DOMUZ GRİBİ

Prof. Dr. A.Dürdal US

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

25.05.2009

İsimlendirme

– Meksika gribi

– 2009 H1N1 influenza

– S-OIV Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Domuz kaynaklı influenza A virusu

Konfirme (confirmed) olgu Akut febril solunum yolu hastalığı olan ve CDC tarafından laboratuvar testiyle (RT-PCR) S-OIV enfeksiyonu kesin olarak saptanmış olgu

Şüpheli (suspected) olgu Akut febril solunum yolu hastalığı olan; 7 gün içinde konfirme olgu ile temas hikayesi olan; 7 gün içinde ABD’ne veya konfirme olguların olduğu ülkelere seyahat eden; 1 sayıda konfirme olgunun olduğu bölgelerde yaşayan olgu

Tanımlar

Şubat 2009 Meksika La Gloria kasabasında grip salgını 3000 kişilik popülasyonda 450 kişide solunum yolu hastalığı belirtilerinin görülmesi

18 Mart 2009 Meksika’da sürveyans çalışmasının başlaması 23 Nisan’a kadar 854 pnömoni olgusu, 29 ölüm bildirimi

Salgının kısa öyküsü

24 Nisan 2009 Kalifornia ve Teksas’da 7 konfirme olgu

24 Nisan 2009 Virusun yeni bir suş olduğunun saptanması

26 Nisan 2009 ABD’nde yayılımın başlaması

28 Nisan 2009 Dünya sağlık örgütünün (WHO) alarm düzeyini 5’e çıkarması

30 Nisan 2009 WHO tarafından virusun pandemi oluşturma potansiyelinin açıklanması

Bir WHO bölgesindeki en az iki ülkede

insandan insana bulaşın olduğu konfirme olguların saptanması

http://www.who.int/csr/don/ah1n1_20090523_8AM.jpg

S-OIV olgularının dağılımı (WHO, 23.05.2009)

Mortalite: %0.7

Influenza Virusu

Zarflı, heliksel

nükleokapsidli

100-120 nm

büyüklüğünde, pleomorfik

Genom 8 parçalı tek

iplikli RNA

Hemaglütinin (H)

Virusun hücreye

tutunması ve girişi

Nöraminidaz (N)

Virusun hücreden

çıkışı ve yayılımı

Zarf glikoproteinleri

Virus tipleri

Tip A Pandemik– Doğal kaynak kuşlar; çok geniş konak spektrumu

gösterir (kuş, domuz, insan, at, deniz memelileri,vb)

– Tip A; H ve N antijenlerindeki farklara göre alt tipler içerir (15 adet H, 9 adet N alt tipi mevcuttur)

Tip B Endemik– Doğal kaynak insan; domuz, kedi ve köpek

enfeksiyonu olabilir

Tip C Sporadik– Primer konak insan; nadiren domuz ve köpek

enfeksiyonu bildirilmiştie

İnfluenza A virusu: İsimlendirme

İnfluenza A virus alt tipleri ve

konak spektrumu

İnfluenza A virusları parçalı genoma sahip olmaları nedeniyle çok sık genetik değişime uğrarlar.

Bu değişim H ve N genlerinde nokta mutasyonları (minör değişiklikler; antijenik drift) ile, veya H ve N gen parçalarının karışması (majör değişiklikler; antijenik shift) ile olabilir.

Genetik karışım (genetic reassortment), farklı influenza A virusu alt

tiplerinin aynı hücreyi enfekte ederek çoğalması ve hücreden farklı

gen parçalarını alarak çıkması sonucu oluşur. Bu şekilde yeni virus

tipleri ortaya çıkar.

Genetik değişim

Farklı tiplerin yeniden karışıma uğraması için en uygun konak domuzdur. Domuz hücre yüzey reseptörleri, hem insan hem de kuş orijinli virusların üremesine olanak verir.

Dolayısıyla insanların bu hayvanlarla iç içe yaşadığı ortamlarda yeni virus tiplerinin ortaya çıkması kaçınılmazdır.

İnfluenza pandemileri

20.yüzyıl boyunca üç influenza pandemisi ortaya çıkmıştır (1918, 1957, 1968)

2005 yılında ortaya çıkan kuş gribi [influenza A (H5N1)] virusu, yeni bir pandemi olasılığını gündeme getirmiş, ancak virusun insandan insana yayılımının sınırlı kalması nedeniyle korkulan olmamıştır.

Ancak son yıllarda pandemi beklentisi devam etmektedir.

S-OIV, 4 farklı influenza A alt tipine ait gen

segmentlerinin karışımı ile ortaya çıkmıştır

Smith G. Nature, 5 May 2009

Bulaş

İnfluenza virusu, öksürük ve hapşırık ile çevreye yayılan aerosollerin solunması, yani damlacık yolu ile bulaşır.

Kontamine ellerin burun, ağız ve göze teması, bulaşmada büyük önem taşır.

Enfekte kişiler semptomların ort.çıkışından 1 gün önce, semptomatik olduğu sürece ve semptomların kaybolmasından sonra 7 gün boyunca bulaştırıcı kabul edilirler. Küçük çocuklar uzun süre bulaştırıcı olabilirler.

S-OIV enfeksiyonunun bulaş riski için en önemli veri, konfirme olguların bulunduğu bölgelere seyahat ya da bu bölgelere seyahat edenlerle yakın temas öyküsüdür.

Patogenez ve klinik

İnfluenza virusu mukozal yüzeylerden vücuda girdikten sonra, solunum yolu epitelinde çoğalarak kana geçer (viremi) ve sistemik bulgular oluşturur.

Hastalığın inkübasyon dönemi 1-3 gün arasındadır.

S-OIV enfeksiyonunun klinik bulgu ve semptomları mevsimsel influenza ile aynıdır:

– Ateş

– Öksürük

– Halsizlik, yorgunluk

– Baş ve boğaz ağrısı

– Yaygın kas ağrıları

– Gastrointestinal sistem bulguları (iştahsızlık, bulantı, kusma, diyare)

Prognoz

İnfluenza enfeksiyonu immün sistemi yeterli olan sağlıklı

kişilerde genellikle hafif ve kendini sınırlayan tipte

seyrederken, risk grubundaki kişilerde ciddi seyredebilmekte

ve ölüme neden olabilmektedir.

İnfluenzaya bağlı ölümler sekonder bakteriyel enfeksiyonlar,

pnömoni ve solunum yetmezliği gibi komplikasyonlar sonucu

ortaya çıkmaktadır.

İnfluenza için risk grupları

– Altta yatan/kronik hastalığı olanlar

– Kardiyovasküler/pulmoner hastalığı olanlar

– Küçük çocuklar (<5 yaş) ve yaşlı kişiler (>60 yaş)

– İmmün sistemi baskılanmış kişiler

• ABD’nin 41 eyaletinde konfirme 642 olgunun değerlendirildiği bir çalışmada; çocuk ve genç erişkinlerin daha sık etkilendiği (hastaların %60’ı 18 yaş, %5’i 51 yaş), en sık ateş ve öksürük (>%90) semptomlarının

görüldüğü ve hospitalizasyon gereksiniminin %9 olduğu belirtilmiştir.

Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. N Engl J Med 2009;10.1056/NEJMoa0903810

Konfirme domuz kaynaklı influenza A (H1N1) ile enfekte

642 olgunun özellikleri ve semptomları

İnfluenza virus enfeksiyonlarında, diğer enfeksiyonlarda olduğu gibi, doğal ve kazanılmış (T ve B hücre yanıtı) immün yanıt oluşmaktadır.

Virusun H ve N antijenlerine karşı oluşan antikorlar korumada önem taşır.

– Anti-H antikorları re-enfeksiyonların önlenmesi

– Anti-N antikorları hastalık şiddetinin ve enfektivitenin sınırlandırılması

Oluşan immünite tipe ve alt tiplere özgüldür. Örneğin H3N2 alt tipine karşı oluşan antikorlar H1N1 alt tipine karşı koruyucu değildir.

S-OIV enfeksiyonlarının daha ziyade çocuk ve genç erişkinleri etkilemesi, ileri yaşlardaki kişilerin daha önceden H1N1 tipleriyle karşılaşma ya da aşılanma sonucu kazanmış olduğu bağışıklığın çapraz koruma sağladığını düşündürmektedir.

İnfluenzaya karşı immün yanıt

Korunma

En etkili ve en güvenli korunma yolu el yıkamadır.– Virus zarflı olduğu için ısıya, lipid çözücülere ve

deterjanlara çok duyarlıdır.

– Ellerin su ve sabunla uygun şekilde yıkanması yeterlidir. Bunun mümkün olmadığı durumlarda alkollü mendiller kullanılabilir.

Göz, burun ve ağıza el temasının olmaması ya da azaltılması gereklidir.

Öksürük ve hapşırık sırasında – Burun ve ağzın elle değil mendille kapatılması ve

kullanılmış mendillerin hemen atılması,

– El teması olduğunda ellerin hemen yıkanması önerilmektedir.

Ellerin uygun şekilde yıkanması

Konfirme olguların saptandığı bölgelerde korunma

Kişisel hijyen kurallarının uygulanması

Hasta kişilerle yakın temasın (1-2 m) olmaması

Hasta olanların evden çıkmaması; okula veya işe gitmemesi

Grip benzeri semptomları olanların hastaneye başvurması

Hasta izolasyonu (hospitalize olgular için)

Yaygın olarak kullanılan maske tipi “cerrahi maske”ler olup bunların por büyüklüğü 10-100 m’dir.

En küçük virusun 0.02 m, en büyük virusun 0.3 m, influenza viruslarının ise 0.1 m büyüklüğünde olduğu göz önüne alınırsa bu maskelerin virusların geçişini önleyemeyeceği açıktır.

Bu tip maskeler ancak sosyal mesafe (“Social distancing”) ve kişisel güven hissi (“Self confidence”) oluşturmaktadır.

Korunmada maske kullanımı?

N95 olarak adlandırılan yüksek filtrasyonlu

solunum maskeleri ise 0.3 m olan partiküllerin

geçişini önlemektedir.

CDC, konfirme ya da şüpheli olgularla teması

olacak kişiler (örn.sağlık personeli) için bu

maskeleri önermektedir.

Laboratuvar tanısı

S-OIV enfeksiyonlarının laboratuvar tanısı, nazofarengeal sürüntü ya da aspirat örneklerinde viral nükleik asidin moleküler bir yöntem olan RT-PCR (revers transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu) ile gösterilmesine dayanmaktadır.

Virusun gen dizilerinin belirlenmesiyle RT-PCR testinin güvenilirliği de artmıştır.

Tanı yöntemi olarak referans laboratuvarlarda virus kültürü ve tiplendirmesi de yapılabilir.

Tedavi

İnfluenza tedavisinde 2 grup antiviral ajandan söz edilebilir:

– Adamantanlar (Amantadin/Rimantadin) Virusun hücreye girişini önleyen bu ajanlar, sadece tip A’ya etkili olup ciddi yan etkileri ve yüksek direnç gelişimi nedeniyle günümüzde kullanılmamaktadır.

– Nöraminidaz inhibitörleri Virusun hücreden çıkışını ve yayılımını önleyen bu ajanlar, hem tip A hem tip B’ye etkili olmaları, yan etkilerinin ve direnç gelişiminin az olması nedeniyle günümüzde kullanılan yeni antivirallerdir.

S-OIV izolatlarının amantadin ve rimantadine dirençli, nöraminidaz inhibitörlerine duyarlı olduğu belirlenmiştir.

Nöraminidaz inhibitörleri (Nİ)’nin etki mekanizması

Viral nöraminidaz (N), hücre yüzeyindeki sialik asit ünitelerini parçalayarak virusun hücreden çıkışını ve yayılımını sağlar.

Nİ, viral nöraminidaza bağlanarak fonksiyonunu inhibe eder ve böylece virus partikülleri hücre yüzeyinde kümeleşerek hapsedilir.

Hücre yüzeyinden serbestleşemeyen virus yayılamaz ve çevredeki hücreleri enfekte edemez.

Nöraminidaz inhibitörleri

Zanamivir Relenza (inhale) – 5 yaş çocuk ve yetişkinler

10 mg (1x2)

Oseltamivir Tamiflu (oral)– 1-12 yaş çocuklar

• ≤ 15 kg 30 mg (1x1)

• 15-23 kg 45 mg (1x1)

• 23-40 kg 60 mg (1x1)

– ≥ 13 yaş çocuk ve erişkinler

• 75 mg (1x1)

Endikasyonlar

S-OIV enfeksiyonunda antiviral ajanların proflaktik ya da tedavi amacıyla kullanımı mutlaka doktor kontrolünde olmalıdır.

CDC önerilerine göre tedavi endikasyonları:

– Konfirme veya şüpheli olgularla yakın teması olan

• Küçük çocuklar (≤ 5 yaş) ve yaşlı kişiler (≥ 65 yaş)

• Kronik ve/veya altta yatan hastalığı olanlar

• Hamile kadınlar

• Konfirme olguların yaşadığı bölgelerde risk grubundaki kişilerle temas olasılığı olanlar (sağlık ve bakım personeli, kreş/okul çocukları)

İlaçlar, klinik bulguların başlangıcından itibaren 48 saat içinde alınmalıdır; ancak hastanede yatan hastalar ya da influenza için risk grubunda olan hastalara 48 saatten sonra da verilebilir.

Aşı Dünyada 40 yıldan fazla süredir uygulanmakta olan

influenza aşıları inaktive ve trivalan olarak hazırlanmaktadır.

Aşının içerdiği tipler her yıl toplumlarda dolaşan virus tipleri dikkate alınarak seçilmekte ve yenilenmektedir.

Aşının uygulama zamanı risk grupları için Ekim-Kasım ayları olup, bu süre enfeksiyondan korunmak isteyen sağlıklı kişiler için Aralık’a kadar uzatılabilir.

Aşının etkinliği; aşılanan kişinin yaşına ve immün durumuna ve aşı tipleri ile dolaşımdaki virus tipleri arasındaki antijenik benzerliğin derecesine bağlı olarak %60-90 arasında değişmektedir.

İnaktive influenza aşıları, mukozal ve hücresel immün yanıtı yeterince uyaramadığından her yıl tekrar edilmelidir.

Şu anda kullanımda olan mevsimsel influenza aşıları A(H1N1), A(H3N2) ve B tiplerini içermektedir.

Yapılan açıklamalarda, mevcut aşıların S-OIV enfeksiyonuna karşı koruma sağlamadığı bildirilmekte ve S-OIV aşısının 4-6 ay içinde geliştirileceği ifade edilmektedir.

S-OIV enfeksiyonunun klinik bulgu ve semptomları mevsimsel influenza ile aynı olup, genellikle hafif klinik seyir göstermektedir.

Hasta takibi ve kayıt sisteminin güvenilirliği nedeniyle ABD’ndeki veriler dikkate alınırsa, S-OIV enfeksiyonundan ölen kişilerin hepsinde risk faktörlerinin mevcut olduğu görülmektedir.

ABD’nde mevsimsel influenza için mortalite oranı %6-8 olarak verilmekte olup, CDC açıklamasına göre ABD’nde mevsimsel gribe bağlı olarak her yıl yaklaşık 36.000 kişi ölmektedir.

Buna karşın S-OIV enfeksiyonuna bağlı ölüm oranı 23.5.2009 itibarıyla Meksika’da %1.9 (75/3.892), ABD’nde %0.2 (9/6.552) ve tüm dünyada %0.7 (86/12.022)’dir. Dolayısıyla S-OIV enfeksiyonunun mortalite oranı mevsimsel influenzadan çok daha düşüktür.

S-OIV enfeksiyonunun yayılım hızı (R0; Reproductive rate) da, mevsimsel influenza tipleri için verilen oranın alt sınırındadır (S-OIV R0 = 1.4 ; mevsimler influenza R0 = 1.5-3).

SONUÇ

Şu ana kadar elde edilen bilimsel veriler ile, domuz

gribinin mevsimsel gripten daha ciddi ve ölümcül

olduğunu söylemek mümkün değildir.

Virusun virülansı ve enfeksiyonun patogenezi bilimsel

platformda açık olarak ortaya konulmaksızın konuya

önyargı ile yaklaşım, toplumlarda gereksiz sosyolojik ve

psikolojik bozukluklara neden olacak; ilaçların gereksiz

ve yaygın kullanımı ise direnç gelişim hızının artması ve

belirli kesimlerin rant sağlamasından başka bir yarar

sağlamayacaktır.

Dolayısıyla, son günlerde gündemi ilk sırada işgal eden

ve toplumlardaki etkisi ciddi boyutlara ulaşan “domuz

gribi paniği”ne son verilmesi için, tüm medya kurumları,

uzman sağlık yetkilileri ve resmi makamların konuya

akılcı ve bilimsel yaklaşım göstermesi büyük önem

taşımaktadır.

Sağlıklı günler dileğiyle….