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QUIP 2009;28(1):4–5

0393-0645/$ - see frdoi:10.1016/j.quip.2

EDITORIALE

Donna, ormoni e cervello

Women, hormones and brain

Introduzione

Recenti acquisizioni nell’ambito della neuropsicoendocrinolo-gia suggeriscono che la suscettibilita delle donne a svilupparepatologie della sfera emozionale e affettiva e in parte legataall’assetto ormonale e in particolare alle fluttuazioni dellaconcentrazione cerebrale di specifici ormoni.

Gli ormoni steroidei agiscono sul cervello e modificano lerisposte funzionali dei neuroni sia attraverso un meccanismogenomico esercitato a livello di recettori intracellulari, siaattivando, attraverso un meccanismo simile a quello deineurotrasmettitori, recettori di membrana localizzati suspecifiche popolazioni neuronali (1).

L’affascinante scoperta che gli steroidi sono sintetizzatianche dal cervello, oltre che dagli organi periferici, hapermesso al neuroendocrinologo francese Etienne-EmilieBaulieu di coniare, nel 1980, il termine ‘‘neurosteroidi’’.

L’evidenza che nel cervello dell’animale da esperimentola sintesi di progesterone e di alcuni suoi metaboliti epresente anche dopo l’asportazione dei surreni e dellegonadi, principali fonti di produzione periferica di questiormoni (2), ha suggerito che il cervello possa essere consi-derato, al pari delle gonadi, dei surreni e della placenta, un or-gano capace di sintetizzare questi ormoni.

Il cervello, dunque, sintetizza steroidi capaci di modifi-care l’eccitabilita neuronale e determinare variazioni nellafunzione dei neuroni temporalmente correlate con lefluttuazioni nelle concentrazioni cerebrali di questi ormoni.Durante il ciclo mestruale, la gravidanza e la menopausa, lefluttuazioni nei livelli cerebrali di steroidi costituiscono unacomponente fondamentale dei meccanismi fisiologici cheregolano l’eccitabilita neuronale. Il metabolita del proge-sterone, l’allopregnanolone, rappresenta una molecola difondamentale importanza fisiologica in quanto capace diaumentare, attraverso l’attivazione dei recettori inibitoriGABAA, la soglia di eccitabilita di specifici neuroni coinvoltinella fisiopatologia dei disturbi d’ansia, del tono dell’umoree dei disturbi del sonno.

L’evidenza che l’allopregnanolone attiva il recettoreGABAA con una potenza e un’efficacia superiori a quelle

ont matter & 2008 Pubblicato da Elsevier s.r.l. Tutti008.11.001

delle benzodiazepine e dei barbiturici e induce, sianell’animale da laboratorio che nell’uomo, effetti ansioliti-ci, anticonvulsivanti, sedativo-ipnotici simili a quelli indottidai suddetti farmaci (3), ha permesso di capire che questoormone svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell’atti-vita cerebrale durante le varie fasi del ciclo vitale delladonna.

La funzione delle sinapsi inibitorie GABAergiche eregolata da due distinte popolazioni di recettori GABAA, irecettori sinaptici e gli extrasinaptici, i quali mediano duedistinti tipi di meccanismo inibitorio. L’attivazione deirecettori GABAA sinaptici e responsabile della classica erapida inibizione ‘‘fasica’’, mentre l’attivazione dei recet-tori GABAA extrasinaptici genera una forma d’inibizione piuduratura ed efficace chiamata ‘‘tonica’’.

Sebbene la funzione e il significato adattativo deirecettori extrasinaptici GABAA non siano stati ancoracompletamente chiariti, recentemente e stato dimostratoche questi recettori possiedono un’affinita elevatissima per ineurosteroidi, le cui fluttuazioni in condizioni fisiologichequali il ciclo mestruale, la gravidanza, il post partum e lamenopausa possono determinare modificazioni sia nell’e-spressione genica che nella funzione dei recettori GABAAextrasinaptici, con conseguente alterazione della soglia dieccitabilita neuronale.

Ciclo mestruale

Gli studi sopraccitati suggeriscono che l’aumento di ecci-tabilita neuronale e il correlato aumento del livello di ansiaassociato al ciclo ovarico siano dovuti ad alterate fluttua-zioni cicliche dei livelli di neurosteroidi. Uno studio eseguitosu donne con diagnosi di disturbo di panico associato adagorafobia mostra infatti che le concentrazioni plasmatichedi allopregnanolone sono significativamente piu elevaterispetto ai controlli durante la fase follicolare e preme-struale, ma non nella fase medio-luteale. Queste differenzesono strettamente correlate con la sintomatologia panico-fobica (4). L’aumento dei livelli di allopregnanolone,

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ormone capace di indurre effetto ansiolitico, nei pazienticon disturbo di panico, potrebbe riflettere un utile mecca-nismo fisiologico capace di ridurre un’eccessiva eccitazioneneuronale. L’ipotesi che i neurosteroidi svolgano un ruolocruciale nella fisiopatologia del disturbo di panico estata recentemente supportata dall’evidenza che la sommi-nistrazione, a pazienti affetti da disturbo di panico, diagenti panicogenici quali il sodio lattato, la colecistochininao la pentagastrina determina una riduzione significativa delleconcentrazioni plasmatiche di allopregnanolone (5).

I risultati ottenuti sul ruolo dei neurosteroidi nel controllodel cervello della donna hanno trovato di recente una solidabase biologica negli studi sul ciclo ovarico nel topo, dove sidimostra che le marcate fluttuazioni nella concentrazionecerebrale dell’allopregnanolone sono correlate a un aumen-to dell’espressione dei recettori GABAA extrasinaptici, capa-ci di indurre una piu elevata inibizione tonica (6).

Queste variazioni nell’eccitabilita e funzione neuronalepotrebbero quindi rappresentare anche una base biologicadell’aumentata suscettibilita alle crisi convulsive nell’epi-lessia catameniale e della sintomatologia del disturbodisforico premestruale.

Gravidanza

Durante la gravidanza i livelli cerebrali di progesteroneraggiungono concentrazioni elevatissime. In particolare, estato dimostrato che nel cervello del ratto i livelli diprogesterone e dei suoi metaboliti aumentano del 1.000%nell’ultima settimana di gravidanza, tornando ai valori dicontrollo (femmina in estro) immediatamente prima delparto e rimanendo ridotti durante tutto il periodo del postpartum (7).

Di recente, Maguire e Mody (8) e Sanna et al.(9) hannodimostrato, in via indipendente, che durante la gravidanzanel topo e nel ratto l’espressione dei recettori GABAAextrasinaptici nell’ippocampo, un’area limbica di crucialeimportanza per la regolazione affettiva ed emozionale, simodifica significativamente in modo opposto prima e dopo ilparto in funzione dei livelli cerebrali di allopregnanolone.Questi recettori sono molto concentrati prima del partomentre si riducono notevolmente nel post partum. Talefenomeno molecolare e associato a modificazioni funzionalidelle cellule granulari del giro dentato dovute a variazioninella soglia di eccitabilita di questi neuroni. L’evidenza che irecettori GABAA sono localizzati su neuroni noradrenergici eserotoninergici suggerisce che l’aumento del loro numero edella loro funzione prima del parto, e la loro riduzione nelpost partum, possano costituire un meccanismo molecolareresponsabile delle variazioni della sfera affettiva ed

emozionale spesso associate alla condizione della gravidan-za e del post partum e che possano spiegare sia la classicasintomatologia positiva presente nella donna gravida (son-nolenza, generale stato di benessere) sia lo stato ansioso edi maggior attenzione necessario durante il puerperio.

L’evidenza che gli ormoni steroidei svolgono, durantetutto il ciclo vitale della donna, un ruolo cosı cruciale nelcontrollo dell’eccitabilita neuronale, attraverso la regola-zione dell’espressione genica e della funzione di recettori inselettive popolazioni neuronali localizzate in specifiche areecerebrali, apre un nuovo scenario nella comprensione deimeccanismi sottesi ai sintomi negativi (ansia, insonnia edepressione) che talvolta caratterizzano in modo piu o menomarcato la gravidanza e il puerperio.

Bibliografia

1. McEwen BS. Neural gonadal steroid actions. Science 1981;211(4488):1303–11.

2. Corpechot C, Robel P, Axelson M, Sjovall J, Baulieu EE.Characterization and measurement of dehydroepiandrosteronesulfate in rat brain. Proc Natl Acad Sci USA 1981;78(8):4704–7.

3. Biggio G, Purdy RH, editors. Neurosteroids and brain function. IntRev Neurobiol 2001. p. 46.

4. Brambilla F, Biggio G, Pisu MG, et al. Neurosteroid secretion inpanic disorder. Psychiatry Res 2003;118(2):107–16.

5. Strohle A, Romeo E, di Michele F, et al. Induced panic attacksshift gamma-aminobutyric acid type A receptor modulatoryneuroactive steroid composition in patients with panic disorder:preliminary results. Arch Gen Psychiatry 2003;60(2):161–8.

6. Maguire JL, Stell BM, Rafizadeh M, Mody I. Ovarian cycle-linkedchanges in GABA(A) receptors mediating tonic inhibition alterseizure susceptibility and anxiety. Nat Neurosci 2005;8(6):797–804.

7. Concas A, Mostallino MC, Porcu P, et al. Role of brainallopregnanolone in the plasticity of gamma-aminobutyric acidtype A receptor in rat brain during pregnancy and after delivery.Proc Natl Acad Sci USA 1998;95(22):13284–9.

8. Maguire J, Mody I. GABA(A)R plasticity during pregnancy:relevance to postpartum depression. Neuron 2008;59(2):207–13.

9. Sanna E, Mostallino MC, Murru L, et al. Changes in expressionand function of extrasynaptic GABAA receptors in the rathippocampus during pregnancy and after delivery. J Neurosci(in press).

Giovanni Biggio, Mariangela SerraCentro di Eccellenza per la Neurobiologia delle Dipendenze

e Dipartimento di Biologia Sperimentale ‘‘B. Loddo,’’Universita degli Studi di Cagliari

E-mail address: biggio@unica.it (G. Biggio)