1

Dolore (IASP)

• Esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole, associata ad un danno tessutale in atto o potenziale, o descritto in termini di tale danno

2

Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment

(Breivik H, Eur J Pain, 2006; 10: 287-333)

• 46.394 persone maggiorenni (2002-2003)

• 19% europei soffriva di dolore cronico• 26% italiani soffriva di dolore cronico• (media ultimo episodio 5 in NRS da 0 a 10)

• Interviste approfondite a 4839 con dolore cronico:• 66% dolore moderato • 34% dolore severo

• Il 5-10% del dolore cronico è legato al cancro, mentre il rimanente 90% e oltre, ècorrelato a patologia cronica non tumorale.

• Artrite, ernia del disco, sequele incidenti, emicrania• Schiena, ginocchia, testa

3

Peculiarità del dolore da cancro (DdC)• Nel paziente oncologico il DdC non è l’unico sintomo, ma fa parte di un corteo

sintomatologico complesso, per cui il suo trattamento si è rivelato più efficace quando inserito in una cura palliativa più ampia

• Il DdC non assume le caratteristiche di dolore “malattia”: diagnosi, eziopatogenesi, e fisiopatologia sono note e collegate alla malattia di base

• Fisiopatologia sempre “mista”, sedi spesso “multiple”, approccio complesso con associazioni e integrazioni

• Nel DdC l’obiettivo del trattamento è la riduzione del sintomo per permettere la migliore qualità di vita possibile

• Nel DdC il tempo di trattamento è generalmente di mesi o pochi anni, per cui gli allarmi sulle conseguenze dell’uso degli oppioidi sono tanto meno giustificati

• Ricerca clinica e strategie terapeutiche sono nate e si sono sviluppate in gran parte nel DdC , per cui evidenze scientifiche ed esperienza clinica sistematizzata sono maggiori in questo dolore

4

Prevalenza del dolore neoplastico

• Prevalenza media in qualunque stadio (23 studi)48% (range 38-100%)

• Prevalenza media in fase avanzata (27 studi)74% (range 53-100%)

Hearn e Higginson, Cancer pain epidemiology: a systematic review, 2003

5

6

Origine e localizzazione(Grond, Pain, 1996)

• Dolore osseo 35%• Da tessuti molli 45%• Viscerale 33%• Neuropatico 34%

• Dorsolombare 36%• Addominale 27%• Toracico 23%• Arti inferiori 21%• Capo 17%• Pelvi 15%

7

8

9

Bone cancer pain•Acidosis

•Mechanosensitivenociceptor distorsion

•Tumor-derived products

•Neuropathic component

10

Tipologia, intensità, e duratadegli stimoli nocicettivi provocano modificazioni funzionali e plastiche dei nocicettori (sensitizzazioneperiferica) e a livello delle corna dorsali del midollo spinale (sensitizzazione centrale)

Astrogliosi midollareipsilaterale dopo 21 giorni dall’inoculo del sarcoma nel topo

11

MISURAZIONE DEL DOLORE

•Scale di intensità(dolore attuale o riferito a tempo predefinito: dolore medio, peggiore o migliore)

- scale analgesiche visive (VAS)- scale numeriche (NRS)- scale verbali (VRS)

••Scale di sollievo••Scale di soddisfazione••Questionari multidimensionali

- Mc Gill Pain Questionnaire (MPQ)- Brief Pain Inventary (BPI)- Memorial Pain Assessment Card (MPAC)

•Indici di corretta gestione del dolore

•Periodicità di rilevazione?

12

13

Cancer pain assessment-can we predictthe need for specialist input?

(Fainsinger RL, Nekolaichuk CL. Eur J Cancer. 2008;44:1072-1077)

14

• Barriere istituzionali (ministeriali, regionali, locali)

• Barriere di pazienti e familiari • Barriere professionali • Peculiarità patogenetica (DEI, CIBP, neuropatico)• Variabilità genetica

Motivi per un ridotto controllo del dolore

15

La Scala nel 21° secoloLa Scala nel 21° secolo

Oppioidi forti ± FANS/paracOppioidi forti ± FANS/parac

Blocchi neuroliticiPompa intratecaleBlocchi neuroliticiPompa intratecale 5%5%

IV, SC PCAIV, SC PCA 10-20%10-20%

Oppioidi deboli ± FANS/paracOppioidi deboli ± FANS/parac 75-85%75-85%

FANS/paracFANS/parac

““rotazionerotazione””degli oppioididegli oppioidi

Piramide del dolore OMSPiramide del dolore OMS

+/- adiuvanti

16

Impact of setting of care on pain management in patientswith cancer: a multicentre cross-sectional study

(Sichetti D, Ann Oncol. 2010 21(10):2088-93)

17

PRINCIPI NELL’UTILIZZO DEI FARMACIOPPIOIDI NEL DOLORE CRONICO ONCOLOGICO

1. Analgesico e dosi adeguati2. Usare la via più razionale 3. Somministrare ad orari fissi4. Tenere presente la Scala OMS5. Trattamento (e profilassi) degli effetti collaterali6. Trattamento adeguato dell’insonnia7. Usare i farmaci adiuvanti8. Monitorare regolarmente9. Non usare agonisti puri associati ad agonisti parziali10. Per dolori intensi, oppioidi forti in ogni momento della storia

naturale

18

Regole “basiche” nell’utilizzo di oppioidi

• Ragionare i termini di “Dosaggio Equivalente di Morfina Orale” (DEMO)

• Pazienti naive da oppioidi iniziano con un primo dosaggio intorno a 30 mg di DEMO

• Pazienti già in trattamento con oppioidi deboli è probabile debbano essere trattati con una dose iniziale di oppioidi forti intorno a 60 mg di DEMO

• Sia il primo cerotto di Buprenorfina (35 mcg/ora) che quello di Fentanyl (25 mcg/ora) equivalgono a 60 mg di Morfina Orale (ora non più: il più basso del FTTS equivale a 30)

• La rotazione dell’oppioide e/o il cambio di via rappresentano due momenti critici

• La dose al bisogno è circa un sesto di quella delle 24 ore

19

Codeina

• Codeina 30 mg + Paracetamolo 500 (10 mg iniziano effetto antitussigeno)

• Da una per tre/dì fino a due per tre o per quattro/dì

• Dose totale di Codeina: 180-240 mg: effetto tetto (con dose totale di Paracetamolo di 3000- 4000 mg)

• Conversione a morfina orale: 10/1→ 5/1 (240/5~50~60)

• Quali effetti collaterali

• Metabolismo epatico: 10% dimetilata a morfina

20

Tramadolo• 20 gocce = 50 mg

• Da 50 mg per tre /dì fino a 100 mg per tre-quattro/dì

• Duplice meccanismo d’azione

• Non grandi differenze fra via orale e parenterale : biodisponibilità orale: 70-100%

• Gocce, compresse, compresse retard (a dosaggi vari, da 100 a 200 mg), fiale (da 50 e da 100 mg); associazioni con 37.5 mg di tramadolo e 325 mg paracetamolo

• Conversione a morfina orale: 5/1 (300/5=60; 400/5=80) (“Effetto-tetto” per dosi complessive giornaliere di 400-600mg)

• Effetti collaterali : meno stipsi e depressione respiratoria

• Emivita: 5-6 ore ; metabolismo: epatico; eliminazione: renale

21

Morfina orale (e fiale)• Morfina solfato IR: soluzione orale ( 4 gtt=5 mg, in flaconcini da 20 ml [20

mg/ml] e 100 ml [2mg/ml]) e flaconcini orali monodose da 10, 30, 100 mg

• Forme a rilascio immediato e a breve durata d’azione per: titolazione iniziale e somministrazione al bisogno

• Nei pazienti naif: 4 gtt ogni 4 ore (5mg per 6= 30 mg nelle 24 ore; eventualmente 8 gocce nella somministrazione delle 22)

• In pre-trattati con oppioidi deboli: 8 gtt ogni 4 ore (10 mg per 6 = 60 mg nelle 24 ore)

• Effetti collaterali

• Morfina solfato SR: discoidi o cps da 10, 30, 60, 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore (all’estero anche in commercio morfina SR monodose giornaliera: in arrivo in Italia dal prossimo anno)

• Fiale: 10, 20, 50 mg

22

Buprenorfina Transdermica (BTDS)• Secondo gradino “prolungato”

• Cerotto a rilascio transdermico, misurato in μg/h: 35 - 52,5 - 70Notare le proporzioni di aumento: 50%-33%. Rilascio: 0,8-1,2-1,6 mg di Buprenorfina/dì (equivalenti a 64 - 96 - 128 mg di morfina orale/dì)

• Può essere usato nei pz con insufficienza renale in quanto la principale via di eliminazione è quella biliare

• Tempo di latenza inizio:12-24 ore. Steady state dopo 3 cerotti

• Durata 96 ore, cioè 4 giorni. Per comodità: giorni fissi della settimana (LU sera, GI mattina: tre giorni e mezzo)

• A dosaggi terapeutici non è evidente l’effetto-tetto: tale effetto sembra comparire a dosaggi > 4 mg/die

• Terapia al bisogno? “Competizione recettoriale”? Effetti collaterali

23

Fentanyl Transdermico (FTTS)• Cerotto da 12-25-50-75-100 μg/h. Notare le proporzioni di aumento: 100%,

50%, 25%→ problema degli step): rilascio di 0,3-0,6-1,2-1,8-2,4 mg/dì

• Fattore conversione con morfina orale: 100 (⇒30- 60-120-180-240 mg morfina per os/dì)

• Utilizzo nei pazienti “naif”? Si, ma attenzione (matrice)

• Dose tetto? No

• Tempo di latenza inizio e di fine. Attenzione alla durata

• Dose al bisogno?

• Effetti collaterali

24

Ossicodone

• Azione agonista sui recettori mu e k; strutturalmente simile alla codeina, 10 volte più potente di questa

• Buona biodisponibilità con emivita 2-3 ore ed effetto analgesico di 4-5 ore

• Secondo gradino “prolungato”

• Due formulazioni a concezione diversa: - rilascio immediato e azione breve: Ossicodone 5, 10, 20 mg + Paracetamolo (dose fissa!) 325 mg quattro (tre ?)/dì

- rilascio retard: monofarmaco 5, 10, 20, 40, 80 mg due/dì

• Conversione a morfina orale: 1/1,5-2 (10x2=20)

• Utilizzo nei pazienti “naif”? Si. Dose tetto? No. Azione su dolori diversi (viscerale, neuropatico)? Forse

25

Idromorfone

• Agonista puro sui recettori μ, strutturalmente simile alla morfina, ma piùliposolubile (10 volte), metaboliti inattivi (ma per tossicità: I3G)

• Non interazioni con il citocromo P450

• Una formulazione a rilascio retard monosomministrazione: 4, 8, 16, 32, 64 mg

• Compresse a rilascio controllato provocato dall’assorbimento di H2O all’interno della stessa (tecnologia OROS) (è frequente ritrovare l’involucro indissolubile nelle feci!)

• Aderenza e compliance

• Conversione a morfina orale: 5 (4x5=20)

• Utilizzo nei pazienti “naif”? A basse dosi. Dose tetto? No.

26

Metadone• Due meccanismi d’azione: azione agonista sui recettori m e d per

gli oppioidi e antagonista sui recettori NMDA

• Due filosofie di conversione da Morfina Orale: - fissa: 5/1 (Mo 100/5= Me 20)- dose dipendente: <90/4; 90-300/8; >300/12(esempi: 80/4=20; 160/8=20; 360/12=30)

• Tre→due→una(?) somministrazione

• Difficoltà: al momento della rotazione e dopo alcuni giorni

• Metabolismo epatico per demetilazione (non metaboliti attivi: “ok” in insufficienza renale)

• Tolleranza bassa, inferiore a quella della morfina

27

Farmaci che possono essere usati per via sottocutanea

28

Componenti del dolore oncologico

Portenoy RK, et al. Oxford Textbook of Palliative Medicine (3rd ed). Oxford: Oxford University Press; 2004:438-58Bennett D, et al. Pharmacy & Therapeutics. 2005;30:354-61.

Dolore di base o persistenteDolore continuo che dura ≥12 h/die ed è gestito con i farmaci ATC (Around-The-Clock), ma a tempi prefissati durante la giornata

BreakThrough Cancer Pain (BTcP)Esacerbazione transitoria del dolore, avvertita dal paziente oncologico il cui dolore di base è relativamente stabile ed adeguatamente controllato

29Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

DEI - Trattamento corretto

Trattamento “al bisogno” - prn

Tempo

Terapia analgesicadi base - ATC

Dolore Persistente

Terapia di base e terapia al bisogno

30

31

TRIAL Confronto PID 5 min PID 10 min PID 15 min

Farrar 1998 OTCF vs placebo +

Coluzzi 2001 OTCF vs IMRS +

Christie 1998 OTCF vs altri +

Portenoy 1999 OTCF vs altri +

Mercadante 2007 OTCF vs morfina ev -

Simpson 2007 FBT vs placebo + +

Portenoy 2007 FBT vs placebo +

Portenoy 2006 FBT vs placebo = + +

Slatkin 2007 FBT vs placebo = + +

Rauck 2009 FBSF vs placebo = +

Rauck 2009 ODT vs placebo + +

Gabrail 2009 FPNS vs placebo = (p=0,07) + +

Kress 2009 INFS vs placebo +

Fallon 2009 FPNS vs IMRs + + +

Mercadante 2009 INFS vs OTCF + + +

Vantaggio significativo Del fentanyl Non valutato Vantaggio significativo

Dello standardNessun differenza

32

SE NON FUNZIONA?- Aumento dose?

- Altro oppioide e/o altra via di somministrazione?

- Dolore poco sensibile agli oppioidi?

- Associare farmaci adiuvanti?

- Usare trattamenti non farmacologici?

- Scarsa compliance del paziente?

- Esistono fattori ostacolanti l’assorbimento del farmaco?

- Dolore globale?

33

Non-responsività agli oppioidi e diverse soluzioni terapeutiche

• Aumento complessivo del dolore (progressione tumorale)

• Riduzione di efficacia del farmaco (tolleranza)

• Aumento dei meccanismi centrali pronocicettivi(iperalgesia)

• Squilibrio tra analgesia e tossicità (non-responsività)

34

Tolleranza agli oppioidi

35

Tolleranza: risposte biologiche

1. Disattivazione del sistema oppioidergico cellulare

2. Attivazione del sistema glutammatergico cellulare

3. Eventi che coinvolgono i circuiti cellulari e ruolo glia

36

Il ciclo degli ORFosforilazione – Disaccoppiamento – Internalizzazione di agonista/recettore fosforilato/beta arrestina con clatrinaDopo la internalizzazione: -definitiva degradazione; -permanenza in endosoma per possibile recupero futuro (Stand by); -riciclo (cd “trafficking recettoriale”) e frequente downregulation (differente propensione ad internalizzare il recettore in base all’agonista utilizzato)

37

2.Attivazione del sistema glutammatergico cellulare

Oppioide funge da attivatore dei neuroni glutammatergiciattraverso la disinibizione di un interneurone GABA-ergico

Glutammato liberato si lega alla subunità NR2A del recettore NMDA, attivando la catena pronocicettiva

In tutto ciò sembra avere ruolo attivo anche il BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) che, fra altre azioni, aumenta l’espressione genica del recettore NMDA

38

3. Attivazione gliale ad opera degli oppioidi stessi (TLR4 = Toll-Like Receptor-4 = recettori - di “pedaggio”)

39

Perdita equilibrio tra sistema antinocicettivo e pronocicettivo nella genesi della OIH

40

Le soluzioni terapeuticheA. Aumentare la dose dell’oppioide: quando e fino

a quanto?B. Cambiare oppioide: lo “switch”C. Usare oppioidi in combinazioneD. Utilizzare farmaci multitargetE. Nuove opzioni terapeutiche

41

Tabella Conversione Oppioidi rivisitata

Cod Tram BTDS FTTS Ox I Mo OSATC

Met Mo sc Moev

Mo pd/sa

MoOSPrn

Mo sc/ev

OTFC

120 150 12 15 6 30 6 5 200

240 300 35 25 30 12 60 12 10 5/3.3

400

52.5 90 18 45 30 4.5/0.45

15 400-600

70 50 120 24 20 10/6.6

600

75 180 36 30 800-1200

100 240 48 40 12001600

300 60 50 1600

42

assunzione/assorbimento

trasporto attivo

interazione con iltarget (recettore)

metabolismo

eliminazione

fattori geneticiconsiderevolmenteinfluenzanti

(proteine di trasporto: P-gp)

(varianti dei MOR)

(CYP-450)

43

Vi sono altre opzioni per dare sollievo ?

Le conseguenze di tali interventi

sono tollerabili ?

SI

SI

L’intervento può dare sollievo in un tempo

tollerabile ?

SI Sintomo difficile, ma si possono

tentare terapie tradizionali

NOSintomo

intrattabile orefrattario

Cherny & Portenoy 1994

44

EFFETTI PIU’ COMUNEMENTE INDOTTI DAGLI OPPIOIDI IN FASE DI INDUZIONE O DI AUMENTO DI DOSE

EFFETTO COMMENTO

nausea / vomito frequente

sedazione, sonnolenza pronunciate ma abbastanza in calo col tempo

secchezza delle fauci

stipsi universale

prurito da liberazione di istamina (più frequente nelle somministrazioni intratecali)

45

EFFETTI INDOTTI DAGLI OPPIOIDI IN FASE DI MANTENIMENTO

EFFETTO COMMENTO

stipsi costante, spesso ostinata, difficile da debellare

secchezza delle fauci frequenteeffetti neurotossici

- sedazione- allucinazioni

- iperalgesia, allodinia, mioclono- alterazioni cognitive, stato

confusionale- disforia

- depressione respiratoria- miosi

limitata, spesso assentenon frequenti, di tipo visivo, criticamente

riconosciute, responsive ad aloperidolocorrelate al metabolita M-3-G

non molto frequenti (attenzione al possibile stato di disidratazione)

raramolto improbabile a corretti dosaggi

rara

ritenzione urinaria rara

edema polmonare raro

46

Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an Evidence-Based report

(Cherny, JCO, 2001)

• Approcci per trattare gli effetti collaterali degli oppioidi

• Riduzione della dose• Idratazione del paziente• Sospensione di una-due somministrazioni• Utilizzo di farmaci antagonisti (bradipnea, stato confusionale, miosi, iperidrosi, cianosi)

• Eliminazione o riduzione di farmaci che interagiscono con gli oppioidi• Gestione sintomatica dell’effetto collaterale• Cambio della via di somministrazione• Rotazione dell’oppioide (opioid rotation, opioid switching)• Aggiunta di un co-analgesico non oppioide• Aggiunta di un adiuvante• Effettuazione di una terapia mirata sulla causa del dolore• Effettuazione di un intervento loco-regionale

47

DIVISIONE DEGLI ADIUVANTIIN BASE ALL’EFFETTO

EFFETTO ANALGESICO

DIRETTO

AZIONE CONTRASTANTE GLI

EFFETTI COLLATERALI

EFFETTO ANALGESICO INDIRETTO

antidepressivi antiemetici antinfiammatori/antiedemigeni

anticonvulsivanti lassativi antispasticianestetici locali stimolanti la minzione antisecretoricorticosteroidi psicostimolanti antitussigeni

bifosfonati miorilassantiinibitori recettori NMDA ansiolitici

baclofen antidepressiviclonidina antibioticiadenosina antiacidi

antistaminicineuroletticiprogestinici

48

Utilizzo di metodiche invasive nel sollievoUtilizzo di metodiche invasive nel sollievodel dolore in pazienti in cure palliative del dolore in pazienti in cure palliative

0

5

10

15

20

25

30

1987 1995 1999 2001

Ventafridda, Ventafridda, CancerCancer, 1987, 1987

Zech, Zech, PainPain, 1995, 1995

Mercadante, Mercadante, CancerCancer, 1999, 1999

Meuser, Meuser, PainPain, 2001, 2001

Percentuale di utilizzo 29%

8%2,7% 5,4%

49

50

Evidence-based standards forcancer pain management

(Dy SM, J Clin Oncol 2008; 26: 3879-3885)

• Screening for presence or absence and intensity of pain

• Assessment for likely etiology and functional impairment

• Treatment: pain education, breakthrough opioids, bowelregimens, continuity opioid doses across health care settings

• Proper follow up