TubulopatíasGema Ariceta Iraola y Mireia Aguirre MeñicaNefrología Pediátrica. Hospital de CrucesFISIOLOGIA TUBULAREl transporte renal de una sustancia representaun proceso de filtración glomerular,con posterior reabsorción y/o secreción tubular.En el túbulo proximal se reabsorben el60-80% del agua y sodio filtrados, y prácticamentela totalidad de la glucosa, aminoácidos,proteínas de bajo peso molecular(pm), potasio, bicarbonato, citrato, asícomo los ácidos orgánicos y el fosfato. Larama descendente del asa de Henle reabsorbeel 15% del agua filtrada mientras que enDEFINICIÓNLas tubulopatías son un grupo heterogéneode entidades definidas por anomalías de lafunción tubular renal. Pueden ser simples ocomplejas según se afecte el transporte tubularde una o varias sustancias. Se distinguenlas tubulopatías hereditarias o primarias, delas secundarias a tóxicos, fármacos u otras enfermedades.La Tabla I resume las tubulopatíasprimarias más representativas del niño:Tabla I. Tabla 1. Tubulopatías primariasTrastornos del transporte de proteínasProteinuria tubularTrastornos del transporte de glucosaGlucosuria renalTrastornos del transporte de aminoácidosCistinuriaHiperaminoacidurias dibásicasHiperaminoaciduria dicarboxílicaIminoglicinuria familiar y otras glicinuriasEnfermedad de HartnupAminoacidurias renales no específicasTrastornos del transporte de FosfatoRaquitismo hipofosfatémico familiarPseudohipoparatiroidismoTrastornos del transporte de ácido úricoHipouricemia de origen renalTrastornos múltiples del túbulo proximalSíndrome de Fanconi, enfermedad de DentTrastornos en la regulación del equilibrio ácido-baseAcidosis tubular renalTrastornos del transporte de Sodio y PotasioSíndrome de BartterSíndrome de GitelmanSíndrome de LiddlePseudohipoaldosteronismos tipo I y IITrastornos del transporte de Calcio y MgHipercalciuria idiopáticaHipercalcemia hipocalciurica familiar

Hipomagnesemia-Nefrocalcinosis FamiliarTrastornos del transporte de aguaDiabetes insípida nefrogénica138 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Nefrología Pediátrica© Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

nato)] normal (8-16), de las acidosisorgánicas en las que está elevado. Elhiato urinario diferencia los tipos deATR (figura 1).• Función tubular: con determinaciónsimultánea en plasma y orina para calcularlos índices más representativos:– Indice osmolar (valora la hidratacióny la concentración renal)– Excreciones fraccionales de Na, K,y Cl (estiman la pérdida salina urinaria)– Reabsorción fraccional de fosfato– Excreción de Ca, Mg, glucosa, y ác.úrico en orina4. Otros estudios: ecografía renal, audiometríay examen oftalmológico.el asa ascendente, impermeable al agua, sereabsorbe el 25% del NaCl filtrado, cantidadeselevadas de calcio y magnesio, y se secretapotasio. Finalmente, en el túbulo distalse reabsorbe el 7% del agua, sodio ycloro, secretando potasio e hidrogeniones.A nivel del túbulo colector cortical se regulala excreción final de agua por orina dependiendodel estado de hidratación y la acciónde la hormona antidiurética (ADH).CLINICALos síntomas, su intensidad y edad de apariciónvarían en relación con el trastorno específico.La Tabla II resume los más característicos.ORIENTACION DIAGNOSTICAEl diagnóstico de sospecha de tubulopatía sebasa en:1. Anamnesis: historia familiar (consanguinidad),antecedentes obstétricos y neonatales,síntomas sugestivos, historia dietética,avidez por la sal, ingesta de agua ydiuresis2. Exploración: crecimiento y desarrollo(talla, peso, presión arterial), exploracióngeneral, hidratación, raquitismo,anomalías en órganos de los sentidos.3. Evaluación de la función renal:• Orina: inspección, tiras reactivas, ysedimento• Volumen y concentración urinaria• Cálculo del filtrado glomerular

• Hiato aniónico: distingue la acidosistubular renal (ATR), con hiato aniónicoplasmático [Na – (Cl + bicarbo-Tabla II. Presentación clínica en tubulopatíasHistoria perinatal: prematuridad, polihidramnios,bajo pesoCuadro general: astenia, malestar, irritabilidadSíndromes digestivos: vómitos, dificultades enla alimentaciónDeshidratación, sed, avidez por el agua y sal,poliuriaDesmedro, retraso del crecimientoInfección urinariaAlteraciones electrolíticasAlteraciones en el equilibrio ácido-baseTetania, raquitismo o nefrocalcinosisAlteraciones oculares o hipoacusiaTubulopatías 139© Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

proceso metabólico esencial no bien conocido,y que afecta a múltiples transportadoressimultáneamente. Puede ser primario(autosómico dominante AD, autonómicorecesivo AR o recesivo ligado al X), o secundarioa otras enfermedades (Tabla III).Clínicamente, se manifiesta por fallo de medro,deshidratación, poliuria, debilidadTUBULOPATÍAS CONHIPOPOTASEMIA Y ACIDOSISMETABOLICASíndrome de Toni-Debré-Fanconi:Este término representa cualquier disfuncióntubular proximal compleja, completa oparcial, causada por la alteración de algúnFigura 1. Orientación diagnóstica de la acidosis tubular renal140 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Nefrología Pediátrica© Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

>2 años) está descendido y ocasiona supérdida en orina. Los mecanismos de acidificaciónestán preservados. La ATRproximal puede ser primaria, transitoriao permanente, pero con frecuencia seasocia al síndrome de Fanconi, o es causadapor fármacos o tóxicos.2. ATR Distal (o Tipo 1): en el niño sueleser un defecto aislado primario, AR oAD, definido por la incapacidad de disminuirel pH urinario <5.5, a pesar de laacidosis metabólica sistémica. Se distinguenvarios subtipos según el mecanismoafecto (secretorio por disfunción de labomba de protones o de la anhidrasa carbónica,

de voltaje por pérdida del gradienteeléctrico transtubular, o por defectode aceptores de H+, por menorexcreción de P y de amonio por enfermedadtúbulo-intersticial.muscular, raquitismo resistente a la vitaminaD (vitD), acidosis hiperclorémica, hipopotasemia,glucosuria, hipofosfatemia, y síntomasde la patología de base. Eltratamiento incluye el control de la enfermedadsubyacente, acceso libre al agua y suplementosde fosfato, vitD, bicarbonato (ocitrato), K y tiazidas.Acidosis Tubular renalEs un síndrome clínico de acidosis metabólicaproducida por la pérdida tubular de bicarbonatoque no se reabsorbe y/o por un defectoen la excreción de Hidrógeno (H+) pororina sin afectación significativa de la funciónglomerular. Existen tres tipos de ATR:1. ATR Proximal (o Tipo 2): el umbral renalnormal para la excreción de bicarbonato(22 mEq/L en lactantes y 26 mEq/L enTabla III. Síndrome de Fanconi de origen genéticoSíntomas Debut Diagnósticofallo hepático agudo neonato fructosemialactante galactosemiatirosinemiahipotonía grave, catarata neonato Síndrome Lowedismorfiahepatomegalia, hipoglucemia, lactante glucogenosisraquitismoretraso talla severo, anorexia, lactante cistinosisvómitos, raquitismo, fotofobiamiopatía, acidosis láctica neonato déficit citocromolactante C oxidasaraquitismo severo dependiente 6 meses - citopatíasde la vitamina D 2 años mitocondrialesTubulopatías 141© Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

taglandinismo, y presión arterial normal.Existen variedades más severas de Barttercon expresión perinatal como el tipo 2, y conhipoacusia el tipo 4.La Tabla IV facilita el diagnóstico diferencialentre los distintos tipos. El tratamientocon KCl, diuréticos ahorradores de K (espironolactona)e inhibidores de las prostaglandinas(indometacina) es eficaz. El pronósticoa largo plazo es incierto en presenciade nefrocalcinosis.Síndrome de GitelmanEs una enfermedad AR con pérdida salina

distal causada por la mutación del genSLC12A3, que codifica el cotransportadorNaCl del túbulo distal, sensible a tiazidas.Los síntomas son similares a los del Bartterpero de menor intensidad, si bien son característicasla hipocalciuria e hipomagnesemia,incluso con tetania. Se trata con suplementosde K y Mg, e indometacina odiuréticos ahorradores de K para los casosrefractarios.Síndrome de LiddleEs una tubulopatía AD con hipertensión arterialsevera, alcalosis metabólica, hipopotasemiae hipoaldosteronismo. Está causadapor mutaciones de los genes SNCC1B ySNCC1G que codifican el canal epitelial desodio en el túbulo colector. Se debe a la hiperfuncióndel canal con aumento de la reabsorciónde sodio, por lo que su tratamientose basa en diuréticos como el triamterenoo amiloride. El diagnóstico diferencial entreestas entidades se resume en la figura 2.3. ATR Hiperkaliémica (o Tipo 4): el defectode acidificación es resultado de un estadode hipoaldosteronismo o por resistenciaa la aldosterona, o bien debido auna alteración en la reabsorción distal desodio a nivel tubular.El retraso de crecimiento desde lactante esel síntoma principal de la ATR proximalaislada. El cuadro de la ATR distal primariose caracteriza por vómitos, poliuria, deshidratación,fallo de medro y nefrocalcinosisprecoz. En los otros tipos o en formas complejaslos síntomas se relacionan con la patologíade base. El diagnóstico se sospecha anteuna acidosis metabólica persistente con hipercloremiae hiato aniónico plasmático normal(figura 1), y se confirma con tests de acidificacióntubular. El tratamiento consiste ensuplementos orales de Bicarbonato sódico y/opotásico, asociado con tratamiento específicoen las formas secundarias.TUBULOPATÍAS CONHIPOPOTASEMIA Y ALCALOSISMETABOLICASíndrome de BartterIncluye un grupo de enfermedades AR caracterizadaspor un defecto en la reabsorción desodio y cloro en el asa ascendente de Henle,que se deben a las mutaciones de al menos 4genes distintos: el gen SLC12A1 sensible a lafurosemida (Bartter tipo 1), KCNJ1 (tipo 2),

CLCNKB (tipo 3) y BSND (tipo 4). El cuadrose acompaña de pérdida salina urinaria,depleción de volumen, hipercalciuria, y nefrocalcinosis.El fallo de medro, las dificultadesen la alimentación y la poliuria son lossíntomas guía. Es típica una alcalosis metabólicacrónica con hipopotasemia, elevación derenina y aldosterona plasmáticas, hiperpros142Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Nefrología Pediátrica© Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

El PHA AD tipo II es debido a mutacionescon aumento de función de los genes que codificanlas kinasas WKN1 y WKN4, que regulanel transporte tubular de Na y Cl. El cuadroes la hipertensión familiar dominante. Los individuosafectos presentan talla baja, hiperpotasemia,acidosis metabólica y un descenso delos niveles plasmáticos de renina y aldosterona.Se trata con furosemida y tiazidas.TUBULOPATIAS CONHIPERCALCIURIAAunque la hipercalciuria es constante enmuchas tubulopatías primarias (ATR, síndromede Fanconi, enfermedad de Dent, hipomagnesemia-hipercalciuria-nefrocalcinosisfamiliar HHNF, síndrome de Bartter, oTUBULOPATÍAS CONHIPERPOTASEMIA Y ACIDOSISMETABOLICAPseudohipoaldosteronismoEl pseudohipoaldosteronismo (PHA) ADtipo I es la forma más frecuente de PHA hereditario.Está causado por mutaciones delgen que codifica el receptor mineralocorticoideshumano (4q31.1). Se manifiesta enla primera infancia por polihidramnios, fallode crecimiento, pérdida de peso, vómitos,deshidratación, pérdida salina renal, hiperpotasemia,hiponatremia y acidosismetabólica, con gran aumento de renina yaldosterona en plasma. Curiosamente en lasfamilias afectas puede haber individuos aparentementeasintomáticos.Figura 2. Algoritmo diagnóstico de la hipopotasemia con alcalosis metabólicaTubulopatías 143© Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

nario procede, al menos parcialmente, de unelevado turnover óseo de Ca. Se han descritootros trastornos asociados como un aumentode la síntesis de calcitriol, o una mayor

respuesta al mismo, elevación de laabsorción intestinal de Ca y el descenso dereabsorción tubular de Ca.En el niño, la HI puede ser silente o cursarcon un síndrome disúrico, con hematuria,infección urinaria, dolor abdominal recidivantey/o litiasis renal; o bien manifestarsepor dolor lumbar, fracturas frecuentes, e inclusoretraso de crecimiento, debido a la frecuenteosteopenia que se observa en los individuosafectos. En el diagnósticodiferencial hay considerar la historia familiary excluir otras causas de hipercalciurianormocalcémica como el exceso de sal oproteínas de origen animal en la dieta, la inmovilización,las fracturas de huesos largos,la intoxicación por vitD, los esteroides, lahipocalcemia-hipercalciúrica), la primeracausa de hipercalciuria en la población generales la Hipercalciuria idiopática (HI).Hipercalciuria idiopáticaEs una de las anomalías más frecuentes delmetabolismo mineral con una prevalenciadel 7-10% de los niños sanos y la primeracausa de nefrolitiasis en pediatría. Se definepor una excreción diaria urinaria de calcio>4 mg/Kg en niños (>250 mg en mujeres,>300 mg en varones) en dos muestras consecutivasde orina, con calcemia normal. Elíndice Calcio/Creatinina (UCa/Cr) >0.21mg/mg en la segunda orina del día permiteestablecer su sospecha, si bien en <3 mesesde edad los valores normales son ≤0.8.Es una entidad genética transmitida demodo AD, aunque su fisiopatología no conocecon exactitud. El exceso de calcio uri-Tabla IV. Diagnóstico diferencial entre S. de Bartter y GitelmanBartter neonatal Bartter “clásico” Gitelmanrecién nacido lactante niñez-adultopresente frecuente ausentepresente frecuente ausentepresente (tipo 4) ausente ausentepresente presente ausentepresente presente raraausente rara ausentepresente variable ausentemuy elevada elevada normal-altamuy elevada elevada bajafurosemida, la sarcoidosis, entidades quecursen con elevación de citoquinas o prostaglandinas,la tirotoxicosis u otras tubulopatías.El tratamiento es sintomático con líquidosabundantes, analgésicos,antiinflamatorios no esteroideos y/o antibióticos

en caso de litiasis. La dieta debe sermoderada en sal y proteínas de origen animalpero óptima en calcio. Las tiazidas y elcitrato potásico reducen la calciuria, la incidenciade litiasis y permiten la recuperaciónde la masa ósea.Hipomagnesemia-Hipercalciuria-NefrocalcinosisFamiliarEs una tubulopatía AR que se manifiesta portetania, convulsiones, poliuria, infecciónurinaria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis, conevolución al fallo renal. Es frecuente ademásla afectación ocular con miopía maligna,nistagmus, coloboma, keratocono y raramentehipoacusia. En la analítica se detectaacidosis, hipomagnesemia, hiperpotasemiay elevación de urea y creatinina plasmáticas.En la orina hay una excreción muy aumentadade Ca y Mg. Está causada por lasmutaciones de los genes CLDN16 yCLDN19 que codifican unas proteínas denominadasclaudinas que regulan el transporteparacelular del Ca y Mg en el asa ascentede Henle. El tratamiento consuplementos de Mg y Citrato Potásico, ysintomático no suele prevenir el fallo renalprogresivo.Enfermedad de DentEs una tubulopatía proximal compleja causadapor mutaciones de dos genes: el genCLCN5 que codifica un canal de cloro, y elgen OCRL-1, ambos transmitidos por elcromosoma X, por lo que el fenotipo es mássevero en los varones afectos. Se manifiestapor proteinuria de bajo (pm) inicialmente, yposteriormente con hipercalciuria, nefrocalcinosisy/o nefrolitiasis, raquitismo y e insuficienciarenal crónica. Se trata con tiazidas.Para su diagnóstico, es recomendable elscreening de proteinuria tubular en todoslos varones con hipercalciuria.DIABETES INSIPIDANEFROGENICALa Diabetes insípida Nefrogénica (DIN) secaracteriza por la producción de grandescantidades de orina diluida, por incapacidadde concentrar la orina debido al fallo de respuestatubular a la hormona antidiurética(ADH) o Vasopresina. Clínicamente, semanifiesta por poliuria severa con orina diluida,polidipsia, y episodios de deshidratación.En las formas primarias, habitualmentelactantes varones, se observa

irritabilidad, rechazo de tomas, avidez por elagua, hipertermia, vómitos, estreñimiento,retraso psicomotor, y desnutrición.El balance hídrico del organismo se basa enla capacidad renal de excretar agua independientementede la solutos, es decir, deexcretar orina con mayor o menor concentraciónu osmolalidad. Los mecanismos deconcentración urinaria dependen del gradienteosmolar renal (entre la cortical isotónicacon el plasma y la medular hipertónica),y de la acción de la ADH. Anteaumentos de la osmolalidad plasmática, seestimula la secreción de ADH por la neurohipófisis,que activa los receptores AVPR2de la célula del túbulo colector, resultandoen la inserción de unos canales de agua oaquoporinas en la membrana luminal, quepermiten la reabsorción de agua. En ausenciade ADH el túbulo colector es impermeabley el de agua se elimina por orina.La modalidad más frecuente de DIN primariase transmite ligada al sexo, y está causa-© Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

144 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Nefrología PediátricaTubulopatías 145© Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ser secundaria a fármacos (litio, colchicina,anfotericina B, vincristina o diuréticos).OTRAS TUBULOPATIASProteinuria tubularEstá constituida por proteínas de bajo pm(beta2 microglobulina, proteína transportadoradel retinol), y sus causas son múltiples:defectos del transporte (Síndrome de Fanconi,Cistinosis, enfermedad de Dent), tóxicos(penicilina, metales pesados, aminoglicósidos,hierbas chinas), daño isquémico(necrosis tubular aguda, shock, sepsis), uropatíaobstructiva, enfermedad poliquística.Se caracteriza por la elevación de proteínaen orina que no corresponde a albúmina.Glucosuria renalEs un trastorno benigno producido por undefecto en el transporte tubular activo de laglucosa por mutaciones en el gen SGLT2,que codifica el transportador Na+/glucosadependiente. Se elimina glucosa en cantidadelevada por orina coincidiendo con glucemiasnormales. Suele ser silente pero en el

embarazo o tras inanición prolongada, puedecausar deshidratación y cetosis. Suele serun hallazgo casual.Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosomaXEs el raquitismo hereditario más frecuente yse transmite de modo dominante ligado alcromosoma X. Está causado por la mutacióndel gen PHEX, que regula la reabsorción tubularde P, y produce pérdida renal de P e inhibiciónde la síntesis de la 1,25-OH2-VitD.Debuta por raquitismo precoz, retraso motor,deformidad esquelética, talla baja, hipofosfatemia,P urinario elevado y abscesos periodontales.Responde a los suplementos deP y vitD. La forma AD es poco frecuente.da por mutaciones del gen que codifica elAVPR2, en la región Xq28. Las mujeres portadoraspueden ser parcialmente sintomáticas.En un 10% de los pacientes la DIN esAR por mutaciones del gen que codifica laaquaporina 2, en el cromosoma 12q13.El test de deprivación acuosa, y la respuestaa la administración de un análogo de laADH (desmopresina) confirman el diagnóstico.En individuos sanos se observa un descensodel volumen de orina con aumento desu osmolalidad. En la DIN la falta de respuestaproduce la elevación de la osmolalidadplasmática, sin disminuir el ritmo dediuresis. Se debe establecer el diagnósticodiferencial con la polidipsia crónica, en laque se observa una respuesta parcial por pérdidadel gradiente osmolar, con la diabetesinsípida central donde la desmopresina consigueconcentrar la orina, y con otras entidadescon poliuria por diuresis osmóticacomo la diabetes mellitus.El tratamiento incluye el acceso libre alagua, dieta baja en sal y moderada en proteínas.Las tiazidas reducen la diuresis al estimularla reabsorción proximal de agua y sodio.La indometacina se usa en casosseveros. Los suplementos de K y el amiloridepueden ser necesarios para controlar lahipopotasemia. El tratamiento a largo incluyelas potenciales complicaciones como ladisfunción vesical, y el fallo renal.Diabetes insípida nefrogénica adquirida:Mucho más frecuente que las formas congénitas,especialmente en la edad adulta, laDIN adquirida se debe a la pérdida del gradienteosmótico y a la lesión tubular. Se observa

en nefropatías túbulo-intersticiales crónicas(poliquistosis, pielonefritis, uropatíaobstructiva, displasia renal, nefronoptisis, insuficienciarenal, en hipokaliemia o hipercalcemiacrónicas, polidipsia crónica) o puedeBIBLIOGRAFÍA1. Garcia Nieto V, Santos F, editores. NefrologíaPediátrica. 2ª edición. Madrid: Aula MédicaEdiciones, 2006.2. Ariceta G, Rodríguez Soriano J. Inherited renaltubulopathies associated with metabolicalkalosis: effects on blood pressure. SeminNephrol, 2006; 26(6):422-33.3. Ariceta G, Batlle D. Fisiopatología del Potasio:Hipopotasemia e hiperpotasemia. En: JC Ayús,A Tejedor, C Caramelo editores. Agua, electrolitosy equilibrio ácido-base. Panamericana,Buenos Aires-Madrid 2007; pp 94-112.4. Rodriguez Soriano J. Renal tubular acidosis:the clinical entity. J Am Soc Nephrol, 2002;13: 2160-2170.5. Konrad M, Schaller A, Seelow D, Pandev AV,Waldegger S, Lesslauer A, Vitzthum H, SuzukiY, Luk JM, Becker C, Schlingmann KP,Schmid M, Rodríguez-Soriano J, Ariceta G,Cano F, Enriquez R, Juppner H, BakkalogluSA, Hediger MA, Gallati S, Neuhauss SC,Nurnberg P, Weber S. Mutations in the tightjuntiongene claudin 19 (CLDN19) are associatedwith renal magnesium wasting, renalfailure, and severe ocular involvement. Am JHum Genet, 2006; 79(5): 949-57.6. Sands JM, Bichet DG. Nephrogenic DiabetesInsipidus. Ann Int Med, 2006 (144): 186-194.© Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

146 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Nefrología Pediátrica