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  • 1

    Medicina M2 BMF224

    Farmacologia dos Antipsicticos e Ltio

    N t G d C t

    mac

    olog

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    ICB/

    UFR

    J

    Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular

    CCS sala J1-029

    Prof

    . N.G

    . Cas

    tro

    Fa

    rm

    Mai/15

    Psicose

    Psicose estado no qual o indivduo Psicose - estado no qual o indivduo perde o contato com a realidade alucinaes iluses

    mac

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    delrios transtornos do pensamento formal

    Prof

    . N.G

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    Fa

    rm

    Principal causa de psicose crnicaPrincipal causa de psicose crnica

    Esquizofrenia

    diagnstico - sculo XIX tragdia clssica - ficar louco Hamlet - loucura de Oflia

    diagnstico - sculo XIX tragdia clssica - ficar louco Hamlet - loucura de Oflia

    Principal causa de psicose crnicaPrincipal causa de psicose crnicam

    acol

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    -IC

    B/U

    FRJ

    Hamlet - loucura de Oflia Rei Lear III - Poor Tom filho de Gloucester Hamlet - loucura de Oflia Rei Lear III - Poor Tom filho de Gloucester

    Eugen Bleuler & Emil Kraepelin incio do sculo XX busca de um processoEugen Bleuler & Emil Kraepelin incio do sculo XX busca de um processo

    Prof

    . N.G

    . Cas

    tro

    Fa

    rm incio do sculo XX - busca de um processo fundamental

    distino entre esquizofrenia e transtornos afetivos

    incio do sculo XX - busca de um processo fundamental

    distino entre esquizofrenia e transtornos afetivos

    Esquizofrenia

    distrbios da percepo e integrao da realidaderealidade

    casos graves - prejuzo da cognio e motivao

    Sintomas Positivos: delrios e alucinaes, fala e comportamento desorganizados afeto

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    e comportamento desorganizados, afeto incongruente

    Sintomas Negativos: isolamento social, reduo da produo e fluncia do pensamento e da produo da fala (alogia) anedonia avolio

    Prof

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    Fa

    rmproduo da fala (alogia), anedonia, avolio, embotamento afetivo

    Dficits Cognitivos: prejuzo da cognio: memria, aprendizado, cognio social

  • 2

    Esquizofrenia

    primeiro episdio - adolescentes ou adultos jovensjovens 25% somente um episdio agudo 25 % estado permanente 50% episdios recorrentes ao longo da

    vida

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    vida prevalncia de 1% na populao geral fator hereditrio

    prevalncia de 10% entre irmos com pais esquizofrnicos

    Prof

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    Fa

    rmesquizofrnicos >40% de concordncia entre gmeos

    monozigticos

    Teorias da esquizofrenia

    Abordagem neuroanatmica aumento do tamanho ventricular diminuio do crtex pr-frontal e

    hipocampo; diminuio do tamanho do neurnio

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    neurnio crebros de esquizofrnicos: 30 - 50%

    de diminuio de mielina no crtex pr-frontal e hipocampo

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    Fa

    rm no h grande perda de clulas da glia (atrofia sem neurodegenerao)

    M t d i l i f

    Teorias da esquizofrenia

    Abordagem gentica

    Mutaes de vrios loci conferem susceptibilidade esquizofrenia. Ex.: deleo 22q11 - 20-25% de incidncia de

    esquizofrenia: catecol-O-metiltransferase

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    q 13q32 - receptor 5-HT2A 1q42 - protena DISC-1 15q13-14 - receptores nicotnicos 7

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    Fa

    rmHiptese: Gentica alteraes no desenvolvimento embrionrio

    Gentica da esquizofrenia

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    .G. C

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    Farm

    Fundamentals of Neuropsychopharmacology Fig 18.03

  • 3

    Teorias da esquizofrenia

    Ab d i Abordagem neuroqumica

    Hiptese dopaminrgica (ativao excessiva mesolmbica)

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    (ativao excessiva mesolmbica) Hiptese serotoninrgica

    (ativao excessiva?) Hiptese glutamatrgica

    (hi f )

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    Fa

    rm(hipofuno)

    Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina

    Fisiopatologia da Esquizofrenia

    Hiptese dopaminrgicaJean Delay & Pierre Deniker clorpromazinaantipsictico, mas com efeitos neurolgicos semelhantes doena de Parkinson

    anfetamina exacerba os sintomas da esquizofrenia

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    q administrao prolongada em doses

    elevadas - efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinao auditiva)

    Prof

    . N.G

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    Fa

    rm Arvid Carlsson dopamina: neurotransmissor ensaios de interao frmaco-receptor -

    correlao entre afinidade pelo receptor D2 (antagonismo) e efeito antipsictico

    Quatro vias dopaminrgicas

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    NIGROESTRIATAL MESOLMBICA MESOCORTICAL

    TBERO-INFUNDIBULAR

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    Fa

    rmINFUNDIBULAR

    DA secreo de prolactina

    DA e 5-HT: comportamento, humor, cognio

    Hipofuno DA cortical:

    sintomas negativos e

    Hiperfuno DA lmbica: sintomas positivos

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    negativos e cognitivos

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    Salincia de incentivo

  • 4

    Fisiopatologia da Esquizofrenia

    Hiptese serotoninrgica

    Efeitos alucingenos do LSD e de alcalides de cogumelos Psylocibe

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    agonista parcial de receptores 5-HT2A

    Antipsicticos atpicos geralmente bloqueio 5-HT2A > D2

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    Fa

    rmgeralmente bloqueio 5 HT2A > D2

    Fisiopatologia da Esquizofrenia

    Hiptese glutamatrgica fenciclidina, cetamina antagonistas do NMDAR

    induzem psicose semelhante esquizofrenia aumento da concentrao de cido quinurnico

    no LCR de pacientes esquizofrnicos

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    J

    no LCR de pacientes esquizofrnicos menor concentrao de D-serina no LCR estudos post mortem - diminuio da

    concentrao de glutamato no crtex frontal e hipocampo

    Prof

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    Fa

    rmhipocampo antagonista NMDA - aumenta DA no crtex pr-

    frontal e estruturas subcorticais

    Fisiopatologia da EsquizofreniaHipofuno de NMDAR e sintomas positivos

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    Farm

    Stahl, SM. Essential Psychopharmacology

    Fisiopatologia da EsquizofreniaHipofuno de NMDAR e sintomas negativos

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    Farm

    Stahl, SM. Essential Psychopharmacology

  • 5

    Antipsicticos

    Frmacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distrbios psiquitricos

    Frmacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distrbios psiquitricos

    mac

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    psicoses ou outros distrbios psiquitricos caracterizados por sinais e sintomas

    psicticos

    psicoses ou outros distrbios psiquitricos caracterizados por sinais e sintomas

    psicticos

    Prof

    . N.G

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    Antipsicticos - histrico

    1930 - efeitos anti-histamnico e sedativo da prometazina

    1940 - prometazina tentativa de tratar agitao de pacientes psiquitricos

    1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazinaL b it & l l i t i li

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    Laborit & cols. - clorpromazina - potencializa efeito anestsico, diminui alerta e motilidade, produz sedao - hibernao artificial

    1951 - Paraire & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenas psiquitricas

    Prof

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    rm

    tratamento de doenas psiquitricas 1952 Delay & Deniker - efeito antipsictico da

    clorpromazina

    Histrico - clorpromazina

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    Farm

    Impacto da farmacoterapia

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    Farm

  • 6

    Classificao

    FENOTIAZNICOS:Antipsicticos de 1 Gerao (Tpicos)

    alifticos: clorpromazina, trifluorpromazina piperaznicos: flufenazina, trifluperazina,

    perfenazinapiperidnicos: tioridazina mesoridazida

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    piperidnicos: tioridazina, mesoridazida BUTIROFENONAS:

    haloperidol, droperidol TIOXANTENOS: clorprotixeno, tiotixeno

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    rm INDOLONA: molindona DIFENILBUTILPIPERIDINA: pimozida

    Antipsicticos de 1 Gerao

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    Farm

    Antipsicticos de 2 Gerao (atpicos)

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    Farm

    Receptores Bloqueados

    Farmacodinmica 1 gerao

    D1 D2 5HT2A H1 MuscFenotiaznicosAlifticos (clorpromazina) ++ +++ + +++ ++ ++

    Piperaznicos (flufenazina) + +++ + ++ ++ ++

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