DISOLUCIÓN DE COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE MESALAZINA BAJO CONDICIONES DE PRUEBA ESTÁNDAR Y BIO-RELEVANTES

• Aguilar González Edgar Rigel• Enciso Hernández Jetzabet

OBJETIVOS

Estudiar el comportamiento de disolución de ocho

productos diferentes de

liberación modificada (MR)

que contienen 800 mg de mesalazina.

INTRODUCCIÓN• También conocida como mesalamina o

ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), es • Fármaco antiinflamatorio indicado para

el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), tal como la colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

• La solubilidad del fármaco es considerada baja (1 mg / ml), dentro de el intervalo de pH 2,0 a pH 5,5.

• La liberación del fármaco de estas formas de dosificación se activa por varios factores:

El pHEl tiempoLa presión en la unión ileocecal, así como en el colon.Estrés mecánico de la motilidad gastrointestinal

La eficacia del tratamiento con

mesalazina se puede optimizar con el uso de formulaciones de liberación modificada

-Maximizando la concentración del

fármaco en el sitio de la inflamación

-Reduciendo la absorción sistémica.

• Proporciona la simulación de:Los parámetros esenciales de estrés fisiológico Dosis discontinuas de movimiento y las fuerzas de motilidad

gastrointestinalUtilizando algoritmos de prueba basados en la fisiología.

Los métodos de disolución estándar no

son capaces de simular las

condiciones de tránsito

gastrointestinal. 

Es por eso que se implementa el uso de

un dispositivo de esfuerzo de disolución.

MATERIALES Y MÉTODOS: PRODUCTOS INVESTIGADOS

• Se investigaron ocho formulaciones de comprimidos diferentes que contienen 800 mg de mesalazina:

Formulación 1 - Mesalazina (Mylan, Italia)Formulación 2 - Asacol 800 (Giuliani, Italia)Formulación 3 - Asamax (Astellas Pharma, Países Bajos)Formulación 4 - Enterasin (Crinos, Italia)Formulación 5 - Pentacol (Sofar S.p.A., Italia)Formulación 6 - Asacol (Tillotts Pharma, Suiza)Formulación 7 - Asacol (Nycomed, Alemania)Formulación 8 - Asacol 800 mg (Warner Chilcott, Irlanda)

MEDIOS DE DISOLUCIÓN • Medio de 1000 ml de HCl (pH 1,0) que

representa las condiciones en el estómago en ayunas.

• Este medio es reemplazado por solución buffer de agua carbonatada (pH 6,8) con 0,1% de Tween 80, después de 2 h para simular el pH y la tensión superficial de las condiciones intestinales en estado de ayuno.

ENSAYO DE DISOLUCIÓN ESTÁNDAR

Velocidad de agitación de 50 rpm y un volumen del medio de disolución de 1000 ml a una temperatura de 37 ° C .

La cantidad de fármaco disuelto se determinó mediante un sistema de espectroscopia UV-Vis.

La absorbancia se midió en modo diferencial a 323 nm (señal) y 450 nm (fondo) en intervalos de 10 min.

DISPOSITIVO DE PRUEBA DE ESFUERZO PARA DISOLUCIÓN

• Permite simular las dimensiones de la tensión mecánica fisiológica que puede ocurrir durante el paso GI de una forma de dosificación sólida.

• Las formas de dosificación se expusieron a las secuencias de excitación incluyendo fluctuaciones de movimiento y de presión, así como las fases estáticas como se observa in vivo.

• . El medio de disolución (1,160 ml) se mezcla por un agitador de paletas separado operado a 200 rpm durante toda la prueba. 

Simulación fase de descanso del fármaco en el estomago. Comprimidos se sumergieron en una solución HCl (pH 1,0).

Simulación vaciamiento gástricoseguidos por 1 min de intensa 100 rpm correspondiente a la velocidad de V.G. de las tabletas que van desde 15 a 60 cm/s. Transito Intestinal

Movimientos de tabletas a 30 rpm, seguido de presión 110mbar por 3 seg. Simuladas a las 3,4,5 y 8 hrs.

Paso ileocecalTensión alta, para imitar el reflejo ileocecal inducida por la ingesta de comida.

Transito del ColonCombinación de fases de descanso que duran 1-6 h, Esto se indujo a las 8,9,12,14,16,17,24 y 26 h, simulando el transporte suave.seguidos por 1 min de intensa 100 rpm correspondiente a la velocidad de V.G. de las tabletas que van desde 15 a 60 cm/s.

RESULTADOS• El perfil de disolución apareció después de abrirse los revestimientos

entéricos de las tabletas.• se observó que la geometría y la localización de las rupturas de

recubrimiento fue muy variable y tuvo influencia sobre la disolución del núcleo y el vaciado del material no disuelto de la tableta.

• Provocando que los productos analizados se caracterizaron por sorprendentemente diferentes perfiles de disolución.

• Las formulaciones 1 y 4 disuelven rápidamente después de cambio de medio. Las tabletas estaban hinchados, y los revestimientos en parte se rompieron durante la estancia en ácido clorhídrico . • La cantidad de mesalazina en la muestra retirada al final de

la fase ácida fue muy baja (por debajo de 1% del contenido de la etiqueta)

• La capa entérica de las formulaciones 2, 3 y 6 se mantuvo intacta durante la etapa de ácido. 

• Formulación 3 disuelto con la tasa más alta, y el nivel de 90% se alcanzó después de aproximadamente 5 horas después de que el tiempo de retraso (es decir, 10 h de la duración de la prueba).

• Las formulaciones 2 y 6 disuelven más lentamente y alcanzaron el nivel de 90% de disolución dentro de 18 a 20 h.

•  La disolución de las formulaciones 1 y 4 se completó en menos de 1 h después de vaciado gástrico simulado. 

• Formulación 5 también fueron afectados por el vaciado gástrico simulado, así como por las situaciones de tensión discretos que simulan el tránsito del intestino delgado.

• Los eventos de estrés resultaron en un aumento de la cantidad de fármaco disuelto, mientras que los perfiles de disolución se caracterizan por una alta variabilidad debido a la diferente ruptura de los revestimientos de comprimidos.

• La disolución de la formulación 3 no se vio afectada por la primera fase de agitación mecánica, y los perfiles de disolución se caracteriza por la presencia de un tiempo de retardo de 3 a 4 h. 

• Las situaciones de tensión aplicadas posteriormente simulando tránsito del intestino delgado ya dieron lugar a la disolución acelerada.

• En el caso de las formulaciones 2, 6, 7 y 8, no se observó disolución después del vaciado gástrico simulado y pasaje intestinal. En el caso de las formulaciones 2, 7 y 8, la disolución comenzó entre 6 y 12 h.

CONCLUSIÓN

• La disolución de los comprimidos de MR probados era fuertemente dependiente de las condiciones de ensayo elegidas. Las fases de estrés de intensidad fisiológica simulan el movimiento de la tableta discontinua y eventos de presión mecánicos cambiaron notablemente las características de disolución y causaron la dosis de disolución similar. Era obvio que la robustez mecánica de las formas de dosificación era un factor esencial para las características de disolución de los productos analizados.