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Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
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LOCALIZAÇÃO E ESTRUTURA
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o Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado (esteatose) não relacionado ao uso de álcool. A esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) caracteriza-se pela presença de inflamação.
o Esteatose Esteato-Hepatite Cirrose (inflamação crônica)
o A doença hepática gordurosa não alcoólica é consequência principalmente dos problemas de obesidade (ambos ligados à resistência à insulina).
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DIAGNÓSTICO: BIÓPSIAS
Apesar do grande avanço tecnológico e novas técnicas não invasivas para avaliação, a prova incontestável de diagnóstico ainda é a biópsia.
Tanto exames sorológicos, quanto exames por imagem não apresentam boa margem diagnóstica. Ultrassonografia tem exatidão quando mais de 33% do fígado é afetado.
Tomografia é limitada devido exposição à radiação.
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CAUSASEstilo de vida ocidental
Dieta (gorduras saturadas) Falta de exercícios Genética ( indícios ≠ dados conclusivos)
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INCIDÊNCIA Diferente entre sexo, idade (mais elevada
maior incidência) e etnia.
Maior relação com a gordura abdominal (corpo em forma de maçã) no desenvolvimento de DHGNA.
Crianças: EHNA elevado em meninos e reduzido em meninas.
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INCIDÊNCIA Raças: afro-americanos sub-representados;
hispânicos e asiáticos sobre representados em relação aos caucasianos.
Estima-se que cerca de 3 - 36% da população Americana geral tem DHGNA, com riscos aumentados para 95% em doentes com obesidade.
A literatura apoia a ideia de que DHGNA é a causa mais comum de doença hepática crônica em adultos americanos.
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ESTEATOSE É o acúmulo anormal e reversível
de lipídeos no citoplasma dos hepatócitos, onde normalmente lipídeos não seriam evidenciados histologicamente.
A gordura intracitoplasmática em DHGNA pode assumir várias formas:
A avaliação histológica da esteatose baseia-se em corantes de rotina (hematoxilina e eosina).
1. Gotículas grandes de gordura que enchem o citoplasma e deslocam o conteúdo celular e o núcleo perifericamente;
2. Gotículas grandes e pequenas ao mesmo tempo.
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ESTEATO HEPATITE NÃO ALCOÓLICA (EHNA)
Adulto Padrão Os critérios mínimos histológicos para o diagnóstico de adulto EHNA incluem: esteatose, lesão hepatocelular (sob a forma de balão), e inflamação lobular (podendo apresentar corpos apoptóticos e necrose), mais predominantes na zona 3 hepática. Fibrose não é necessária para o diagnóstico. Há perda de deposição normal intracitoplasmática de queratina.Se acentuada e desproporcional aos achados lobulares ou a fibrose, a consideração de uma outra doença do fígado (possível concorrente), como a hepatite C, é dada.
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OUTRAS LESÕES HISTOLÓGICAS EM EHNA
1. Corpos de Mallory-Denk.
2. Graus variáveis de deposição de ferro no interior dos hepatócitos e / ou das células do sistema reticulo endotelial podem ser vistos.
3. Megamitocondrias, redondas ou em forma de charuto, eosinófilas, observadas em esteatose microvesicular. Associadas com a progressão da doença.
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PADRÃO PEDIÁTRICO Diferentemente das biópsias em adultos, as
descobertas são na grande maioria na zona 1. Inclui a deposição de esteatose macrovesicular, inflamação crônica, e início de fibrose.
A chave do padrão portal predominante para a zona 3 (crianças mais velhas) pode estar relacionado com alterações da puberdade. A cirrose é observada em casos raros.
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FALHA DE FORMAÇÃO E DE ARMAZENAMENTO LIPÍDICO : PAT E CIDES PAT - são uma família de proteínas lipídicas
que estão ativamente envolvidos na formação de gotículas intracelulares;
Disfunção da PAT pode resultar em DHGNA;
CIDE (fator de morte celular; CIDEA, CIDEB, etc.), envolvidos na morte celular (apoptose);
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DNLLIPOGÊNESE “DE NOVO” Utilização do excesso de substrato para
produção de gordura. Frutose: Não sinaliza saciedade. Gordura saturada e frutose, conduz a
aumento da adiposidade visceral (AAV). Dessa forma, ocorre um desequilíbrio lipídico
que leva a esteatose e esteatohepatite.
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ENDOCANABINÓIDES NA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO-ALCOÓLICA E ESTEATOHEPATITE NÃO-ALCOÓLICA
CB1 tem uma ampla gama de efeitos, incluindo lipogênese aumentada.
Bloqueio da CB1 diminui o aumento da adiposidade e da esteatose hepática em modelos de ratos.
Em humanos, a utilização de um antagonista resultou em perda de peso e de medidas abdominais.
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ESTRESSE OXIDATIVO, RESISTÊNCIA À INSULINA, E INFLAMAÇÃO.
As fontes potenciais de estresse oxidativo incluem disfunção mitocondrial e antioxidantes empobrecidos.
O aumento na produção de ROS eleva o índice de morte de células originais do tecido (hepatócitos) e aumenta á resistência à insulina, que também interferirá na formação de triglicérides hepático.
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PAPEL DO TECIDO ADIPOSO VISCERAL Funções endócrinas e inflamatórias. Aumento da predisposição à DHGNA. Em uma pesquisa, uma das conclusões foi
que a gordura hepática, ao invés de gordura visceral, é mais importante na determinação das consequências metabólicas da obesidade, embora ainda em tom de indício.
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ADIPOCINAS / CITOCINAS.
Obesidade relacionada com esteatose hepática está diretamente associada com aumento da produção de citocinas inflamatórias e diminuição da produção de citocinas anti-inflamatórias.
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TNF-. Citocina secretada pelos adipócitos e
hepatócitos. Apresenta-se elevada na obesidade e na
DHGNA e também na EHNA . Regula a inflamação celular, o metabolismo e
outras citocinas. Gera inflamação e estimula a apoptose. É ativada pela resistência à insulina através
da ativação da IKK- β
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ADIPONECTINA E RESISTINA. A adiponectina possui efeitos antagônicos a
TNF-α, sendo um anti-inflamatório. Seus baixos níveis podem levar a DHGNA e a progressão da EHNA.
É um sensibilizador de insulina.
A resistina é uma citocina pró-inflamatória associada a insensibilidade à insulina.
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A INTERLEUCINA-6.
Dietas ricas em gorduras aumentam a produção de IL-6, ela é produzida principalmente na gordura visceral.
Também está associada a resistência a insulina, ocorrendo inflamação acrescida de fibrose em pacientes com DHGNA.
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ENDOTOXINAS As endotoxinas são componentes da parede
exterior das bactérias gram-negativas, sendo liberadas no intestinos e transportadas através do sangue portal ao fígado, estimulando respostas inflamatórias e o aumento dos níveis de TNF-α.
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PROGERSSÃO DA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO-
ALCOÓLICA E ESTEATOHEPATITE NÃO-ALCOÓLICA
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DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA.
Forma comum de lesão na DHGNA, caracterizada por hepatócitos em forma de balão, resultado da ruptura microtubular e de alterações do filamento intermediário do citoesqueleto em lesões graves das células hepáticas.
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MORTE DOS HEPATÓCITOS. Duas formas são reconhecidas:
Uma é a morte necrótica que leva ao inchaço celular, cariólise, e ruptura da membrana citoplasmática, leva a inflamação.
Outra forma é a apoptose, forma metabolicamente ativa de morte celular.
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CORPOS DE MALLORY-DENK. Inclusões eosinófilas intracitoplasmáticas dos
hepatócitos compostas essencialmente por filamentos intermediários de queratina.
São uma manifestação de alterações no citoesqueleto como consequência de lesões celulares.
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MEGAMITOCÔNDRIA Em EHNA, os resultados de disfunção
mitocondrial causam alterações moleculares que podem bloquear os componentes da cadeia respiratória , alterar o DNA mitocondrial e levar ao aumento da formação de ROS.
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CÉLULAS PIGMENTADAS DE KUPFFER / MICROGRANULOMAS.
São macrófagos residentes dentro do parênquima do fígado. Promovendo a fagocitose das células que sofreram apoptose e necrose.
Contudo, secretam citocinas que podem gerar inflamação.
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FIBROSE É o resultado da manutenção por longo período
da inflamação do fígado, que então vai formando fibras, as quais, passam a dificultar a passagem do sangue pelos vasos do órgão. Podendo levar à insuficiência hepática.
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CONCLUSÕES E CONTROVÉRSIAS Os mecanismos pelos quais a obesidade e a
resistência à insulina resultam em fígado gorduroso, esteato-hepatite e fibrose são extremamente complexos e ainda não inteiramente entendidos.
A influência dos aspectos étnicos, genéticos e ambientais no desenvolvimento da doença ainda é um assunto a ser aprofundado.
Como controvérsia apresenta-se a esteatose como o primeiro estímulo para o surgimento de patologias, um marcador de doenças ou um mecanismo hepatoprotetor?