DiMI DiMI -- Sez. MISEM Sez. MISEM -- UniPGUniPG
•• Nefropatia:Nefropatia:--Prevalenza:20Prevalenza:20--30% 30% --Contributo alla dialisi/Tx: 30Contributo alla dialisi/Tx: 30--40% 40%
•• Retinopatia:Retinopatia:--Prevalenza:70% T1DM;40% T2DM Prevalenza:70% T1DM;40% T2DM --Contributo alla cecitContributo alla cecitàà: 15% : 15%
•• Neuropatia: Neuropatia: --Prevalenza: 20Prevalenza: 20--40% 40% --Contributo alle amputazioni: 50%Contributo alle amputazioni: 50%
Complicanze microangiopaticheComplicanze microangiopatichedel diabetedel diabete
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PATOGENESI DELLA PATOGENESI DELLA MICROANGIOPATIA DIABETICAMICROANGIOPATIA DIABETICA
• Alla base sta il passaggio di glucosio elevato nel plasma all’interno delle cellule endoteliali e delle cellule di sostegno:
Periciti nella retinaMesangio nel glomerulo renaleCellule di Schwann nel nervo
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PATOGENESI DELLA PATOGENESI DELLA MICROANGIOPATIA DIABETICAMICROANGIOPATIA DIABETICA
MECCANISMI BIOCHIMICI IMPLICATI:
1. Glicazione non enzimatica delle proteine e formazione di AGEs (Advanced Glycation End-products)
2. Attivazione della via dei polioli3. Attivazione delle isoforme della proteinchinasi C4. Attivazione della via della esosamina
__________________________________________________
Stress ossidativo a livello mitocondriale per eccessiva produzione di superossido
Schiff baseSchiff base
NHNH22
33--DeoxyglucosoneDeoxyglucosone
HCOHHCOH
CHCH 22OHOH
CHCH22
HCOHHCOH
CC OO
HCHC OO
AGEsAGEs
ProteinProtein
OOHCHC
HCOHHCOH
CHCH 22OHOH
GlucoseGlucose
HCOHHCOH
HOCHHOCH
HCOHHCOH
+
CHCH
HCOHHCOH
CHCH 22OHOH
HCOHHCOH
HOCHHOCH
HCOHHCOH
NN
ProteinProtein
AmadoriAmadoriproductproduct
CHCH
HCOHHCOH
CHCH 22OHOH
HCOHHCOH
HOCHHOCH
C OC O
NHNH
ProteinProtein
22
NHNH22
ProteinProtein
+
Glycation processGlycation process(Maillard reaction)(Maillard reaction)
Early stageEarly stage Late stageLate stage
CuCu2+2+ FeFe3+3+
InactiveInactiveMetabolitesMetabolites
EFFETTI TOSSICI DEGLI “AGE” (Advanced Glycation End-Products) A LIVELLO DEI TESSUTI
ViaVia dei poliolidei polioli
Glucose Sorbitol Fructose
NAD+ NADHNADPH NADP+
Aldose reductase
Sorbitoldehydrogenase
AGE
Oxygen freeradicals
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PolyolPolyol pathway and Antioxidantspathway and Antioxidants
Glucosio Sorbitol Fructose
NAD+ NADHNADPH NADP+
Aldose reductase Sorbitoldehydrogenase
GSSG GSH
Gluthationeperoxydase
H2O2H2O
Gluthationereductase
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ATTIVAZIONE DELLA VIA ATTIVAZIONE DELLA VIA DELLA PROTEINDELLA PROTEIN --CHINASI CCHINASI C
Iperglicemia
↑ Flusso di glucosio
↑ Diacilglicerolo
↑ Attività della proteinchinasi C
↑ Permeabilità ↑ Ormoni Vasoattivi ↑ Membrana basale
Flusso ematico
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Via dellVia dell’’ esosaminaesosamina
Glucosio
Fruttosio-6-fosfato
Glucosamina-6-fosfato
UDP-N-acetilglucosamina
Espressione genica di TGF-α, TGF-β e PAI-1
Glutamina-fruttosio-6-amido transferasi
Iperglicemia cronica
Attivazionevia dei polioli
Glicazioneproteine
Ossidonitrico
AGE
Radicaliliberi di O2
Danno del microcircolo
Microangiopatia
Glicazione dell’emoglobina
Glucosio Base di Schiff Prodotto di Amadori+ (aldimina) (chetoamina)Hb
C
(CHOH)4
CH2OH
H O NH
CH
(CHOH)4
CH2OH
R
CH2
C O
(CHOH)3
CH2OH
NHR
Catena βHb – NH2
+
DiMI DiMI -- Sez. MISEM Sez. MISEM -- UniPGUniPG
11 22 33 44 55 66 77 88 9900
1010
2020
3030
4040
5050
Per
cent
age
of P
atie
nts
Per
cent
age
of P
atie
nts
Year of StudyYear of Study
6060
ConventionalConventionalConventional
IntensiveIntensiveIntensive
DCCT, NEJM 329:977DCCT, NEJM 329:977--986, 1993 986, 1993
RETINOPATHYRETINOPATHY
Primary PreventionPrimary Prevention
P < 0.001P < 0.001
RISCHIO DI PROGRESSIONE DELLA RETINOPATIA SECONDO I L LIVELLO DELLA HbA1c (DCCT)
0
4
8
12
16
20
24
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
HbA1c % 1110
9
8
7
Tempo (anni)
Inci
denz
a pe
r 10
0 so
gget
ti-an
no
Patogenesi e stadi della retinopatia diabetica (1)
Patogenesi e stadi della retinopatia diabetica (2)
Retinal ischemia
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Urinary Albumin ExcretionUrinary Albumin Excretion
Umbria Diabetic Nephropathy & Hypertension Study Group
Silent Incipient
RIA-INA Albustix-positive
DIABETIC NEPHROPATHY
Overt
2 20 200Total Urine Protein
≈500 mg/24h
3 30 300
mg/24h
µg/min6.5
MICROALBUMINURIANORMOALBUMINURIA MACROALBUMINURIA
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Course of Nephropathy in Course of Nephropathy in IDDMIDDM
5 10 15 20
Years of Diabetes
0
2
4
6
8
10
12
25
Urinary P
rotein (g/24h)
0
25
50
75
100
125
150
175
0
Cre
atin
ine
Cle
aran
ce (
ml/m
in)
Mogensen, 1984
14Silent Phase Clinical Disease
CreatinineClearance
Proteinuria
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