do NMDAR
induzem psicose semelhante à esquizofrenia• aumento da concentração de ácido quinurênico
no LCR de pacientes esquizofrênicos
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
no LCR de pacientes esquizofrênicos• menor concentração de D-serina no LCR• estudos post mortem - diminuição da
concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmhipocampo• antagonista NMDA - aumenta DA no córtex pré-
frontal e estruturas subcorticais
Fisiopatologia da EsquizofreniaHipofunção de NMDAR e sintomas positivos
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Stahl, SM. Essential Psychopharmacology
Fisiopatologia da EsquizofreniaHipofunção de NMDAR e sintomas negativos
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Stahl, SM. Essential Psychopharmacology
5
Antipsicóticos
Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos
Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por sinais e sintomas
psicóticos
psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por sinais e sintomas
psicóticos
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Antipsicóticos - histórico
• 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da prometazina
• 1940 - prometazina – tentativa de tratar agitação de pacientes psiquiátricos
• 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazinaL b it & l l i t i li
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Laborit & cols. - clorpromazina - potencializa efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - “hibernação artificial”
• 1951 - Paraire & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
tratamento de doenças psiquiátricas• 1952 Delay & Deniker - efeito antipsicótico da
clorpromazina
Histórico - clorpromazina
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Impacto da farmacoterapia
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
6
Classificação
• FENOTIAZÍNICOS:Antipsicóticos de 1ª Geração (Típicos)
– alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina– piperazínicos: flufenazina, trifluperazina,
perfenazinapiperidínicos: tioridazina mesoridazida
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
– piperidínicos: tioridazina, mesoridazida• BUTIROFENONAS:
– haloperidol, droperidol• TIOXANTENOS: clorprotixeno, tiotixeno
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• INDOLONA: molindona• DIFENILBUTILPIPERIDINA: pimozida
Antipsicóticos de 1ª Geração
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Antipsicóticos de 2ª Geração (atípicos)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Receptores Bloqueados
Farmacodinâmica – 1ª geração
D1 D2 5HT2A H1 MuscFenotiazínicosAlifáticos (clorpromazina) ++ +++ + +++ ++ ++
Piperazínicos (flufenazina) + +++ + ++ ++ ++
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
p ( )
Piperidínicos (tioridazina) + ++ ++ +++ - ++
Tioxantinas (clorprotixeno) ++ +++ + +++ ++ ++
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmButirofenonas (haloperidol) + +++ + +/- + +/-+ potente dos
típicosnotar razão D2 / 5HT2A
7
Farmacodinâmica – 2ª geração
2ª geração1ª geração 3ª ?
***
*
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
***
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Masana et al. (2012) Curr. Top. Med. Chem. 12:2357
• maior razão D2 / 5HT2A• dissociação rápida D2• (alguns) agonismo parcial 5HT1A
* agonista parcial
Vias dopaminérgicas centraisMesolímbica Mesolímbica
(saliência, motivação(saliência, motivação))
MesocorticalMesocortical(cognição)(cognição)
NigroestriatalNigroestriatal(controle motor)(controle motor)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• nigroestriatal: da substância negra aos gânglios da base
TuberoinfundibularTuberoinfundibular(controle hormonal)(controle hormonal)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
nigroestriatal: da substância negra aos gânglios da base
• mesolímbica: região tegmental ventral do mesencéfalo ao nucleus accumbens
• mesocortical: região tegmental ventral (VTA) ao córtex límbico pré-frontal (PFC)
• tuberoinfundibular: hipotálamo à pituitária anterior
Receptores dopaminérgicos
Receptores D1 - subtipos D1 e D5- acoplado à proteína Gs
Receptores D1 - subtipos D1 e D5- acoplado à proteína Gs
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JReceptores D2 - subtipos D2, D3 e D4- acoplado à proteína Gi/o
Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4- acoplado à proteína Gi/o
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Receptores D1 e D5
AC
DA
AC
+AMPc
s
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
PO3PO3
PKA
Transcrição gênica
Fosforilação de vários substratos
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
CREBDNA
8
Receptores D2, D3 e D4
AC
DA
AC
-AMPc+K+
i/o
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
PO3PO3
PKATranscrição gênica
Fosforilação de vários substratos
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
CREBDNA
mol
/kg)
Potência clínica ↔ afinidade D2
na c
línic
a (µ
m
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
méd
ia d
iária
P/ sintomas positivos
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
KD em receptores D2 de dopamina (nM)
Dos
e
Eficácia clínica dos AP típicosFlupentixol
t1/2 35 hEmbotamento afetivo
Pobreza de linguagem
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Ideias delirantesAlucinações
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
OBS: não disponível no Brasil
l il i
Antipsicóticos de 2ª geração
“atípicos”– clozapina– risperidona– quetiapina– olanzapina
– clozapina– risperidona– quetiapina– olanzapina
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
olanzapina– ziprazidona– sertindol– amissulprida
olanzapina– ziprazidona– sertindol– amissulprida
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm– asenapina– asenapina
– aripiprazol– aripiprazol
9
Receptor 5-HT2A
GqPLC PIP2
DAG
IP3
Retículo endoplasmáticoacoplado à proteína Gq . . .
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Retículo endoplasmático
Ca2+.PKC
.. ..
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm....calmodulina
CaMKfosforilaçãoPKC
fosforilação
Antagonistas dos receptores:• serotoninérgicos 5-HT2A
Antagonistas dos receptores:• serotoninérgicos 5-HT2A
Antipsicóticos de 2ª Geração
g 2A
• dopaminérgicos D2 (e D1)• muscarínicos• adrenérgicos α1 e α2• histaminérgico H1
g 2A
• dopaminérgicos D2 (e D1)• muscarínicos• adrenérgicos α1 e α2• histaminérgico H1
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
histaminérgico H1Agonistas parciais 5-HT1A
histaminérgico H1Agonistas parciais 5-HT1A
afinidade D2afinidade 5 HT
“Atipicalidade”: • baixa relação
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmafinidade 5-HT2Aç
• baixa incidência de efeitos motores aripiprazol (mecanismo distinto)
Antipsicóticos de 2ª Geração
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
• Provável impacto do bloqueio 5-HT2A:
Antipsicóticos de 2ª Geração
– Via mesolímbica: não interfere com efeitos antipsicóticos
– Via nigroestriatal: reduz o bloqueio D2 o bastante para atenuar sintomas
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
bastante para atenuar sintomas extrapiramidais
– Via mesocortical: aumenta a liberação de dopamina o bastante para melhorar cognição
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmcognição
Nesta classe, muitos fármacos são agonistas inversos 5-HT2A
10
Aripiprazol: agonista parcial D2
DA100 nM100 nM
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
MECANISMO DE ESTABILIZAÇÃO DOPAMINÉRGICA:• antagoniza dopamina em área onde há liberação excessiva• ativa receptores D2 em regiões de baixa atividade
Aripiprazol: agonista parcial D2
• ativa receptores D2 em regiões de baixa atividade
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
R. Mailman (2009 - cortesia)
• mecanismo de ação multi-receptor• menor risco de efeitos neurológicos
Antipsicóticos de 2ª Geração
• menor risco de efeitos neurológicos– menor ocupação dos receptores D2 estriatais
• afinidade menor (dissociação rápida)• antagonismo de heteroceptores 5HT2A
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• agonismo parcial D2
• eficácia ligeiramente melhor em relação aos sintomas negativos
• eficazes em pacientes que não
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• eficazes em pacientes que não respondem aos típicos (clozapina)
• maior risco de efeitos metabólicos– Exceções: ziprasidona, aripiprazol, asenapina
Via dopa-minérgica
Meso-límbica
Meso-cortical
Nigro-estriatal
Tuberoin-fundibular
Comparativo dos efeitos
minérgica límbica cortical estriatal fundibular
PapelPapel nanaesquizofreniaesquizofrenia
hiperativahiperativa, , sintomassintomaspositivospositivos
hipoativahipoativa, , sintomassintomas neganega--tivostivos//cognitivoscognitivos
n.an.a.. n.an.a..
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Típicos(1a geração)
cessam, anedonia
não melhoramou pioram efeitos EP hiperpro-
lactinemia
D2/5-HT2Acessam, anedonia
pequenamelhora?
poucoefeito variável
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
2A anedonia melhora? efeito
Agonistaparcial D2 cessam pequena
melhora?poucoefeito
normal; reduz hi-
perprolact.
11
Absorção
Farmacocinética
• Absorção– boa absorção oral– alguns antipsicóticos - absorção errática– administração intra-muscular
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
administração intra muscular• urgência ou longo prazo (depósito)
• Distribuição– alta lipossolibilidade, boa penetração na BHE
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm– ligação às proteína plasmáticas
Outras Formulações• Líquido
• aripiprazol, risperidona
• Oral dissolvível• aripiprazol, olanzapina, risperidona
• Sublingual• asenapina
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
asenapina
• Inalável• loxapina
• Injetável de curta duraçãoi i l l i i id h l id l
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• aripiprazol, olanzapina, ziprasidona, haloperidol
• Injetável de longa duração• aripiprazol, olanzapina, paliperidona, risperidona,
haloperidol, flufenazina, zuclopentixol
Absorção variável
Variação individual da concentração plasmática de clorpromazina (via oral).p ( )
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
• Biotransformaçãoid ti i t P450
Farmacocinética: eliminação
– processos oxidativos no sistema P450• olanzapina - CYP1A2• fenotiazinas - CYP2D6• risperidona - CYP2D6
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
p• quetiapina - CYP3A4
– conjugação• Excreção de metabólitos
l bili
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm– renal e biliar
12
Farmacocinética
• Geralmente t1/2 longa: 20 - 75 horas
• Administração intra-muscular de formas de liberação lenta aumenta a t1/2 (de efeito)– flufenazina oral - t1/2 = 20 horas
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
– enantato de flufenazina - t1/2 = 7 - 10 dias *– decanoato de haloperidol - t1/2 ~ 3 semanas *
• limitada pela absorção– contorna a baixa adesão (atinge até 40% dos
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmpacientes)
Efeitos adversos neurológicos
Bloqueio D2 estriatal: distúrbios extra-piramidais
• Distonia aguda– sintomas: espasmos musculares - face,
distúrbios extra-piramidais
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
ppescoço, língua, costas, crises oculogíricas
– risco máximo: 1 - 5 dias
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
– tratamento: fármacos anti-parkinsonianos
Efeitos adversos neurológicos
• Acatisiasintomas sensação subjetiva de aflição e– sintomas - sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em movimento
– risco máximo: 5 - 60 dias
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
– tratamento • redução da dose• anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e
propranolol
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Efeitos adversos neurológicos
• Parkinsonismosintomas acinesia rigidez muscular– sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara facial, marcha arrastada
– risco máximo - 5 - 30 dias– incidência - 15% dos pacientes
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
– tratamento• ajuste da dose• fármacos anti-parkinsonianos:
– antimuscarínicos
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
– amantadina
13
Efeitos adversos neurológicos
• Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade)mortalidade)– sintomas - catatonia, estupor, hipertermia,
pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase plasmática
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
– tratamento• suspender o fármaco• tratamento de suporte• dantrolene e bromocriptina
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Efeitos adversos neurológicos
• Tremor perioralvariante tardia do parkinsonismo– variante tardia do parkinsonismo
– tratamento• fármacos anti-parkinsonianos
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Efeitos adversos neurológicos
• Discinesia tardiaprevalência 15 35%– prevalência - 15 - 35%
– incidência anual - 3 - 5%– sintomas
• movimentos coreiformes rápidos, involuntários
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades
• atetose lenta• posturas distônicas sustentadas
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Efeitos adversos neurológicos
• Discinesia tardiaprevenção– prevenção
• utilizar a dose mínima• tempo de tratamento adequado• uso de atípicos
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
– tratamento • suspensão do fármaco• fármacos anti - parkinsonianos agravam
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
14
• amenorréia-galactorréia infertilidade
Outros efeitos adversos
• amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libido e ginecomastia
• aumento do apetite e obesidade, síndrome metabólica
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• boca seca, perda da acomodação visual e constipação
• hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
j ç
Síndrome metabólica – mecanismos ?
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
AntipsicóticoAntipsicóticoRiscoRisco
ganhoganho de de AumentoAumento
Antipsicóticos 2a ger. e síndrome metabólica
pesopeso
Clozapina +++
Olanzapina +++
Aumento Aumento do apetitedo apetite
Ganho de Ganho de pesopeso
Aumento Aumento triglicerídeostriglicerídeos
Resistência Resistência
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Risperidona ++
Quetiapina ++
Ziprasidona +/-
insulinainsulinaHiperHiper--insulinemiainsulinemia
PréPré--diabetesdiabetes
DiabetesDiabetes
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Aripiprazol +/-
Asenapina +/-
Eventos Eventos cardiovascularescardiovasculares
Morte prematuraMorte prematura
Exemplo: ganho de peso em jovens
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
SATIETY: 205 pacientes 4-19 anos recém-iniciados no antipsicótico
15
Outros efeitos adversos
• Discrasias sanguíneas– clorpromazinaclorpromazina
• leucopenia (1:10.000 pacientes)– clozapina
• agranulocitose (1 - 2% dos pacientes)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J• Icterícia• Alterações cutâneas
– clorpromazina - urticária e dermatite (5%
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
(dos pacientes)
– fotossensibilidade
• ESQUIZOFRENIA, TRANSTORNO ESQUIZOAFETIVO...
Usos clínicos
• MANIA (2ª geração)
• DEPRESSÃO (adjuvantes)
• COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO ASSOCIADOS A:
• DEMÊNCIA SENIL (ALZHEIMER)
• DELIRIUM (baixas doses: ¼ a ½)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
• SÍNDROME DE LA TOURETTE
• DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos
Outros usos clínicos
movimentos involuntários
• CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS
• TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
(clorpromazina)
• PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BZD são preferidos)
• NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm mac
olog
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ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
n engl j med 364;1 nejm.org january 6, 2011
16
Distúrbios afetivos ou do humor
flutuações diárias de afeto excessivas emflutuações diárias de afeto excessivas em termos de intensidade e/ou duração, interfendo de forma significativa no
cotidiano
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Transtornos Depressivos
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
DepressivosTranstornos
Bipolares
Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais
4ª edição Revisado (DSM4ª edição Revisado (DSM--IVIV--TR, 2002)TR, 2002)
Transtorno Bipolar Tipo I
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Transtorno Ciclotímico
Transtorno Distímico
Tipo II
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Depressão Maior
Episódio maníaco
• Humor persistentemente elevado, expansivo ou irritável
• Excesso de auto-estima• Prolixidade
F d idéi
mac
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ia -
ICB/
UFR
J
• Fuga de idéias• Menor necessidade de sono• Dispersão• Inconsequência
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• Inconsequência• Leves sintomas psicóticos
Episódio depressivo
Cinco diferentes sintomas de frequência diária, com duração mínima de duas semanasduração mínima de duas semanas
• Humor deprimido ou irritado• Interesse diminuído em atividades prazeirosas• Anedonia
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Anedonia• Alteração significativa de peso (>5%)• Insônia ou hipersonia• Agitação ou retardo psicomotor• Fadiga e perda de energia
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
g p g• Sentimento de pouca valia e culpa• Capacidade de concentração diminuída• Pensamentos recorrentes em morte e suícídio
17
Transtorno bipolar
P lê i di l 1 3%• Prevalência mundial 1 – 3%• Pode ter início na infância, porém o
diagnóstico ocorre principalmente na fase adulta (30 – 40 anos)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Alto risco de suicídio• Etiologia e substrato neural ainda pouco
elucidados
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmTratamento farmacológico:
Estabilizadores do humor
Carbonato de lítio
Indicaçõesç
• Tratamento da mania aguda e de episódios hipomaníacos;
• Profilaxia do distúrbio bipolar (tanto episódios maníacos quanto depressivos);
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
maníacos quanto depressivos);
• Lento início de ação (5 – 7 dias) – associação com antipsicóticos ou benzodiazepínicos
• Índice Terapêutico pequeno !!!!
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Monitoramento dos níveis séricos
Carbonato de lítio
• inibe liberação vesicular de dopamina e noradrenalina
• inibe fosfatases que reciclam inositol de IP3
mac
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ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Carbonato de lítio
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ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
18
Carbonato de lítio
Efeitos aversos:
• náuseas, diarreia, mal-estar generalizado, tremor das mãos
• sede, poliúria, fadiga, aumento de peso, erupções cutâneas (acne)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
erupções cutâneas (acne)
• tratamento prolongado pode levar a falência renal e hipotireoidismo - RAROS
• sinais precoces de intoxicação: sonolência, vômito secura da boca dor abdominal
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmvômito, secura da boca, dor abdominal, fraqueza muscular, letargia, tontura, fala dificultada
Carbonato de lítio
Sobredosagem:Sobredosagem:
• náusea e vômito persistentes, anorexia, discinesias faciais, síncopes, convulsões, sintomas psicóticos, falência circulatória aguda, coma
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• casos mais graves levam a convulsões generalizadas e morte
• conduta na sobredosagem: lavagem gástrica, hemodiálise
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmhemodiálise
Antipsicóticos de segunda geração:
Tratamento de distúrbios do humor
Aripiprazol, quetiapina, olanzapinarisperidona e ziprasidona
mac
olog
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ICB/
UFR
J
• Aprovados para o tratamento de crises agudas de mania (altas doses); também eficazes em distúrbio bipolar e até depressão
• Faltam estudos que confirmem a eficácia destes
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmfármacos na prevenção das crises
• Podem ser associados aos estabilizadores de humor: lítio ou anticonvulsivantes
Tratamento de distúrbios do humor
Anticonvulsivantes:
Carbamazepina, ácido valpróico,lamotrigina
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J• Eficácia similar ao lítio no tratamento de crises agudas de mania
• Faltam estudos que confirmem a eficácia
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
qdestes fármacos na prevenção das crises
• Mecanismo antimaníaco não completamente elucidado