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新型新型 TPZTPZ 类化合物类化合物Q39Q39
低氧抗肿瘤活性研究低氧抗肿瘤活性研究汇报人:张俊 导师:杨 波 教授 何俏军 教授
浙江大学 药学院浙江大学 药学院药理毒理与生化药学研究所药理毒理与生化药学研究所
研究背景研究背景
Nuclear
Cytoplasm
Transcription
HIF-1HIF-1αα
Degradation
HypoxiaHypoxia
HIF-1βHIF-1β
HIF-1HIF-1
Angiogenesis/VEGF……
Metabolism/GLUT1……
Erythropoiesis/EPO……
Cell proliferation and viability/BINP3 ……
Tirapazamine (TPZ) Q39
Q39—Tirapazamine 的类似物
生物前体药生物前体药 TPZTPZ ,是一种有效的低氧选择性药物,可以,是一种有效的低氧选择性药物,可以
在某些微环境中(缺氧或存在还原酶)释放出具有强大细胞在某些微环境中(缺氧或存在还原酶)释放出具有强大细胞
毒作用的活性成分而发挥治疗效应。毒作用的活性成分而发挥治疗效应。
Q39的低氧选择性与 HIF-1α的表达水平相关
无低氧选择性有低氧选择性 ?
Q39 具有体内外的抗肿瘤活性
Q39 具有体内外的抗肿瘤活性
CC
A. Q39浓度依赖性引起 HIF-1α蛋白的下调
B. Q39不影响 HIF-1α 的 mRNA水平
Q39 下调细胞内 HIF-1α 的表达
CC
A & B. A & B. Q39引起 VEGF蛋白的下调
C. C. Q39引起 VEGF mRNA水平的下降
Q39 下调细胞内 VEGF 的表达
AA BB
Q39 在体内模型上显示良好的降 HIF-1α 和 VEGF 的活性
A.A. 瘤组织的免疫组化实验瘤组织的免疫组化实验
B.B. 鸡胚尿囊膜实验鸡胚尿囊膜实验
Q39 下调 VEGF 的表达是 HIF-1α 介导的
A & B. Q39 A & B. Q39 和和 siRNA (HIF-siRNA (HIF-
11αα))发挥同等的降发挥同等的降 HIF-1HIF-1αα
作用作用
C. C. Q39 Q39 和和 siRNA(HIF-1siRNA(HIF-1αα))
发挥同等的降发挥同等的降 VEGF VEGF
mRNAmRNA的作用的作用
D. Q39 D. Q39 和和 siRNA(HIF-1siRNA(HIF-1αα))
发挥同等的降发挥同等的降 VEGFVEGF蛋白蛋白
的作用的作用
Q39 不影响 HIF-1α 的降解速率
HIF1αsynthesis degradation
CHX
X
Q39 减少 HIF-1α 的合成速率
HIF1αHIF1αsynthesissynthesis degradationdegradation
MG132MG132
X
3h 4h
wash
+CHX -CHX-TPZ +TPZ
HIF1α
21%O2 0.6%O2
Akt/mTOR/4E-BP1Akt/mTOR/4E-BP1 信号通路在信号通路在 Q39Q39降降
HIF-1HIF-1αα过程中起关键作用过程中起关键作用
A.PI3K抑制剂 -LY294002下调 HIF-1α的表达水平B. Q39浓度依赖性的降低 P-AKT的表达水平C. Q39引起引起mTOR信号通路关键蛋白发生变化发生变化
D.D. Q39 促进 4E-BP1 和 eIF4E蛋白间的相互作用
小结