BOALA TROFOBLASTICA GESTATIONALA

Boala trofoblastica gestationala (BTG) este un termen care se refera la o varietate a bolii proliferative ale trofoblastului ce deriva din blastocist. Trofoblastul este un important tesut cu origine ectodermica din care se dezvolta blastocistul , ce erodeaza in mucoasa uterina pentru racordarea circulatiei nutritive embrionare la cea materna .Acest tesut prezina functii importante : metabolice, hormonale si imunologice , care pot servi la diagnostic.

CLASIFICAREA BOLII TROFOBLASTICE GESTATIONALE

1) Mola hidatiforma (sarcina molara)a) Completab) Partialac) Invaziva (local invaziva)

2) Coriocarcinomul (corioepiteliom)3) Tumora trofoblastica cu sediu plancetar (TISP)4) Leziuni trofoblstice diverse

- Sediu plancetar exagerat;

- Nodulii si placile cu sediu placentar;

- Leziuni trofoblastice neclasificate.5) Boala trofoblastica persistenta.

Mola hidatiforma ( sarcina molara) este cea mai frecventa forma a bolii trofoblastului, caracterizata de ingrosarea hidropica a vilozitatilor coriale (acumularea de lichid) si proliferarea trofoblastului , fara evidenta invaziei miometriale si vasculare , vilozitatile coriale sunt dezintegrate ,cu vasele sangvine pierdute. Tehnicile citogenetice au stabilit doua sindroame molare diferite : mola completa (95% din BGT) cu originea intr-un genotip patern (90% 46XX, 10% 46XY) si mola partiala cu un set triploid incorporand un cromozom patern extrahaploid, 5% din BTG (69 XXY sau 69 XYY). Transformarea maligna poate surveni in 20% din molele complete si in 5% din molele partiale.

Coriocarcinomul este tumora maligna a epiteliului trofoblastic .Muschiul uterin si vasele sangvine sunt invadate de arii de hemoragie si necroza. Grupuri de celule trofoblastice invadeaza tesutul normal si disemineaza la distanta in plamani, creier,ficat,pelvis,vagin,splina,intestine si rinichi.

EPIDEMIOLOGIE

Incidenta molelor a crescut in ultimii ani, datorita diagnosticarii prin metode ecografice perfectionate.

Se recunoaste influenta urmatorilor factori epidemiologici:

a) Factorul geografic : exista deosebiri marcate la distributia geografica a cazurilor.Incidenta medie in .SU.A. este de 1:2000 nasteri,in timp ce in Asia

de Sud Est este 4-5 ori mai mare.Un record nefericit pare sa-l detina Indonezia (1:81 nasteri); coriocarcinomul prezinta o distributie geografica similara cu a molei veziculare. In Europa de Nord si SUA , incidenta sa este de 1/20.000- 1/40.000 de sarcini iar in tarile Asiei de Sud- Est, incidenta este de 1/ 2.500 de sarcini.

b) Factorul rasial: in SUA boala este mai frecventa la femeile cu ascendenta asiatica si amerindiana.

c) Dieta : carente ale precursorilor vitaminei A, dieta saraca in calorii constituie factori de risc in timp ce riscul este scazut prin cresterea consumului de caroten;

d) Varsta: mola completa tinde sa apara la femeile insarcinate , aflate la varste extreme ale vietii reproductive (sub 20 ani si peste 40 ani), in timp ce mola partiala nu are preferinte de varsta;

e) Antecedentele personale: prezenta unei nasteri la termen in antecedente reduce riscul dezvoltarii unei sarcini molare , in timp ce o sarcina molara in antecedente creste riscul de aparitie a uneia noi (,, mole repetitive”) . Sarcinile molare in antecedente , mediile socio- economice defavorizate si femeia de grup sangvin A casatorita cu un sot de grup 0 prezinta un risc foarte crescut.

ETIOPATOGENIE

Tumorile trofoblastice se caracterizeaza prin tesut trofoblastic anaplazic , format din cito-sau sincitiotrofoblasti ce si-au pierdut caracteristicile de a forma structuri viloase normale. Acestea se comporta ca tumori alogene transplantate, compuse din celule straine de organismul gazda, ce produc hCG in cantitati mari, proportional cu numarul de celule , dar si alti hormoni placentari in cantitati mai mici (HPL, tireotropina molara umana, hormoni steroizi). 80% din mole prezinta corpusculi Barr pozitivi, genotip feminin. Coriocarcinomul survine evacuarii unei sarcini molare , dar in 25% din cazuri e asociata avortului spontan sau sarcinii ectopice, iar in 25 % din cazuri apare dupa sarcina la termen.

DIAGNOSTIC

Coriocarcinomul

Coriocarcinomul reprezinta forma cea mai agresiva a BTG maligne. Survine aproape intotdeauna dupa un eveniment gestational , cel mai frecvent dupa mola comleta ( in 50% din cazuri) ,urmata de avort ( in 25% din cazuri) .Restul cazurilor care apar in urma unei sarcini normale,sau mai rar, ectopice si doar in mod exceptional dupa o mola partiala. De obicei ,coriocarcinomul survine la cateva luni dupa un eveniment gestational; ocazional, timpul de latenta poate fi mult mai lung si coriocarcinoamele neasociate cu mola hidatiforma sunt rareori suspectate clinic. Pacienta se prezinta cel mai frecvent cu sangerare uterina anormala.

Tumora intrauterina poate regresa inainte de a produce simptome , primele manifestari fiind cauzate de metastaze , acestea apar pe cale hematogena , cel mai adesea in plaman , dar si in creier , ficat, tract digestiv, rinichi si piele. Nodulii vaginali sunt frecventi si pot sangera masiv la biopsie. Metastazele viscerale apar cu frecventa variabila : plaman ( 80%), vagin (30%),pelvis (20%), ficat (10%) si tract gastro- intestinal , rinichi, splina (impreuna < 5%).

Evaluarea pacientei cu boala trofoblastica persistenta

valorile serice si urinare al hCG

ecografia pelvina

examinarea fizica

examen computer tomografic (CT) pelvin,abdomen si torace

examenul CT cerebral in prezenta metastazelor hepatice si pulmonare

testele uzuale de laborator ; sange , electroliti,teste hepatice.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Diagnosticul diferential nu prezinta dificultati daca se gasesc valori crescute ale hCG. Clinic,mola veziculara va fi deosebita de polihidramnios,de sarcina gemelara si de fibromul uterin cu sarcina. Nu exista diagnostic diferential al coriocarcinomului.

Sistemul de stadializare FIGO pentru boala trofoblastica gestationala

Stadiu Definitie

I localizare stricta la corpul uterin

II extensie inafara uterului dar limitata la structurile genitale

III extensie la plamani cu sau fara afectarea tractului genital

IV metastaze in alte stadii

Stadializare TNM AJCC/UICC 2002 ( editia a 6-a)

T1 : tumora limitata la uter

T2: tumora se extinde la alte structuri : vagin ,ovar ligament larg,trompe,prin metastazare sau extensie directa

M1 a : metastaze la plaman (I)

M1 b: alte metastaze la distanta +/- afectare pulmonara.

GRUPAREA PE STADII

Factori de risc Scazut Crescut

Evolutia bolii < 4 luni > 4 luni

Nivel hCG in ser (mUI/ml) < 40.000 > 40.000

Metastaze SNC , hepatic NU DA

Sarcina prealabila NU DA

Chimoterapie prealabila NU DA

TRATAMENT

Tratamentul BTG este obisnuit bazat mai mult pe diagnosticul clinic ( scenariul clinic) decat pe dignosticul histologic.Aceasta boala este una dintre cele cateva tumori solide maligne la carei tratament este bazat pe valorile unui marker tumoral ( hCG) , fara confirmarea histologica obligatorie ,derogare da la unul dintre principiile fundamentale ale oncologiei. Aceasta , deoarece biopsia acestor tumori este complicata de riscul de hemoragie severa , ce ar contribui la amanarea tratamentului.

Chirurgia

Aceasta prezinta doua indicatii ; chirugia de urgenta si chirurgia de salvare pentru chimiorezistenta.

Chirurgia de urgenta Chirurgia este indicata in toate situatiile de urgenta, fie ca tratament unic, fie in cursul tratamentului medical. Histerectomia este indicata in prezenta unei hemoragii intratabile ca si cazul prezentei de perforatie uterina cu hemoperitoneu . Pneumectomia poate fi indicata in prezenta de hemoptizii intratabile.Rezectia intestinala este indicata in prezenta de hemoragie intestinala. Craniotomia este in general efectuata pentru deficite neurologice care pot surveni ; uneori este necesara in prezenta hemoragiei cerebrale si se poate recurge in preznta unei metastaze cerebrale unice cu sediu periferic. Chirugia de salvare pentru chimiorezistenta. Chirurgia este utila ca tratament al unui sediu unic si accesibil al BTG in caz de chimiorezistenta documentata de prezenta nivelelor crescute de β- hCG.

Radioterapia

Boala trofoblastica maligna este radiorezistenta .Radioterapia este indicata totusi in tratamentul metastazelor cerebrale.

Chimioterapia

Tratamentul bolii trofoblastice maligne

BGT maligna cuprinde cel putin trei entitati :mola invaziva ,coriocarcinomul gestational si tumorile gestationale cu origine placentara ( TGP). Mola invaziva este caracterizata de triada histologica : vilozitati hidropice, trofoblast proliferat si invazia miometrului. Coriocarcinomul gestational este caracterizat de un amestec de citotrofoblast si citotrofoblast malign fara vili hidropici. Tumorile cu originea placentara sunt entitati foarte rare (circa 50 de cazuri comunicate pana in prezent ) ,caracterizate printr-o proliferare de citotrofoblast in miometru, fara prezenta vilozitatilor, secretia hCG este scazuta ( < 1000 mUI/ml) . Aceste tumori nu sunt responsive la tratamentul chimioterapic.

Tumorile bolii trofoblastice gestationale maligne nemetastatice. Pacientele sunt obisnuit asimptomatice si sunt diagnosticate de nivelele crescute ale valorilor hCG dupa evacuarea unei mole hidatiforme. Majoritatea cazurilor de coriocarcinom survin dupa evacuarea unei mole si sunt diagnosticate prin examenul histologic al produsului de chiuretaj si prin persistenta valorilor crescute hCG apreciate in cazul unei sangerari anormale dupa o sarcina BTG nemetastatica prezinta o sansa de vindecare de aproape 100%,utilizand monoterapia cu Metotrexat (MTX) sau Dactinomicina. Metotrexat 0,4 mg/kg/zi I.V. sau I.M. (maxim 25 mg/zi ), 5 zile se repeta in zilele 15, 29 , s.a.md. Ratele de raspuns ( raspunsuri complete si rasunsuri partiale ) inregistrate cu aceste protocoale variaza de la 78% la 94%,peste 90% din paciente sunt vindecate dar 10-20% necesita schimbarea cu un alt protocol de monochimioterapie .

La pacientele cu BTG nemetastatica ce nu doresc sa mai procreeze ,histerectomia este o alternativala chimioterapie.

Boala trofoblastica metastatica.

Protcolul MAC

Metotrexat 0,3 mg/kg I.M. (11,1 mg/mp I.V)

Dactinomicin 8-10 µg/kg I.V. ( 0,30- 0,37 mg/mp)

Ciclofosfamid 250mg/mp I.V.

Ciclurile se repeta la fiecare 14-21 de zile.

Tratamentul metastazelor cerebrale

Radioterapia (RT) este utilizata in doza de 3000 cGy in 10 fractii egale ,in unele centre exista asociata cu chimioterapia ,pentru a diminua riscul de hemoragie

cerebrala in timpul primului ciclu de chimiotrapie. Din acest motiv , in timpul radioterapieie se recomanda tratamentul cu Dexametazona si uneori cu Fenitoin. In timpul tratamentului aceste paciente vor fi monitorizate prin examen computer tomografic,pana la rezolvarea metastazelor. Nivelul hCG in lichidul cefalorahidian va fi monitorizat prin metode radioimune (RIA).

Metastazele hepatice

Metastazele hepatice survin la 2-8 % din pacientele care se prezinta pentru terapia primara a BTG metastatice. Deoarece metastazele hepatice prezinta o vascularizatie intensa, decesul se poate produce frecvent datorita hemoragiei intra- abdominale, motiv pentru care se poate propune iradierea hepatica generala cu doze de 2.000 cGy in ascociatie cu chimiotrapia ,la pacientele cu risc crescut de hemoragie.

Metastazele pulmonare

Pacientele cu metastaze pulmonare prezinta risc crescut de metastaze cerebrale. Din aceste motive,unii terapeuti preconizeaza utilizarea chimioterapiei profilactice intratecale cu Metotrexat in doza de 12,5 mg concomitent cu administrarea I.V. a Ciclofosfamidei si Vincristinei .Profilaxia intratecala se va efectua pana la scaderea niveleleor hCG pana la disparitia leziunilor pulmonare.

Urmarirea si supravegherea

Ratele de vindecare obtinute astazi cu terapiile mentionate sunt de 100 % pentru formele cu risc scazut si de 80-90 % pentru boala cu risc mediu si crescut. Dupa obtinerea raspunsului complet clinic si biologic ( normalizarea valorilor hCG), pacientele vor fi urmarite prin monitorizarea valorilor hCG la fiecare 2 saptamani in primele 3 luni si apoi lunar pana la 1 an. Dupa 12 luni , riscul de recidiva este de numai 1 % si deci pacientele vor fi monitorizate mai rar. O contraceptie eficace este obligatorie in primul an, de preferinta cu contraceptive orale.Pacientele vor fi sfatuite sa-si amane o eventuala sarcina timp de 12 luni dupa terminarea chimiotrapiei. Riscul unei a doua sarcini molare este de 1%. Deoarece riscul de a dezvolta coriocarcinom dupa fiecare sarcina este prezent, urmarirea valorilor hCG este recomandata cu ocazia oricarei sarcini ulterioare.