disposition du titre - stample

ActualitésThérapeutiquesLAURENT SUCHET

PARADOU 2018

USA vs Europe ?

Alexander Rae-Grant et al; Neurology 2018;90:777-788.Montalban et al; Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120

▪ Bleu: initiation et surveillance du traitement

▪ Saumon: Switch

▪ Vert: Arrêt

▪ Violet: Grossesse

USA vs Europe ?

USA vs Europe ?

Points communs

- Début précoce:

- (U) Statement 7a: Clinicians should discuss the benefits and risks of DMTs for people with a single clinical

demyelinating event with 2 or more brain lesions that have imaging characteristics consistent with MS

(Level B).

- (U) Statement 9: Clinicians should offer DMTs to people with relapsing forms of MS with recent clinical

relapses or MRI activity (Level B).

- (E) R2. Offer interferon or glatiramer acetate to patients with CIS and an abnormal MRI with lesions

suggestive of MS who do not fulfil criteria for MS.(strong)

- (E) R3. Offer early treatment with DMDs to patients with active RRMS as defined by clinical relapses and/or

MRI activity (active lesions–contrast-enhancing lesions; new or unequivocally enlarging T2 lesions assessed

at least annually). Also includes CIS fulfilling current diagnostic criteria for MS.(strong)

USA vs Europe ?

Points communs

- Rôle de l’IRM dans la surveillance:

- Statement 1abc de la section Switch: on surveille au moins annuellement cliniquement et en IRM, une modification

clinique ou IRM induit une discussion sur un changement de traitement. L’IRM peut évoluer pendant le délai d’action du

produit

- R10. Consider combining MRI with clinical measures when evaluating disease evolution in treated patients.(weak)

- R11. When monitoring treatment response in patients treated with DMDs, perform a standardized reference brain MRI

usually within 6 months of treatment onset and compare it with a further brain MRI performed typically 12 months after

starting treatment. Adjust the timing of both MRIs, taking into account the following aspects: the drug’s mechanism of

action (particularly the speed of action); disease activity (including clinical and MRI measures).(consensus statement)

- R12. When monitoring treatment response in patients treated with DMDs, the measurement of new or unequivocally

enlarging T2 lesions is the preferred MRI method supplemented by GAD-enhancing lesions for monitoring treatment

response. Evaluation of these parameters requires the following: high-quality, standardized MRI scans; interpretation by

highly qualified readers with experience in MS. (consensus statement)

USA vs Europe ?

Points communs

- Formes progressives primaires:

- Statement 17: Clinicians should offer ocrelizumab to people with PPMS who are

likely to benefit from this therapy unless there are risks of treatment that

outweigh the benefits (Level B).

- R8. Consider treatment with ocrelizumab for patients with primary-progressive

MS.(weak)

USA vs Europe ?

Différences

- Qui débute les traitements:

- USA: pas de détails

- Europe: R1. The entire spectrum of DMDs should be prescribed only in centers

with adequate infrastructure to provide:

•• Proper monitoring of patients;

•• Comprehensive assessment;

•• Detection of side effects and capacity to address them promptly.

(consensus statement)

USA vs Europe ?

Différences

- Formes secondairement progressives:- Non citées aux USA sauf pour l’arrêt

- R5. Consider treatment with interferon-1a (sc) or -1b for patients with active

secondary-progressive MS taking into account, in discussion with the patient, the

dubious efficacy, as well as the safety and tolerability profile of these

drugs.(weak)

- R6. Consider treatment with mitoxantrone for patients with active secondary-

progressive MS taking into account, in discussion with the patient, the efficacy,

and specifically the safety and tolerability profile of this agent.(weak)

- R7. Consider treatment with ocrelizumab or cladribine for patients with active

secondary-progressive MS.(weak)

USA vs Europe ?

Différences

- Mitoxantrone:

- Statement 13: Because of the high frequency of severe AEs, clinicians should not

prescribe mitoxantrone to people with MS unless the potential therapeutic

benefits greatly outweigh the risks (Level B).

- R6. Consider treatment with mitoxantrone for patients with active secondary-

progressive MS taking into account, in discussion with the patient, the efficacy,

and specifically the safety and tolerability profile of this agent.(weak)

USA vs Europe ?

Différences

- Formes hautement actives:

- Statement 14: Clinicians should prescribe alemtuzumab, fingolimod, or

natalizumab for people with MS with highly active MS (Level B).

- Non mentionnées explicitement mais nous n’avons pas la même AMM

USA vs Europe ?

Différences

- Hors AMM mais sur des points différents?:

- Statement 15b: Clinicians may recommend azathioprine or cladribine for people

with relapsing forms of MS who do not have access to approved DMTs (Level C).

- R2. Offer interferon or glatiramer acetate to patients with CIS and an abnormal

MRI with lesions suggestive of MS who do not fulfil criteria for MS.(strong)

USA vs Europe ?

Différences

- Grossesse:

- Statement 11 et 12 + 10abc (switch): Conseils généraux en ce qui concerne les

femmes, pour les hommes citent teriflunomide et cyclophosphamide. On stoppe

les traitements avant la grossesse sauf exception (pas de produit). On ne

commence pas pendant la grossesse.

- R19 à 21: le seul produit avec autorisation AMM est GA 20mg. On peut utiliser

IFN ou GA au moins jusqu’à la grossesse ou pendant si necessaire. Pour les

formes très actives, différer ou NTZ / Alemtuzumab

USA vs Europe ?

Différences

- Switch:- USA 18 Statements! : Evoquent le ‘rebasing’ (1b) mais sans le détailler.

Beaucoup de généralités sur les EI, adherence…

- USA: On doit discuter du risque de LEMP avec natalizumab, fingolimod,

rituximab, ocrelizumab, et dimethyl fumarate

- USA: En cas de cancer envisager de changer si azathioprine, methotrexate,

mycophenolate, cyclophosphamide, fingolimod, teriflunomide, alemtuzumab,

dimethyl fumarate

- USA: LEMP/NTZ, et le délai après arrêt NTZ 8-12 semaines pour fingolimod

- R14 à 16 : pas de produit cité, généralités sur les paramètres à considérer

USA vs Europe ?

Différences

- Stop:

- USA 5 statements: on arrête dans les formes SP sans activité, on continue dans

les RR stables, on fait attention à l’arrêt chez les CIS non SEP

- R17 et 18 : on continue même si stabilité et si pas d’EI, on fait attention après

arrêt NTZ

USA vs Europe ?

Différences

- Patients SEP non traités mais stables:

- Statement 8: Clinicians may recommend serial imaging at least annually for the

first 5 years and close follow-up rather than initiating DMT in people with CIS or

relapsing forms of MS who are not on DMT, have not had relapses in the

preceding 2 years, and do not have active new MRI lesion activity on recent

imaging (Level C).

- Non cité explicitement, dissent simplement que l’on doit traiter des formes

actives de SEP

USA vs Europe ?

Au final

- Pas de vraie différence de fond

- Les USA sont très détaillés sur les process de mise en route et

switch: culturel/légal

- Les USA n’aiment pas la mitoxantrone, mais citent beaucoup

de molécules hors AMM

- L’Europe détaille moins, laisse plus de ‘liberté’ de pensée, sauf

sur la grossesse

Neurology April 24, 2018; 90 (17) Special Article

Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology

Alexander Rae-Grant et al

USA vs Europe ?

http://aan2018.neurologies.fr/

GrossesseQUOI DE NEUF

Etude récente sur la PMAAAN 2018

Augmentation du risque de poussées en post-PMA, liée à la survenue de

poussées dans l’année précédente, surtout en cas d’échec de la PMA. En

revanche, il est observé un faible risque de poussées lorsque les patientes

poursuivent un traitement de fond au cours de la procédure de PMA (AG, IFN et

natalizumab).

ART = Artificial Reproductive Techniques

CLIMB = Comprehensive Longitudinal Investigation of Multiple Sclerosis au Brigham and Women’s Hospital

Péridurale

First Published March 20, 2018

Les traitements et la grossesse

▪ Grossesses chez les patientes atteintes de SEP (n = 25) et non SEP (PR et LED, n = 33) des études cliniques ocrélizumab (OCZ)

▪ Au 31 janvier 2017, chez les patientes atteintes de SEP

▪ 14/25 grossesses avaient eu une exposition fœtale à l’OCZ

▪ Les taux de lymphocytes B chez les nouveaux-nésà la suite d’une exposition maternelle à l’OCZ n’ont pas été étudiés dans les essais cliniques et l’effet de l’OCZ sur le système immunitaire du nouveau-né est inconnu

▪ Une déplétion périphérique transitoire des lymphocytes B et une lymphopénie ont été rapportées chez certains nourrissons nés de mères exposées à d’autres Acanti-CD20 pendant la grossesse

▪ Ocrélizumab et grossesse

44 %

(11)

28 %

(7)

16 %

(4)

8 %

(2)

4 %

(1)

Naissance à terme, bébé en bonne santé

Interruption volontaire de grossesse (pas d’anomalie observée)

Grossesse en cours

Naissance prématurée avec anomalie

Mort-né

▪ Le nombre de grossesse reste faible, ne permettant pas de tirer des conclusions

▪ Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par OCZ et 6 mois après la dernière perfusion ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après Vukusic S et al., Immunomodulation/Immunosuppression, P710 ;

Otero-Romeo S et al., Parallel Session 12, 216, actualisés

La lettre du Neurologue


▪ Tératogénicité et létalité embryonnaire observées chez le rat et le lapin exposés au tériflunomidependant la gestation (dose similaire à celle utilisée chez l’homme)

▪ Pas de signal de tératogénicité observée à ce jour chez l’homme avec le tériflunomide(analyses préalables des études cliniques) et le léflunomide (postmarketing, registre et cohortes)

▪ Données des études cliniques et postmarketing des grossesses chez les patientes exposées au tériflunomide

▪ 3 malformations structurelles rapportées (non décrites chez l’animal) : syndrome de la jonction pyélo-urétérale, hydrocéphalie congénitale, hygroma kystique

▪ Taux de FCS et de malformations similaires à ceux observés dans la population générale

▪ Tériflunomide contre-indiqué pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace

▪ Tériflunomide et grossesse

Résultat grossesse, n

(%)

Cas des

études

cliniques

(n = 62)

Cas postmarketing

Prospective

(n = 37)

Rétrospective

(n = 30)

Nés à terme 22 (35,5) 20 (54,1) 10 (33,3)

Vie à terme

avec naissance

(< 37 sem.)

3/22 (13,6) 2/20 (10,0) 1/10 (10)

Fausse couche

spontanée8 (12,9) 9 (24,3) 10 (33,3)

Interruption volontaire

de grossesse30 (48,4) 8 (21,6) 9 (30,0)

Grossesse ectopique 2 (3,2) 0 0

Mort fœtale 0 0 1 (3,3)

4

16

40

0 0 0 0 0 02

8

3

19

1 20 1 0 0

33

0

10

20

30

40

50

≤ 0 >0-< 5 ≥ 5-<14 ≥ 14-< 20≥ 20-< 28> 28-< 32> 32-< 37≥ 37-< 40 > 40 Gestationinconnue

Cas d

on

t le

s r

ésu

ltats

so

nt

co

nn

us,

n

Durée de gestation (semaines)

Données des études cliniques (n = 62)

Données postmarketing (n = 67)

1er trimestre

(> 0 à < 14 sem.)

2e trimestre

(≥ 14 à ≤ 28 sem.)

3e trimestre

(> 28 sem.)

EC

TR

IMS

/A

CTR

IMS

20

17

-D

’ap

rès V

uk

usic

et

al., P

oste

r S

essio

n 1

,

Imm

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n/Im

mu

no

su

pp

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n, P

71

0, 2

13

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alisé

s



▪ Contexte

▪ Arrêt du natalizumab (NTZ) avant ou après confirmation grossesse : augmentation risque de poussées aux 1er trimestre et 2-3e trimestres

▪ Exposition NTZ au 1er trimestre : pas de risque tératogène majeur

▪ FDA classement C : “devrait être utilisé si clairement nécessaire”

▪ Poursuite NTZ > 30 semaines de grossesse : risque d’anémie et thrombocytopénie chez 75 % des nouveaux-nés

▪ Étude prospective observationnelle (registre allemand) : < 24, < 30 et > 30 semaines

▪ 9/12 : anomalies hématologiques réversibles dans le 1er mois du post-partum (1 seul a reçu un traitement spécifique)

▪ Pas de différence significative de poids de naissance

▪ Pas d’anomalie congénitale

Résultats< 24 semaines

(n = 3)

< 30 semaines

(n = 18)

> 30 semaines

(n = 11)p

Anomalies hématologiques, n (%) 1 (33,34 %) 7 (38,89 %) 7 (63,64 %) 0,382

Anémie, n (%) 0 4 (22,22 %) 4 (36,36 %) 0,4

Thrombocytopénie, n (%) 1 (33,34 %) 4 (22,22 %) 5 (45,45 %) 0,423

▪ Quand arrêter le natalizumab chez les femmes enceintes présentant une SEP active ?

Nouveaux-nés

ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après Kümpfel T et al. Parallel Session 10, 204, actualisé



ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après Kümpfel T et al. Parallel Session 10, 204, actualisé

▪ Étude prospective observationnelle (registre allemand) : < 24, < 30 et > 30 semaines

▪ Plus de poussées du postpartum si NTZ interrompu < 24 semaines comparativement à < 30 semaines et > 30 semaines

▪ Après arrêt du NTZ ≈ 30 semaines de grossesse, 25 % auront des poussées dans les 6 premiers mois du post-partum

▪ L’arrêt du NTZ ≃ 30 semaines semble être la meilleure option dans la balance bénéfice-risque pour la mère et l’enfant

▪ En cas de SEP active sévère, la poursuite du NTZ > 30 semaines pourrait être envisagée pour éviter les poussées du post-partum

▪ Quand arrêter le natalizumab chez les femmes enceintes présentant une SEP active ?

Mères

Résultats< 24 semaines

(n = 3)

< 30 semaines

(n = 18)

> 30 semaines

(n = 11)p

Poussés pendant la grossesse, n (%) 3 (50 %) 0 1 (7,69 %) 0,001

Poussés pendant le 1er trimestre, n (%) 1 (16,67 %) 0 0 0,055

Poussés pendant le 2e trimestre, n (%) 0 0 1 (7,69 %) 0,345

Poussés pendant le 3e trimestre, n (%) 2 (33,33 %) 0 0 0,003

Poussés postpartum, n (%) 3 (50,00 %) 5 (23,81 %) 0 0,033

Poussées du postpartum malgré

une reprise du NTZ dans les 14 jours

après l'accouchement, n (%)

0 4 (26,27 %) 0 0,275


Allaitement et cortisone

• 21 femmes atteintes de SEP en période d’allaitement

• Suivi des concentrations de MP dans le plasma et le lait

▪ Les femmes peuvent reprendre leur allaitement très rapidement après 1 bolus

▪ Le passage de MP reste très faible vers le lait

▪ 2 à 4 heures après la perfusion, les auteurs considèrent qu’il n’y a pas d’exposition de l’enfant, au vu des taux de MP mesurés

▪ Concentration de méthylprednisolone (MP) dans le lait maternel

Concentration en ug/ml de MP dans le sérum

et le lait après la fin d’un bolus de MP

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

-1 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Co

ncen

trati

on

en

ug

/ml

de M

P

(Heures)

Minimum

Lait

Maximum

Minimum

Sérum moyen

Maximum

MP

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EC

TR

IMS

/A

CTR

IMS

20

17

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’ap

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C e

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oste

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essio

n 2

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S G

en

de

r, P

89

2


Répondeurs ou pasLE SACRE DES NEUROFILAMENTS

Les neurofilaments - 1

▪ 138 patients SEP (90 rémittents) - 42 contrôles – 45 autres pathologies▪ Dosage NFL du LCR (ELISA)

▪ Sang (SIMOA) pré- et post-traitement (12 mois médian)

▪ Corrélation sang /LCR

▪ Corrélation taux/nombre lésion Gd+

▪ Intérêt du suivi des NFL

▪ Suivi de l’efficacité des traitements par le dosage des NFL

0

20

40

60

80

100

Pas detraitement

(n= 10)

Initiation dutraitement(n = 50)

Escaladethérapeutique

(n = 68)

Switch poureffet

indésirable(n = 20)

HC Contrôles(n = 42)

Sé

rum

NF

L (

ng

/l)

Taux pré-TRT

Taux post-TRT

ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après L. Novakova et al., Young Scientific Investigators' Session 2, 75, actualisé



ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après Sormani MP et al, Parallel Session 16, 277, actualisé

▪ N = 246 : 114 placebo versus 132 fingolimod 0,5 mg/j

▪ Taux sérique NfL à 6 mois de traitement

▪ Comparaison entre deux bras (effet TTT)

▪ Corrélation lésions actives T2, atrophie

▪ Corrélation poussées, progression handicap

▪ Étude post hoc Freedoms(fingolimod versus INF)

➜ Marqueur essais de phase II ?

➜ Comparable, voire supérieur, à IRM

Traitement

10

20

30

40

50

Inclusion M6

NfL

(ng

/ml)

p < 0,001Placebo

Fingolimod

0,23

-0,3

0,25

-0,41-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

0,2

0,3

Poussées Atrophie

Co

eff

icie

nt

co

rré

lati

on

Lésions IRM à M6

NfL à M6

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 1 2

Années

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 1 2

Années

IRM et handicap NFL et handicap

6 months active T2 lesions = 0

6 months active T2 lesions ≥ 1

HR = 2,01

p = 0,023

6 months NfL < 30 pg/ml

6 months ≥ 30 pg/ml

HR = 1,70

p = 0,023



Kuhle J et al. Long-term Prognosis of Disease Evolution and Evidence for Sustained Fingolimod Treatment

Effect by Blood Neurofilament Light in RRMS Patients. S24.004

Le plus haut tertile:

▪ risque plus élevé d’apparition de lésions IRM et de progression de l’atrophie cérébrale,

et cliniquement, un risque plus élevé de poussées à 1 an (HR = 2,61 ; p < 0,0001) et à 2

ans (HR = 2,2 ; p = 0,0007)

▪ Plus de risque d’atteindre un EDSS = 4 à 1 an (HR = 2,0 ; p = 0,044), mais pas à 2 ans.

Le taux de NFL restait bas chez les patients toujours sous traitement après 10 ans (n = 79)

FREEDOMS et TRANSFORMS


Les neurofilaments – 4 (AAN)

▪ Résultats similaires dans le travail de Rudick sur 720 patients ADVANCE,

CHAMPS, SENTINEL

▪ Prédictif de nouvelles lésions actives

▪ Les NEDA 3 à 2 ans gardent des taux NFL bas

▪ CIS: taux élevés au départ prédictifs des lésions T2 à 5 et 10 ans et atrophie

à 5 ans

▪ Proposition du NEDA4 – NFL car NFL équivalent à l’atrophie du NEDA 4

(Sormani et al S24.S007)

Les nouveaux traitements

Ozanimod

▪ Phase III contre interféron bêta-1a visant à tester

l’efficacité et la tolérance de l’ozanimod (ciblé sur les

récepteurs 1 et 5 de la sphingosine-1-phosphate par voie

orale à la dose de 1 mg et 0,5 mg/j)

▪ 1 346 patients atteints de SEP-RR suivis plus d’1 an

▪ L’objectif principal (taux annualisé depoussées) a été

atteint pour l’ozanimod versus l’interféron bêta-1a (p <

0,001)

▪ Les objectifs secondaires (charge lésionnelle T2 et

nouvelles lésions T1 Gad, volume de la substance grise

corticale, atrophie thalamique) sont validés

▪ La tolérance était similaire entre les 2 groupes

▪ Une autre étude a montré que les 2 doses d’ozanimod

réduisaient significativement les taux de NFLs par

rapport au groupe placebo


Siponimod: Effet lié aux poussées ?

Barro C et al. Siponimod reduces neurofilament light chain blood levels in secondary progressive multiple sclerosis patients. S8.006

▪ réduction significative du risque de PHC de 13 % à 3

mois et de 18 % à 6 mois chez les patients sans

poussées

▪ réduction du risque de PHC de 33 % à 3 mois et de

37 % à 6 mois chez les patients avec poussées

▪ L’effet sur le risque de PHC reste donc plus

important à 6 mois, mais est réduit de moitié chez

les patients sans poussées

▪ Etude NFL sérique (SIMOA) chez les 1451 patients

▪ patients suivis plus de 21 mois, le taux de NFL

augmentait de 9,2 % dans le groupe placebo et

diminuait de 5,7 % dans le groupe traité

(p = 0,0004) (figures)

▪ Si poussées ou des lésions actives (T1-Gd) dans les

2 années précédant l’inclusion diminution plus

importante des NFL que dans le groupe placebo

▪ différence non significative chez les patients non

actifs

PHC: Progression handicap confirmée


Greffe autologue

Greffe autologue

Nécessité d’autres études

Les traitements du groupe contrôle étaient très variés (du DMF au

NTZ en passant par la cortisone etc…

En bref

▪ Laquinimod: dernière étude négative sur les critères primaires et secondaires dans les formes PP

(ARPEGGIO) (AAN 2018)

▪ Rien de très nouveau sur les LEMP et divers traitements impliqués (ECTRIMS 2017)

▪ Rituximab: 1/30000 patients (> 4 millions patients exposés, aucun cas dans la SEP)

▪ Ocrelizumab: risque hypothétique car aucun cas dans les 20 000 patients exposés

▪ Alemtuzumab: risque hypothétique car aucun cas dans les 16 000 patients exposés

▪ Fingolimod: risque 0.061:1000 (âge élevé, durée exposition) (15 cas sur > 213000 patients)

▪ DMF: 4 à 5 cas sur plus de 270 000 patients exposés (lymphopénie prolongée)

▪ Rituximab: confirmation de l’hypogammaglobulinémie progressive, et diminution sensibilité à la

vaccination anti tétanique (AAN 2018)

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Merci de votre attention

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