Diyabetik Gastroenteropati
Patofizyoloji & Klinik
Dr. Tomris Erbaş
Hacettepe Tıp Fakültesi
Endokrinoloji Bilim Dalı
Olgu
31 yaşında kadın hasta şidddeti kusma ve ketoasidoz tablosu
ile hastaneye başvurdu.
Hastanın 11 yıldır bilinen, kötü kontrollü Tip 1 diabetes
mellitus tanısı mevcut.
Daha önce laser tedavisi uygulanan ve stabil seyreden
diyabetik retinopatisi var.
Başvurusundan önceki üç yıl içinde toplam 14 kez, kontrol
altına alınamayan kusmalarının neden olduğu diyabetik
ketoasidoz tablosu ile hastaneye yatırılıyor. Bu süre içinde,
toplam bir yılını hastanede geçiriyor.
Olgu
İki yıl önce hastanede yatışı sırasında mide boşalma
sintigrafisi ve endoluminal manometri çalışması sonrasında
gastroparezis tanısı konuluyor.
Otonom çalışmalar sonrasında; EKG’de derin inspirasyon
sırasında, R R intervalleri arasında değişkenlik tespit
edilmiyor. Pupillerin ışığa reaksiyonu yok. Postural
hipotansiyon tespit ediliyor.
Diyabet ünitesine yatışı yapılan hastanın optimal glukoz
kontrolu sağlanıyor, fakat kusması devam ediyor.
Diyabetik Gastroenteropati
Diyabetin tüm gastrointestinal komplikasyonları
(yutma güçlüğü, mide yanması,
abdominal ağrı , erken doyma, bulantı, kusma, yemek sonrası dolgunluk, şişkinlik, konstipasyon,
diare, fekal inkontinans)
Gastrointestinal nöromüsküler disfonksiyon ve buna bağlı semptomlar
Morbidite
Gastroparesiz semptomları
(ülser ve obstruksiyon olmaksızın)
Gastrik boşalmanın
uzaması
Gastroparesiz
Gastrik boşalmada gecikme
Üçüncü basamak merkezlerde
Diyabetik hastaların 1/3’ünde
Popülasyon çalışmalarında
Tip 1 %5
Tip 2 %1
K / E 4 / 1
Gastrik ve enterik disfonksiyon mekanizmaları
• Hiperglisemi
• Vagal disfonksiyon
• Myenterik pleksusta nöral nitrik oksit sentaz (nNOS) ekspresyonunun kaybı
• ICC network bozukluğu
• Oksidatif stres
Migrating motor kompleks (MMC)
MMC (100 dak)
Faz 1
Motor sessizlik
40 dak
Faz 2
Spontan irregüler motor aktivite
50 dak
Faz 3
Ritmik, yüksek amplitüdlü kontraksiyonlar
5-10 dak
Gıda alımından sonra fundus uyumu
Vagus sinirinin oluşturduğu vasovagal reflex yoluyla
Enterik sinir sistemi koordinasyonu
Gıdanın fundustan antruma doğru peristatiltik itilmesi
ICC ve kaslar tarafından oluşturulan ve yayılan yavaş dalgalar
Enterik sinir sistemi koordinasyonu
Antrum tarafından öğütme (taşlama)
ICC ve kaslar tarafından oluşturulan ve yayılan yavaş dalgalar
Enterik sinir sistemi koordinasyonu
Antroduodenal koordine boşalma
Çöliak pleksus ve myenterik pleksus yoluyla
Pilorik kas relaksasyonu
Nitrerjik ve purinerjik nörotransmisyonu ile
Vagus siniri / Beyin sapı
Bozulmuş fundus uyumu
Vagus demiyelinizasyonu
Nitrerjik nöronların kaybı
Gastrik disritmi
ICC network’un kaybı
Enterik sinir sisteminde fonksiyon kaybı
Antral hipomotilite
ICC network’un kaybı
Nitrerjik sinir sisteminin bozulmuş fonksiyonu
Düzensiz antroduedonal boşalma
Pilorospasm
Nitrerjik ve purinerjik nörotransmisyonun kaybı
Vagus nöropati
Original drawing by Cajal of the interstitial cells of the gut
(Santiago Ramón y Cajal)
Ramón y Cajal Müzesi, Madrid Elektron mikrografi
Myenterik bölgede “Interstitial cells of Cajal”
Myenterik nöronlar
“Interstitial cells of Cajal“
Enterik glial hücrelerin anatomik-fonksiyonel ilişkisi
Enterik glial hücrelerin azalması/kaybı & Anormal gastrointestinal motor aktivite
NPY VIP
nNOS CGRP Galanin SP
5-HT
ChAT
PMN Makrofaj Platelet Mast hücresi
Sinir bağışıklık arayüzü
Diabetes Mellitus
Oksidatif stres
Apoptozis
Nöronal dejenerasyon Nöronal dejenerasyon
İnflamasyon
Barsak motilitesinde değişme İnsülin, NGF, antioksidan
(-)
İnhibitör ve stimulatör
enterik nöropeptidler
arasındaki imbalans
Enterik sinir
sistemi
Diyabetik gastroentereopati patogenezi
İnsülin
GF’ler Otoimmünite (?) Hiperglisemi
AGE’ler
Antioksidan defans
SMC
ICC ENS
ANS
pre-ICC
NO
5-HT
IGF-1
GDNF
NO Kitl(m)
Kitl(m)
Kitl(s)
IGF-1
IGF-1
Diabetes Mellitus
Gastroparesiste histopatolojik anomalilerin heterojenitesi
Marker Diabetik
gastroparezis İdiopathik
gastroparezis
Trichrom (düz kas fibrozisi) 5 5
Smoothelin immünreaktivitesi (düz kas morfolojisi) 15 30
PGP 9.5 immünreaktivitesi (enterik sinir sistemi bütünlüğü) 0 15
Kit immünreaktivitesi (interstitial cell of Cajal bütünlüğü) 50 50
S100b antikoru (glia) 10 15
nNOS immünreaktivitesi (nitrik oksit, inhibitor nörotransmitter) 20 40
VIP immünreaktivitesi (VIP, inhibitor nörotransmitter) 20 15
SP immünreaktivitesi (substance P, eksitatör nörotransmitter) 25 20
TH immünreaktivitesi (tirosin hidroksilaz ekstrinsik innervasyon) 10 20
CD45 immünreaktivitesi (immün hücre marker) 45 40
Diyabetik olmayan obez İyi kontrollü Tip 1 DM Kötü kontrollü Tip 1 DM
Masson’s trichrome boyama
PGP 9.5 immünreaktivitesi
Tirosin hidroksilaz immünreaktivitesi
nNOS immünreaktivitesi
İnterstitial cells of Cajal markırı olarak Kit ekspresyonu
Diyabetik bireylerde mide mukozal innervasyonunun (antrum) konfokal görüntüleri
Kontrol bireyler Minimal mukosal sinir lif kaybı
Yama tarzında orta sinir kaybı Difüz ve yoğun kayıp
Konfokal görüntüleme ile diyabetik hastalarda mide mukozasında nöropeptid lokalizasyonu ve dağılımı
Gastrik, fundus ve antrum mukosa sinir lif dansitesi
Gastroparezis semptomları
Sık
• Bulantı
• Kusma
• Erken doyma
• Yemek sonrası dolgunluk
Nadir
• Abdominal distansiyon ve ağrı
• Dispepsi
• Kilo kaybı
• Malnütrisyon
• Dehidratasyon
DM (n = 383) (%)
Kontrol (n = 88) (%)
p değeri
Bulantı 24.8 4.5 p < 0.0001
Öğürme 7.9 5.7 ns
Kusma 5.5 9.1 ns
Midede dolgunluk 41.8 40.0 ns
Erken doyma 27.6 21.6 ns
Yemek sonrası aşırı dolgunluk hissi 44.6 26.1 p = 0.001
İştah kaybı 16.7 14.8 ns
Şişkinlik 48.8 36.4 p = 0.035
Mide ve bel bölgesinde şişkinlik 52.9 29.5 p < 0.0001
Diyabetli hastalarda semptomları etkileyen faktörlerin lojistik regresyonu
Diyabetli hastalarda semptomları etkileyen faktörlerin lojistik regresyonu
Ösefagus dismotilitesi, uzamış gastrik boşalma ve otonom nöropati bozulmuş glukoz homeostasisi ile ilişkilidir
Uzamış gastrik boşalma
Ösefagus dismotilitesi Normal fonksiyonlu hasta
Anormal fonksiyonlu hasta
Gastroparesis Nedenlerini Tanımlama
Yüksek glukoz düzeyleri (>200 mg/dl)
Gastroparesis semptomlarında artma
Gastrik boşalmada uzama
Glisemik kontrol sağlanması
Semptomlarda ve uzamış gastik boşalmanın düzelmesi
Gastroparesis Nedenlerini Tanımlama
İlaçlara bağlı gastrik boşalmada uzama
(narkotikler, antikolinergik ajanlar, GLP-1, amylin analogları)
Gastrik boşalmayı etkileyen ilaçlar tanı testinden 48 saat önce kesilmelidir.
Gastroparesis Tanısı
• Sintigrafik solidlerin gastrik boşalması (gastrik boşalmanın
değerlendirilmesinde standart test) (4 saatte solidlerin gastrik retansiyonu)
• Wireless kapsül motilite testi
• 13 C nefes testing (solid gıda içinde octanoate veya spirulina)
Uzun süreli diabetes mellitus’lu hastalarda ve kontrollerde solid ve likid’lerin gastrik boşalması
100 dakikada % retansiyon yarı boşalma zamanı
n: 20 sağlıklı kontrol
n: 86 uzun süreli diabetes mellituslu hastalar (66 Tip 1, 20 Tip 2)
Gastrointestinal otonom nöropati tanısında kaydedilen gelişmeler
• Osephagus fonksiyon testleri: impedans, Bravo pH kapsül monitorizasyonu,
yüksek rezolüsyonlu manometri
• Sintigrafi ve 13C octanoic asid nefes testi protokollerinin standardizasyonu
• 13C Spiroulina platensis nefes testi: gelecek vaad eden yeni non-invasive
method
• Smart Pill: basınç pH ölçmek için kapsül, barsak transit zamanı
• Magnetik Resonans Görüntüleme: validasyon gerekli
Kablosuz motilite kapsülü
Gıdaların gastrik boşalması & Kablosuz motilite kapsülü
Gastroparezisli hasta
Sağlıklı kontrol
Yüksek çözünürlüklü elektriksel harita (yavaş dalga aktivitesi)
Flexible PCB array Korpus-antrum kenarı
Elektrogram
İrregüler taşigastri
Regüler taşigastri
Position diagram
Isokrronal, velositi ve amplitud haritasi
Yüksek çözünürlüklü elektriksel harita (yavaş dalga aktivitesi)
Gastrointestinal otonom nöropati tanısında kaydedilen gelişmeler
• Gastrik uyumu ölçmek için 3-D Ultrasonografi
• Gastrik volüm ve uyumu ölçmek için single foton emisyon komputarize
tomografi (SPECT)
• Gastroparesis Cardinal Symptom Index Daily Diary (GCSI-DD): düzeltilmiş yeni
anket
• Endoksopi sırasında mukosal biyopsi: Gelecekteki tanı metodu ?
Gastroparesis Cardinal Semptom Indeksi & Sintigrafik gastrik retansiyon
Yaşayan Ölen p
n 53 29
Yaş (yıl) 42 (18–66) 60 (24–77) < 0.001
Diyabet süresi (yıl) 15 (1–32) 13 (2–49) ns
HbA1c (%) 9.1 (4.2–16) 9.7 (3.6–13) ns
Gastrik boşalma ölçümü sırasındaki ortalama glukoz konsantrasyonları (mg/dL)
318.9 (138.7-535.1) 268.4 (108.1-436.0) ns
Gastrointestinal semptomlar (skor) 2 (0–13) 3 (0–15) ns
Otonom sinir disfonksiyonu (skor) 1 (0–6) 4 (0–6) < 0.001
Solid retansiyonu -100 dakika (%) 59 (0–97) 59 (28–100) ns
Likid 50% boşalma süresi (dak) 30 (4–57) 30 (9–120) ns
Diyabetik gastroparesiz prognozu-25 yıllık değerlendrime
DM’lu hastalarda solid ve likid gastrik boşalmanın bazal ve takip sırasında ölçülmesi
Takip (12.3 ± 3.1 yıl sonra)
n: 20 DM’lu hasta (16 Tip 1, 4 Tip 2)
Organ Sorun Semptomlar Patogenesiz
Ösophagus Dismotilite, kandidiasiz Disfaji, reflü odinofaji • Multifaktöryel
Mide Gastroparesiz Bulantı, kusma, gastric çıkış
obstruksiyonu, bezoar
• Gastrointestinal motor
fonksiyon bozuklukları (i.e. ICC
disfonksiyon, sinir dansitesi,
nNOS kaybı)
İnce barsak Dismotilite, bozulmuş sıvı
reabsorpsiyonu
Bakteriyel overgrowth,
malabsorpsiyon, diare
• Visseral hipersensitivite
(santral ve periferal
mekanizmalar)
Etkilenen organlar, genel semptomlar ve patogenetik mekanizmalar
Organ Sorun Semptomlar Patogenesiz
Kalın barsak Dismotilite, iskemi
Konstipasyon, megakolon,
fekal inkontinans, iskemik
kolitis, barsak infarktüsü
• Gastrointestinal hormon
sekresyonunda değişiklik
(ghrelin)
Safra kesesi Dismotilite, safra taşı,
kolelithiasiz, koledokolithiasiz Bilier obstrüksiyon, sepsis
• Otonom disfonkisyon
• Oksidatif stres (haem-1
oksijenaz)
• Genetik yatkınlık (Ano-1
ekspresyonu, CCK-A reseptör)
• Otoimmün - otoantikorlar
• İnflamasyon
• Büyüme faktörleri (IGF-1)
• Hiperglisemi
Etkilenen organlar, genel semptomlar ve patogenetik mekanizmalar