Diyabetik Noumlropati Tedavide Son Durum

Ersin Akarsu

Gaziantep Uumlniversitesi Tıp Fakuumlltesi

Endokrinoloji ve Metabolizma BD

Olguhellip

bull 40y K 30 yıldır T1D

bull Semptom Şiddetli bacak ağrısı

bull Glisemik reguumllasyon doumlkuumlmante değil

bull FM alt extremite arter muayenesi normal

Yaklaşım nasıl olmalıdır

bull ENG

bull Gerekli tetkikler

bull Diğer Otoimmun hastalık var mı

bull Komplikasyonlar

Olguhellip

bull 40y K 30 yıldır T1D

bull Semptom Şiddetli bacak ağrısı

bull Glisemik reguumllasyon doumlkuumlmante değil

bull FM alt extremite arter muayenesi normal

bull ENG gerekirse yapılabilir

bull Gerekli tetkikler A1c B12 TSH ve idrar mikroalbuumlmin

bull T1Drsquode diğer otoimmun hastalıklar sık goumlruumlluumlr araştırılmalıdır

bull Diğer komplikasyonlar taranır

bull Tedavi Yaklaşımı nasıl olmalıdır ndash NonfarmakolojikhellipAyak bakımı ayakkabı ayak ekzersizleri

ndash Farmakolojikhellip

bull TURNEP Calışması

bull 14 uumlniversite hastanesi 1113 hasta

ndash Klinik DPNP 404

ndash Elektrofizyolojik calışma ile ---- 622

ndash Ağrılı noumlropati 16 --- LANSS

J Clin Neurophysiol 2011

Prevalence of Peripheral Neuropathy and Painful Peripheral Neuropathy in Turkish Diabetic Patients

Erbas Tomris Ertas Mustafa Yucel Aysen Keskinaslan Abdulkadir Senocak Mustafa TURNEP Study Group

DPN

DPNrsquode tedavi yaklaşımı

DPNrsquode tedavi esasları

bull Metabolik kontrol ve yaşam tarzı değişikliği

bull Hastalık modifie edici ldquopatogenetikrdquo tedaviler ndash Sinir lifi kaybını oumlnlemek

bull Semptomatik tedavi Ağrırsquonın farmakolojik tedavisi

bull Muldisipliner tedavi yaklaşımı

Noumlropatide ayak bakımı eğitim bakım ayakkabı

bull Ayak ve ayakkabının inspeksiyonu

bull Ayaklar temiz ve kuru tutulmalı

bull Isı hasarına maruz kalmaya bakım

bull Sempatik disfonksiyonun kuruluğundan kacınmak icin emollientshellip

bull Padli coraplar Uygun ayakkabı

belirlenirhellip

Patogenetik tedaviler

bull Glukoz kontroluuml

bull Pankreas transplantasyonu

bull α-Lipoik asid

bull Aldose reduktaz inhibitoumlrleri

bull Benfotiamine

bull Diğer tedaviler

ndash C-peptide

ndash Angiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitoumlruuml (trandolapril)

ndash Lipid-duumlşuumlruumlcuuml ilaccedillar

bull

DCCTEDIC Oumlnceden intensif tedaviyi takiben DPN insidansında azalma(ldquometabolik hafızardquo)

Standart 1735 İntensif 9 25

T2D diyabette periferik noumlropatinin gelişimi veya progresyonu intensif tedavi ile konvansiyonel tedavi arasında fark yok

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Olguhellip

bull 40y K 30 yıldır T1D

bull Semptom Şiddetli bacak ağrısı

bull Glisemik reguumllasyon doumlkuumlmante değil

bull FM alt extremite arter muayenesi normal

Yaklaşım nasıl olmalıdır

bull ENG

bull Gerekli tetkikler

bull Diğer Otoimmun hastalık var mı

bull Komplikasyonlar

Olguhellip

bull 40y K 30 yıldır T1D

bull Semptom Şiddetli bacak ağrısı

bull Glisemik reguumllasyon doumlkuumlmante değil

bull FM alt extremite arter muayenesi normal

bull ENG gerekirse yapılabilir

bull Gerekli tetkikler A1c B12 TSH ve idrar mikroalbuumlmin

bull T1Drsquode diğer otoimmun hastalıklar sık goumlruumlluumlr araştırılmalıdır

bull Diğer komplikasyonlar taranır

bull Tedavi Yaklaşımı nasıl olmalıdır ndash NonfarmakolojikhellipAyak bakımı ayakkabı ayak ekzersizleri

ndash Farmakolojikhellip

bull TURNEP Calışması

bull 14 uumlniversite hastanesi 1113 hasta

ndash Klinik DPNP 404

ndash Elektrofizyolojik calışma ile ---- 622

ndash Ağrılı noumlropati 16 --- LANSS

J Clin Neurophysiol 2011

Prevalence of Peripheral Neuropathy and Painful Peripheral Neuropathy in Turkish Diabetic Patients

Erbas Tomris Ertas Mustafa Yucel Aysen Keskinaslan Abdulkadir Senocak Mustafa TURNEP Study Group

DPN

DPNrsquode tedavi yaklaşımı

DPNrsquode tedavi esasları

bull Metabolik kontrol ve yaşam tarzı değişikliği

bull Hastalık modifie edici ldquopatogenetikrdquo tedaviler ndash Sinir lifi kaybını oumlnlemek

bull Semptomatik tedavi Ağrırsquonın farmakolojik tedavisi

bull Muldisipliner tedavi yaklaşımı

Noumlropatide ayak bakımı eğitim bakım ayakkabı

bull Ayak ve ayakkabının inspeksiyonu

bull Ayaklar temiz ve kuru tutulmalı

bull Isı hasarına maruz kalmaya bakım

bull Sempatik disfonksiyonun kuruluğundan kacınmak icin emollientshellip

bull Padli coraplar Uygun ayakkabı

belirlenirhellip

Patogenetik tedaviler

bull Glukoz kontroluuml

bull Pankreas transplantasyonu

bull α-Lipoik asid

bull Aldose reduktaz inhibitoumlrleri

bull Benfotiamine

bull Diğer tedaviler

ndash C-peptide

ndash Angiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitoumlruuml (trandolapril)

ndash Lipid-duumlşuumlruumlcuuml ilaccedillar

bull

DCCTEDIC Oumlnceden intensif tedaviyi takiben DPN insidansında azalma(ldquometabolik hafızardquo)

Standart 1735 İntensif 9 25

T2D diyabette periferik noumlropatinin gelişimi veya progresyonu intensif tedavi ile konvansiyonel tedavi arasında fark yok

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Olguhellip

bull 40y K 30 yıldır T1D

bull Semptom Şiddetli bacak ağrısı

bull Glisemik reguumllasyon doumlkuumlmante değil

bull FM alt extremite arter muayenesi normal

bull ENG gerekirse yapılabilir

bull Gerekli tetkikler A1c B12 TSH ve idrar mikroalbuumlmin

bull T1Drsquode diğer otoimmun hastalıklar sık goumlruumlluumlr araştırılmalıdır

bull Diğer komplikasyonlar taranır

bull Tedavi Yaklaşımı nasıl olmalıdır ndash NonfarmakolojikhellipAyak bakımı ayakkabı ayak ekzersizleri

ndash Farmakolojikhellip

bull TURNEP Calışması

bull 14 uumlniversite hastanesi 1113 hasta

ndash Klinik DPNP 404

ndash Elektrofizyolojik calışma ile ---- 622

ndash Ağrılı noumlropati 16 --- LANSS

J Clin Neurophysiol 2011

Prevalence of Peripheral Neuropathy and Painful Peripheral Neuropathy in Turkish Diabetic Patients

Erbas Tomris Ertas Mustafa Yucel Aysen Keskinaslan Abdulkadir Senocak Mustafa TURNEP Study Group

DPN

DPNrsquode tedavi yaklaşımı

DPNrsquode tedavi esasları

bull Metabolik kontrol ve yaşam tarzı değişikliği

bull Hastalık modifie edici ldquopatogenetikrdquo tedaviler ndash Sinir lifi kaybını oumlnlemek

bull Semptomatik tedavi Ağrırsquonın farmakolojik tedavisi

bull Muldisipliner tedavi yaklaşımı

Noumlropatide ayak bakımı eğitim bakım ayakkabı

bull Ayak ve ayakkabının inspeksiyonu

bull Ayaklar temiz ve kuru tutulmalı

bull Isı hasarına maruz kalmaya bakım

bull Sempatik disfonksiyonun kuruluğundan kacınmak icin emollientshellip

bull Padli coraplar Uygun ayakkabı

belirlenirhellip

Patogenetik tedaviler

bull Glukoz kontroluuml

bull Pankreas transplantasyonu

bull α-Lipoik asid

bull Aldose reduktaz inhibitoumlrleri

bull Benfotiamine

bull Diğer tedaviler

ndash C-peptide

ndash Angiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitoumlruuml (trandolapril)

ndash Lipid-duumlşuumlruumlcuuml ilaccedillar

bull

DCCTEDIC Oumlnceden intensif tedaviyi takiben DPN insidansında azalma(ldquometabolik hafızardquo)

Standart 1735 İntensif 9 25

T2D diyabette periferik noumlropatinin gelişimi veya progresyonu intensif tedavi ile konvansiyonel tedavi arasında fark yok

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

bull TURNEP Calışması

bull 14 uumlniversite hastanesi 1113 hasta

ndash Klinik DPNP 404

ndash Elektrofizyolojik calışma ile ---- 622

ndash Ağrılı noumlropati 16 --- LANSS

J Clin Neurophysiol 2011

Prevalence of Peripheral Neuropathy and Painful Peripheral Neuropathy in Turkish Diabetic Patients

Erbas Tomris Ertas Mustafa Yucel Aysen Keskinaslan Abdulkadir Senocak Mustafa TURNEP Study Group

DPN

DPNrsquode tedavi yaklaşımı

DPNrsquode tedavi esasları

bull Metabolik kontrol ve yaşam tarzı değişikliği

bull Hastalık modifie edici ldquopatogenetikrdquo tedaviler ndash Sinir lifi kaybını oumlnlemek

bull Semptomatik tedavi Ağrırsquonın farmakolojik tedavisi

bull Muldisipliner tedavi yaklaşımı

Noumlropatide ayak bakımı eğitim bakım ayakkabı

bull Ayak ve ayakkabının inspeksiyonu

bull Ayaklar temiz ve kuru tutulmalı

bull Isı hasarına maruz kalmaya bakım

bull Sempatik disfonksiyonun kuruluğundan kacınmak icin emollientshellip

bull Padli coraplar Uygun ayakkabı

belirlenirhellip

Patogenetik tedaviler

bull Glukoz kontroluuml

bull Pankreas transplantasyonu

bull α-Lipoik asid

bull Aldose reduktaz inhibitoumlrleri

bull Benfotiamine

bull Diğer tedaviler

ndash C-peptide

ndash Angiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitoumlruuml (trandolapril)

ndash Lipid-duumlşuumlruumlcuuml ilaccedillar

bull

DCCTEDIC Oumlnceden intensif tedaviyi takiben DPN insidansında azalma(ldquometabolik hafızardquo)

Standart 1735 İntensif 9 25

T2D diyabette periferik noumlropatinin gelişimi veya progresyonu intensif tedavi ile konvansiyonel tedavi arasında fark yok

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

DPN

DPNrsquode tedavi yaklaşımı

DPNrsquode tedavi esasları

bull Metabolik kontrol ve yaşam tarzı değişikliği

bull Hastalık modifie edici ldquopatogenetikrdquo tedaviler ndash Sinir lifi kaybını oumlnlemek

bull Semptomatik tedavi Ağrırsquonın farmakolojik tedavisi

bull Muldisipliner tedavi yaklaşımı

Noumlropatide ayak bakımı eğitim bakım ayakkabı

bull Ayak ve ayakkabının inspeksiyonu

bull Ayaklar temiz ve kuru tutulmalı

bull Isı hasarına maruz kalmaya bakım

bull Sempatik disfonksiyonun kuruluğundan kacınmak icin emollientshellip

bull Padli coraplar Uygun ayakkabı

belirlenirhellip

Patogenetik tedaviler

bull Glukoz kontroluuml

bull Pankreas transplantasyonu

bull α-Lipoik asid

bull Aldose reduktaz inhibitoumlrleri

bull Benfotiamine

bull Diğer tedaviler

ndash C-peptide

ndash Angiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitoumlruuml (trandolapril)

ndash Lipid-duumlşuumlruumlcuuml ilaccedillar

bull

DCCTEDIC Oumlnceden intensif tedaviyi takiben DPN insidansında azalma(ldquometabolik hafızardquo)

Standart 1735 İntensif 9 25

T2D diyabette periferik noumlropatinin gelişimi veya progresyonu intensif tedavi ile konvansiyonel tedavi arasında fark yok

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

DPNrsquode tedavi yaklaşımı

DPNrsquode tedavi esasları

bull Metabolik kontrol ve yaşam tarzı değişikliği

bull Hastalık modifie edici ldquopatogenetikrdquo tedaviler ndash Sinir lifi kaybını oumlnlemek

bull Semptomatik tedavi Ağrırsquonın farmakolojik tedavisi

bull Muldisipliner tedavi yaklaşımı

Noumlropatide ayak bakımı eğitim bakım ayakkabı

bull Ayak ve ayakkabının inspeksiyonu

bull Ayaklar temiz ve kuru tutulmalı

bull Isı hasarına maruz kalmaya bakım

bull Sempatik disfonksiyonun kuruluğundan kacınmak icin emollientshellip

bull Padli coraplar Uygun ayakkabı

belirlenirhellip

Patogenetik tedaviler

bull Glukoz kontroluuml

bull Pankreas transplantasyonu

bull α-Lipoik asid

bull Aldose reduktaz inhibitoumlrleri

bull Benfotiamine

bull Diğer tedaviler

ndash C-peptide

ndash Angiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitoumlruuml (trandolapril)

ndash Lipid-duumlşuumlruumlcuuml ilaccedillar

bull

DCCTEDIC Oumlnceden intensif tedaviyi takiben DPN insidansında azalma(ldquometabolik hafızardquo)

Standart 1735 İntensif 9 25

T2D diyabette periferik noumlropatinin gelişimi veya progresyonu intensif tedavi ile konvansiyonel tedavi arasında fark yok

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

DPNrsquode tedavi esasları

bull Metabolik kontrol ve yaşam tarzı değişikliği

bull Hastalık modifie edici ldquopatogenetikrdquo tedaviler ndash Sinir lifi kaybını oumlnlemek

bull Semptomatik tedavi Ağrırsquonın farmakolojik tedavisi

bull Muldisipliner tedavi yaklaşımı

Noumlropatide ayak bakımı eğitim bakım ayakkabı

bull Ayak ve ayakkabının inspeksiyonu

bull Ayaklar temiz ve kuru tutulmalı

bull Isı hasarına maruz kalmaya bakım

bull Sempatik disfonksiyonun kuruluğundan kacınmak icin emollientshellip

bull Padli coraplar Uygun ayakkabı

belirlenirhellip

Patogenetik tedaviler

bull Glukoz kontroluuml

bull Pankreas transplantasyonu

bull α-Lipoik asid

bull Aldose reduktaz inhibitoumlrleri

bull Benfotiamine

bull Diğer tedaviler

ndash C-peptide

ndash Angiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitoumlruuml (trandolapril)

ndash Lipid-duumlşuumlruumlcuuml ilaccedillar

bull

DCCTEDIC Oumlnceden intensif tedaviyi takiben DPN insidansında azalma(ldquometabolik hafızardquo)

Standart 1735 İntensif 9 25

T2D diyabette periferik noumlropatinin gelişimi veya progresyonu intensif tedavi ile konvansiyonel tedavi arasında fark yok

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Noumlropatide ayak bakımı eğitim bakım ayakkabı

bull Ayak ve ayakkabının inspeksiyonu

bull Ayaklar temiz ve kuru tutulmalı

bull Isı hasarına maruz kalmaya bakım

bull Sempatik disfonksiyonun kuruluğundan kacınmak icin emollientshellip

bull Padli coraplar Uygun ayakkabı

belirlenirhellip

Patogenetik tedaviler

bull Glukoz kontroluuml

bull Pankreas transplantasyonu

bull α-Lipoik asid

bull Aldose reduktaz inhibitoumlrleri

bull Benfotiamine

bull Diğer tedaviler

ndash C-peptide

ndash Angiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitoumlruuml (trandolapril)

ndash Lipid-duumlşuumlruumlcuuml ilaccedillar

bull

DCCTEDIC Oumlnceden intensif tedaviyi takiben DPN insidansında azalma(ldquometabolik hafızardquo)

Standart 1735 İntensif 9 25

T2D diyabette periferik noumlropatinin gelişimi veya progresyonu intensif tedavi ile konvansiyonel tedavi arasında fark yok

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Patogenetik tedaviler

bull Glukoz kontroluuml

bull Pankreas transplantasyonu

bull α-Lipoik asid

bull Aldose reduktaz inhibitoumlrleri

bull Benfotiamine

bull Diğer tedaviler

ndash C-peptide

ndash Angiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitoumlruuml (trandolapril)

ndash Lipid-duumlşuumlruumlcuuml ilaccedillar

bull

DCCTEDIC Oumlnceden intensif tedaviyi takiben DPN insidansında azalma(ldquometabolik hafızardquo)

Standart 1735 İntensif 9 25

T2D diyabette periferik noumlropatinin gelişimi veya progresyonu intensif tedavi ile konvansiyonel tedavi arasında fark yok

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

DCCTEDIC Oumlnceden intensif tedaviyi takiben DPN insidansında azalma(ldquometabolik hafızardquo)

Standart 1735 İntensif 9 25

T2D diyabette periferik noumlropatinin gelişimi veya progresyonu intensif tedavi ile konvansiyonel tedavi arasında fark yok

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

T2D diyabette periferik noumlropatinin gelişimi veya progresyonu intensif tedavi ile konvansiyonel tedavi arasında fark yok

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Steno Tip 2 Ccedilalışması78 yıl izlem

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

IENFD intraepidermal sinir lifi dansitesi

VAS visual analog ağrı skalası

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

IGTrsquode yaşam tarzı değişikliğinin ağrılı PN uumlzerine etkisi

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

bull Tip 1 diyabette DSPN insidansını azaltır ve T1 diyabette

DSPN oumlnlenmesinde oumlnerilirA

bull Tip 2 diyabette multiple risk faktoumlrleri nedeniyle DSPNrsquoyi

oumlnlemede hafifccedile etkilidir hasta merkezli amaccedillara

odaklanılmalıdır B

bull Yaşam tarzı değişiklikleri prediyabetlimetabolik

sendromlu ve tip2 diyabetli hastalarda DSPN

prevansiyonu iccedilin oumlnerilirB

Sıkı glisemik kontroluumln etkisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

bull Major sebep Hiperglisemi ve hiperlipidemiye bağlı oksidatif stress

bull Sinir perfuumlzyonu azalmış ve endonoumlral hipoksi vardır

bull Endotelyal vazodilatorlerde kayıp vardır ndash nitrik oksit prostasikliln endolten derive olan hiperpolarizasyon faktoumlruuml

bull Metabolik değişiklikler vaskuumller disfonksiyona yol accedilıyor

ldquopotansiyel tedavi yaklaşımlarına ışık tutarrdquo

Diabetologia 11130942001 44 1973-1988

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

DNrsquode hastalık modifie edici tedaviler

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Pankreas transplantasyonuhellipsonuccedillar

Txrsquoden 10 yıl sonra noumlropati duumlzelmiştir

NCV 1 yıl sonra iyileşmiştir

Motor ve duysal fonksiyon iyileşmiştir

Deri biyopsisinde sinir lifi yoğunluğu artmamıştır

Ccedilalışmalarda sonlanım noktaları farklıhelliphellip

Deri biyopsisinde duumlzelme yok noumlrofizyolojik bulgularda iyileşme

Pain Physician 2013E705-E714

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

α-Lipoik asid (ALA)

α-Lipoik asid (ALA) antioksidandır Almanyarsquoda DPN tedavisinde onaylıdır 600mgguumln 3 hf uygulama semptomlarda anlamlı iyileşme (Ziegler al 2004) ALA 4 yıl tedavi randomize ccedilift koumlr ccedilalışma (Dyck et al 2007) Değerlendirme kantitatif testlerhellipnoumlrofizyolojihellip Sonuccedil Etkisiz

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Aldoz reduumlktaz inhibitoumlrleri(ARI)

bull DPNrsquode polyol yolağında AR aktivitesi artmıştır bull ARİ patogenetik tedavi olarak dikkati cekmiştir etkisi kısıtlı Epalrestat bull 12 hf plasebo kontrolluuml cift koumlr n=196 bull noumlropati semptomlarını iyileştirdi bull Uzun doumlnemde toleransı iyi Ranirestat bull plasebo-kontrolluuml calışma n=549 bull hafiforta DPN motor sinir fonksiyonunu iyileştirdi

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Benfotiamine

bull Lipitte ccediloumlzuumlnuumlr tiamin tuumlrevidir

bull Hiperglisemiyle induumlklenen vaskuumller hasar

patogenezindeki uumlccedil yolağı inhibe eder

Ccedilalışmalar Ccedilelişkili sonuccedillar var

bull Periferik sinir fonksiyonu uumlzerine faydalıdır(BENDIP)

bull Doza bağlı olarak DSPNrsquode faydalıdır

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008116(10)600-5

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Diğer patogenetik tedaviler

C-peptide

Endotelyal NO sentezini ve Na+K+ ATPrsquoaz aktivitesini artırır

6 ay tedavi NCVrsquode iyileşme goumlruumllmuumlş

Actovegin

biyolojik aktif (sığır kanı ultrafiltratı) madde noumlroprotektif etkili

poli(ADP-riboz) polimeraz(PARP) aktivitesi inhibe ederhellip

Glukoz MBrsquoda iyileşme ve noumlron yaşam suumlresinde artma

Lipid duumlşuumlruumlcuuml tedavi

Statinler noumlroprotektif etkiye sahiptir

Trigliserid duumlzeylerinin diyet ve ekzersizle duumlşuumlruumllmesi

BGTrsquoli kişilerde IENFDrsquode artış sağlamıştır

Diabetes Care 331090ndash1096 2010

Ther Adv Chronic Dis 2015 Vol 6(1) 15ndash28

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Ağrılı DPNrsquode tedavi

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Ağrılı periferik noumlropatide guumlncel tedaviler

bull Antidepresanlar

ndash TSA

ndash SSRISNRI

bull Antikonvuumllsanlar

ndash Birinci jenerasyon

ndash İkinci jenerasyon

bull Antiaritmikler

bull Topikal ilaclar

bull NMDA reseptoumlr antagonistleri

bull Opiat ve atipik opiat analjezikler

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Ağrılı noumlropatide guumlncel tedavilerin etki yerleri

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Ağrılı diyabetik noumlropatide ilaccedil dozları

Antidepresanlar

TSA

bull Amitriptyline 25 to 100 gece

bull Nortriptyline 25 to 100 mg gece

bull Doxepin 25 to 100 mg gece

SNRI

bull Duloxetine 60 to 120 mgguumln

bull Venlafaxine 75 to 225 mgguumln

Antikonvuumllsanlar

bull Pregabalin 300 - 600 mgguumln

bull Sodyum valproat 500-1200 mgg

Diğer ilaccedillar

bull Capsaicin topikal krem 0075

bull Lidocaine patch

bull Alfa-lipoik acid 600 mgguumln

bull Isosorbide dinitrate sprey

bull Transkutan elektriksel sinir stimulasyonu (TENS)

FDA onayı Pregabalin duloksetin ve tapentadol

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Pregabalin

bull Alfa-2 delta ligandıdır ama GABAerjik ve benzodiazepin benzeri etkileri yoktur

bull Presinaptik eksitatoumlr noumlrotransmitter inhibitoumlruuml ndash glutamat substans P ve CGRP

bull Doz 2x50mg başla 2x150 mgguumln doza ulaşılabilir

bull FDA maksimum doz 300 mgguumln

bull Doz artışı ile hem etkisi hem de yan etkisi artar

bull En sık yan etki sersemlik uyku hali ve periferal oumldemdir

Pain 2003 105133 Epilepsia 2011 52826

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Duloksetin dual seratonin ve noumlradrenalin geri alım inhibitoumlruuml

bull Diyabetik noumlropati ağrı tedavisinde etkilidir

bull Terapoumltik etki goumlsterme suumlresi 3 ila 12 hafta

bull Doz 60 veya 120 mg guumln dozunda ağrıgece ağrısında etkili

bull Ağrıda hissedilir iyileşme ise ilk hafta icinde goumlruumllduuml

bull Uzun doumlnem etki

bull Yan etkiler bulantı uykusuzluk sersemlik hali artmış iştah ve kabızlıktır Ayrıca sıcak basmaları ve erektil disfonksiyon da bildirilmiştir

bull Duloksetin diğer SSRIrsquo lar ile kombinasyonda tercih edilmemelidir

Pain Med 2005 6346 Neurology 2006 671411 MedLettDrugsTher20054767

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Tapentadol m-opioid reseptor agonisti ve noradrenaline reuptake inhibitoumlruuml

bull Santral etkili opioid analjeziktir

bull Uzun suumlreli salınımlı tapentadol ağrılı DNP tedavisi icin FDA tarafından onaylanmıştır

bull Ama diyabetik noumlropatik ağrıda birinci ve ikinci seccedilenek ilaccedil olarak oumlnerilmemektedir(ADA 2017)

bull Cuumlnkuuml noumlropatik ağrıyı azaltıcı etkisi bazı değerlendirmelerde ikna edici bulunmamıştır()

Diabetes Care 2014372302ndash2309

Curr Med Res Opin 201127151ndash 162 Lancet Neurol 201514162ndash173

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Gabapentin

bull Ca kanalı alfa-2 delta ligandıdır

bull Ağrılı diyabetik noumlropatide etkisi sorgulanmaktadır

bull Klinik tecruumlbelere dayalı olarak kullanılıyor

bull Tedavi dozu 300-600 mg guumlnde 3 kez olarak başlanıp guumlnde 4 kez 900 mgrsquoa kadar ccedilıkılabilmektedir

bull Yan etkileri uyku hali sersemlik ve ataksi

BMJ 2013 346f2865 N Engl J Med 2009 3611963 Acta Neurol Scand 2002 106248

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

İkinci jenerasyon antikonvuumllsanlar

bull Α2-δ subunit ligandları

ndash Gabapentin

ndash Pregabalin

bull Topiramate Doumlrt calışmadan 1rsquoI pozitif kilo kaybı avantajı

bull Lamotrigine etkili devam eden calışmalar

bull Oxcarbazepine etkilidir yeni calışmalar gerekiyor

bull DiğerLevetiracetam Tiagabine Zonisamide

Ağrılı DPNrsquode klinik ccedilalışmalar

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Demant D Pain 2014155(11)2263-2273

Ağrılı DPNrsquode oxcarbazinersquonin etkisi ağrı fenotipine bağlıdır İrritabıl(n=31) ve nonirritabıl(n=52) nosiseptoumlrrsquoluuml noumlropatik ağrı

irritabıl nosiseptoumlr Nonirritabıl nosiseptoumlr

Termal duyu normal Termal duyu kaybı

Duyu kazancı Duyu kazancı yok

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Trisiklik ilaccedillar nortriptilin----desipramine

bull Başlangıc dozu10-25mg

bull Doz artışı 10-25mghafta

bull Maksimum doz 100 mgguumln

bull Yaşlılarda tercih edilmemeli ilac seviyeleri izlenmelidir

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

TSA ilaccedillar diyabetik noumlropatide ağrıyı iyileştirir

Max MB Lynch SA Muir J et al N Engl J Med 1992 3261250

30 olguda ağrıda 50 azalma sağlıyor

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

DPN ağrı tedavisinde ilaccedilların etkinliği

Pain Physician 201316E705-E714

21 RCT

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Combo DN ccedilalışması

Pain 20131542616-25

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Tesfaye et al PAIN12 2013 2616ndash2625

Combo DN ccedilalışması

Başlangıccedil tedavisi DLX 60mg Pregab 300mg

Yuumlksek doz monoterapi DLX120mg Pregab 600mg

Kombinasyon DLX 60 + Pregab 300

24 saatlik ağrı skoru 24 saatlik ağrı skoru

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

DSPN nedeniyle ağrılı hastanın tedavi algoritmi Pregabalin is ağrılı DSPN iccedilin FDA onaylıdır gabapentin onaylı değildir

Duloksetin FDA onaylıdır venlafaksin değildir

Rodica Pop-Busui et al Dia Care 201740136-154

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

bull Diyabette noumlropatik ağrının semptomatik tedavisi iccedilin ilk yaklaşım

olarak pregabalin veya duloksetin duumlşuumlnuumlluumlrA

bull Gabapentin hastanın sosyoekonomik durumu komorbidiler ve

potansiyel ilaccedil etkileşimlerini dikkate alarak etkili başlangıccedil tedavisi

olarak kullanılabilir B

bull FDA onayı olmamasına rağmen trisiklik antidepresan ilaccedillar da

noumlropatik ağrı tedavisinde etkilidir fakat oumlnemli yan etkileri

nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır B

bull Bağımlılık ve diğer komplikasyon risklerini yuumlksek oluşu nedeniyle

tramadol veya tapentadol gibi opioidlerin kullanımı DSPNrsquoye bağlı

ağrı tedavisinde ilk ve ikinci seccedilenek olarak oumlnerilmez E

Ağrı tedavisi

ADA klavuzu Diabetes Care 201740136-154

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

TEMD YAKLASIMI VE OumlNERİLER

bull Diyabetik noumlropatiyi oumlnlemek veya ilerlemesini geciktirmek icin optimal glisemi kontrolu sağlanmalıdır [tip 1 diyabetliler icin Sınıf A Duzey 1A kanıt (23) tip 2 diyabetliler icin Sınıf B Duzey 2 kanıt (4)]

bull Ağrılı diyabetik noumlropati tedavisinde

ndash Antidepresan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (56)]

ndash Antikonvulzan [Sınıf A Duzey 1A kanıt (7-10)]

ndash Opioid analjezik [Sınıf A Duzey 1A kanıt (9)] grubu ilaclar tek baslarına veya

ndash kombinasyon halinde kullanılmalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

ağrısız noumlropati unutulmamalıdır

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Sonuccedil ve oumlneriler

Glisemik kontrol oumlnemlidir ama suumlrekliği zorhellip

Patofizyolojiye dayalı tedavi ccedilalışmaları sınırlıdır

α-lipoik acid Aktovegin gibi tedaviler DPN iccedilin uumlmit vericidir

Noumlropatik ağrı iccedilin etkili ilaccedillar var

Yeni mekanizmalar ve bunlara youmlnelik ilaccedillara ihtiyaccedil var

İlaccedil seccedilimi farmakokinetik oumlzellik etkinlik yan etki

komorbidite ve ilaccedil etkileşimlerine goumlre yapılmalıdır

Teşekkuumlr ederimhellip

Teşekkuumlr ederimhellip