Cerebrovaszkuláris elváltozásoköregedésben és Alzheimer-kórban
Farkas Eszter
2016. november 17.
Mi történik az agyunkkal, ahogy öregszünk?
http://www.flickr.com/photos/
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
(“Luke, én… aaah… a fenébe is, valami fontosat akartam mondani, de elfelejtettem.”)
A helyzet romlik Alzheimer-kórban…
(Képzeld el, hogy nem ismered meg a legjobb barátod.)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Mindeközben a koponyán belül…
http://www.bami.us/Neuro/Alzheimers2.html
Egészséges Alzheimer-kór
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
http://brainwaves.corante.com/Vasculature.gif
Az agyi érhálózat
A mikroérhálózatkb. 600 km hosszú(20 m2 endothelfelszín), biztosítjaa folyamatosperfúziót mindenidőpillanatban
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
• Az agy tömege: ~2% a teljes testtömegnek
• Mégis:
– A perctérfogat 15%-ában részesül,
– Az egész szervezet oxigénfelhasználásának 20%-a jut rá.
• Nincsenek metabolikus tartalékai:
– Az agyi vérellátás megszakítása akár csak 10 másodpercre
is(!) eszméletvesztéshez vezet
– Az agyi vérellátás 2-10 perces megszakítása agyhalált okoz
Érdekes adatok
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
A stroke előfordulása az életkor előrehaladtával nőChen et al (2010) Nat. Rev.
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Az öregedéssel összefüggő kognitív hanyatlásvaszkuláris komponensei
Öregedés
Alzheimer-kór “Vascular CognitiveImpairment”
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Nagy erek pathológiája:carotis stenosis
http://vascularinterventions.net
Mikrovaszkulárispathológia:
http://www.tobbb.com/science
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Az intima-media vastagság növekedése az a. carotis communisban öregedés során
(Claus et al., 1998)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
A carotis bifurkáció pathológiája
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Nagy erek pathológiája:carotis stenosis
http://vascularinterventions.net
Mikrovaszkulárispathológia:
http://www.tobbb.com/science
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Csökkent agyi vérellátás öregedés során
(Claus et al., 1998)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Az agyi érhálózat denzitásának csökenése öregedés során
13 hónapos
26 hónapos
Patkánykoponya-ablak
A piális arteriolák denzitásának csökkenése egerekben:
(Faber et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011)
(Riddle et al.,Ageing Res Rev 2003)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
A mikroerek falának elváltozásai
(Farkas et al., Acta Neuropath, 2006)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Öregedés során csökken a neurovaszkuláris csatoláshatékonysága
Bajusz stimulációIdegszöveti elektromos aktivitásFunkcionális hiperémia
A funkcionális hiperémiamértéke csökken azéletkor előrehaladtával
(Phelps, PNAS, 2000)(Akemann et al., 2010)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
(Tóth et al., Am J Physiol Heart, 2014)
Öregedés során csökken a neurovaszkuláris csatoláshatékonysága
Bajusz stimulációIdegszöveti elektromos aktivitásFunkcionális hiperémia
A funkcionális hiperémiamértéke csökken azéletkor előrehaladtával
(Park et al., JCBFM, 2007)(Phelps, PNAS, 2000)(Akemann et al., 2010)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Öregedéssel-összefüggő endothel diszfunkció
(Seals et al., Physiology, 2014)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
A diszfunkció mediátorai: nitrogén-monoxid ésoxidatív stressz
(Tóth et al., AJP Heart Circ Physiol, 2013)
A növekvő szabadgyök-képződés csökkenti az NO-koncentrációt idős patkányokban,ami az NO-függő vazodilatációt mérsékli
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
NADPH oxidáz gátlása (O2–•)Természetes antioxidáns polifenol (pl. MnSOD aktiviás)
Csökkent agyi vérellátás Alzheimer-kórban
Healthy oldAlzheimer’sdisease
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
A -Amyloid szerepe a mikrovaszkuláris sérülésekben
(Zlokovic, Neuron, 2008)
(Meyer et al., PNAS, 2008)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Az idegi szabályozás sérülése:Alzheimer-kór, kolinerg hipotézis
Egészséges idős Alzheimer-kórosNucleus basalis (Meynert)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Helyi szabályozás: a kolinerg rendszer
• Subs. innominata/NBM ingerlése vazodilatáció
• Kolinerg receptor blokkolás agyi vérellátás csökkenése
• Előagyi kolinerg magok léziója agyi vérellátás csökkenése
• Anterográd marker injektálása az előagyi kolinerg területbe perivaszkuláris idegvégződések jelölődése
• Muszkarin típusú Ach receptor jelölés
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Hipotézis
A neurovaszkuláris csatoláshatékonyságának
csökkenése
Mikroerek falának sérülései Metabolikus igényekkielégítetlenek
Csökkenő agyi vérátáramlás
Idegszöveti funkcióvesztésNeurodegeneráció
Kognitív hanyatlásAtherosclerosisAz érhálózat denzitásának csökkenése
Oxidatív stresszGyulladás
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Kísérleti modell
Az agy vérellátásának kísérletes csökkentése(permanens, kétoldali a. carotis communis elzárás)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Mikrovaszkuláris sérülések: bazális membrán
(Farkas and Luiten, Progr Neurobiol, 2001)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Mikrovaszkuláris sérülések : periciták
(Farkas and Luiten, Progr Neurobiol, 2001) (de Jong et al., Neurosci, 1999)
Humán:ép
Humán:sérült (AD)
Patkány:sérült (hipoperfúzió)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Pericita-deficiens egerek
*
1 hónapos
6 hónapos
(Bell et al., Neuron, 2010)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Hippocampális neurodegeneráció
(Farkas et al., Brain Res Rev, 2007)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Agyi fehérállományi sérülések
(Farkas et al., Acta Neuropathol, 2004)
Mikroglia: Mielin:
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Tanulási képességek romlása
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Tanulási képességek romlása
: reduced
blood flow
: control
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
A mikroér-pathológia és a tanulási képességek közöttiösszefüggés
(de Jong et al., Neurosci, 1999)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Terápiáslehetőségek?
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Terápiás lehetőségek: omentum majus transzpozíció
• MMSE: Mini-Mental State Examinations 10 alatti érték: súlyos dementia
• ADL: Activities of Daily Living (magas érték: gondozóktól való függőség)
Goldsmith et al., 2002; 2003; 2004)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Omentum majus transzpozíció
Goldsmith et al., 2002.
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Az oxidatív stressz szerepe, csökkentése
(Annaházi et al., European J Pharmacol, 2007)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Tanulási képességek romlása
(Annaházi et al., European J Pharmacol, 2007)
Control
Control+toc
Hypoperfusion
Hypoperfusion+toc
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Prevenció: resveratrol
(Tóth et al., Am J Physiol Heart, 2014)
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Prevenció: resveratrol
Arterioles CapillariesHippocampus
(Oomen et al., Front. Aging Neurosci., 2009)
Tanulás: Y-útvesztő:
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Prevenció
• Gingo biloba
• Kalória-megvonás
• „Agytorna”
• Halolaj
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
“A man is as old as his arteries”(“Az ember olyan korú, mint az artériái”)
Thomas Sydenham (1624-1689)‘Az angol Hippokratész’.
Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.
Kérdések?Öregedés és Alzheimer-kór, 2016. november 17.