Quaderni Italiani di Psichiatria 2011;30(2):65—74

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REVIEW ARTICLE

Discinesia tardiva: epidemiologia clinica, fattoridi rischio e gestione terapeuticaTardive dyskinesia: epidemiology, risk factors, and management

Eugenio Aguglia ∗, Francesca Magnano S. Lio, Giancarlo Crisafulli

UOPI di Psichiatria AOU Policlinico — Vittorio Emanuele, PO Gaspare Rodolico, CataniaFacoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Catania

Ricevuto il 6 aprile 2011; accettato il 20 giugno 2011Disponibile online il 27 luglio 2011

PAROLE CHIAVEDiscinesia tardiva;Antipsicotici;Sintomiextrapiramidali;Disturbi delmovimento;Schizofrenia.

KEYWORDSTardive dyskinesia;Antipsychotics;Extrapyramidalsymptoms;Movement disorders;Schizophrenia.

RiassuntoIntroduzione: La discinesia tardiva (DT) è un’entità nosografica eterogenea, caratterizzata da unvasto repertorio di movimenti involontari e disturbi del movimento, derivante dall’esposizionead agenti farmacologici bloccanti i recettori dopaminergici. Sebbene gli antipsicotici di secondagenerazione abbiano un rischio significativamente minore di determinare l’insorgenza di DTrispetto a quelli di prima generazione, recenti evidenze riportano un’incidenza di sintomidiscinetici non trascurabile anche per gli antipsicotici atipici. La DT rappresenta una condi-zione iatrogena profondamente disabilitante e talora irreversibile, nonostante la sospensionedel farmaco ritenuto responsabile. Considerando l’importanza della terapia farmacologia neltrattamento della schizofrenia e di altri disturbi psichiatrici e, al contempo, l’impatto delladiscinesia sulla qualità di vita dei pazienti, è fondamentale stabilire, in base alle più recentievidenze scientifiche, modalità di intervento condivise. Ciò al fine di ridurre l’incidenza delfenomeno e di favorire l’aderenza terapeutica.Materiali e metodi: Il presente articolo effettua una revisione sistematica degli studi, pubblicatitra il 1982 e il 2011, relativi a diagnosi, prevenzione e trattamento della DT.Risultati: Le strategie di prevenzione, primarie e secondarie, costituiscono il cardine del mana-gement di questa patologia. Ampia è inoltre la letteratura scientifica relativa alla gestione

farmacologica delle complicanze discinetiche, sebbene questa non sembri essere conclusiva esi rendano necessari un ulteriore approfondimento dei fattori eziologici e un’evoluzione delle

ibili.

opzioni terapeutiche dispon © 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati.

∗ Corrispondenza: Eugenio Aguglia, UOPI di Psichiatria, AOUPoliclinico — Vittorio Emanuele, PO Gaspare Rodolico, via Santa Sofia 78,95123 Catania.

E-mail: eugenio.aguglia@unict.it (E. Aguglia).

0393-0645/$ – see front matter © 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati.doi:10.1016/j.quip.2011.06.004

66 E. Aguglia et al.

AbstractIntroduction: Tardive dyskinesia (TD) is a heterogeneous, iatrogenic nosographic entity charac-terized by a vast repertoire of movements and involuntary movement disorders. It is caused byexposure to pharmacological agents that block dopamine receptors. TD is profoundly disablingand sometimes fatal, even when the drug considered responsible for the symptoms is disconti-nued. Although second-generation antipsychotic agents are significantly less likely to provokeTD than their first-generation counterparts, recent findings indicate that the incidence of dyski-netic symptoms is also significant in patients receiving atypical antipsychotic drugs. Given theimportance of drug therapy in the management of schizophrenia and other psychiatric disor-ders and the impact of dyskinesia on the quality of life of patients, it is fundamental to defineevidence-based interventions that are acceptable to both patients and physicians and that willreduce the incidence of the phenomenon and at the same time encourage adherence to thetreatment regimen.Materials and methods: We carried out a systematic review of studies on the diagnosis, pre-vention, and/or treatment of TD published between 1982 and 2011.Results: Primary and secondary prevention strategies are fundamental in the management ofTD. There is also a large body of scientific literature on the pharmacological management ofdyskinetic complications, although it is by no means conclusive. Effectively addressing the issueof quality of life in patients with TD will require more in-depth investigation of the etiologicalfactors and evolution of the currently available treatment options.

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© 2011 Elsevier Srl. All righ

ntroduzione

e discinesie sono movimenti rapidi, involontari, ripetitivi etereotipati che si localizzano soprattutto alla muscolaturael volto, alla bocca e alla lingua con movimenti di pro-rusione, masticazione, suzione, smorfie (grimaces) taloraiuttosto marcate [1]. Le forme primarie di discinesia, rarea eziologia sconosciuta, sono state osservate in soggetti

dentuli di mezza età. Più frequenti sono le forme seconda-ie o tardive di discinesia (DT), legate all’uso di neurolettici2]. Il termine ‘‘tardiva’’ è stato originariamente propo-to per connotare la lenta insorgenza del disturbo (secondocriteri del DSM sono necessari almeno 3 mesi di esposi-ione al farmaco, a eccezione dei pazienti anziani in cui èufficiente 1 mese di esposizione); osservazioni successiveanno tuttavia evidenziato che, in alcuni casi, l’insorgenzarelativamente precoce [3]. La forma clinica più comune diT è rappresentata dalla sindrome discinetica oro-faccialesindrome bucco-linguo-masticatoria), cui si associano inodo incostante movimenti coreici degli arti e del

ronco.L’insorgenza della discinesia determina una condizione

rofondamente disabilitante per il paziente e talora irre-ersibile, nonostante la sospensione del farmaco ritenutoesponsabile [4]. Anomalie del movimento, come discinesieparkinsonismi spontanei, sono state peraltro osservate in

azienti schizofrenici mai trattati con farmaci antipsicotici5]. Tale dato supporta l’ipotesi che i disturbi del movimentoossano essere intrinsecamente correlati alla fisiopatolo-ia della schizofrenia, a causa di un coinvolgimento deiangli della base e del sistema extrapiramidale [6]. Datiiscordanti sono presenti in letteratura sull’incidenza e pre-alenza di questi tipi di disturbo del movimento, mentreono stati individuati con maggiore chiarezza i fattori diischio a essi correlati, così come i farmaci che sono in grado

i elicitare.

L’obiettivo del presente lavoro è presentare una revisioneggiornata della letteratura circa la classificazione, i fattori

bom

served.

i rischio e gli interventi disponibili per la prevenzione e ilanagement della DT.

ateriali e metodi

l presente articolo effettua una revisione sistematica deglitudi, pubblicati tra il 1982 e il 2011, relativi a diagnosi,revenzione e trattamento della DT. Gli studi selezionationo stati individuati attraverso una ricerca effettuata inedline usando come parole chiave: ‘‘discinesia tardiva’’,

‘antipsicotici’’, ‘‘sintomi extrapiramidali’’, ‘‘disturbi delovimento’’, ‘‘schizofrenia’’. La ricerca eseguita ha per-esso di individuare 26 studi sperimentali e 2 case-report.

ono stati inoltre consultati gli studi di review e le metanalisirecedentemente pubblicati.

lassificazione e diagnosi differenziale

uò risultare arduo differenziare la DT dalle stereotipie,alle posture e dai manierismi che, non di rado, com-artecipano all’espressione sintomatologica del disturbosichiatrico. Sebbene la maggior parte delle osservazioniliniche si riferisca alla DT correlata al trattamento a lungoermine con farmaci antipiscotici di prima generazione, inempi più recenti sono stati descritti disturbi del movimentondotti da inibitori selettivi del reuptake della serotoninaSSRI), antipsicotici atipici, antistaminici, anticonvulsivanti

litio [7,8]. A rischio sono anche altre classi di farmaciomprendenti amiodarone, chinoloni ed estrogeni, oltre

molecole utilizzate per la dispepsia, le vertigini e laausea [9]. La DT rappresenta, quindi, un’entità nosogra-ca eterogenea, caratterizzata da un vasto repertorio diovimenti involontari abnormi e disturbi del movimento,

loccanti i recettori dopaminergici [3]. Sarebbe pertantopportuno utilizzare la definizione, più ampia, ‘‘disturbo delovimento indotto da farmaci’’ (Drug-Induced Movement

Discinesia tardiva: epidemiologia clinica, fattori di rischio e gestione terapeutica 67

Disturbi del movimento

Disturbi del movimentocausati da farmaci

Disturbi del movimentopatofisiologici

Reversibili Persistenti

Ipercinetici Ipocinetici Ipercinetici Ipocinetici

Distonici Non distonici Distonici Non distonici

EreditariSpontanei Neurovegetativi Conseguentiad anomaliemetaboliche

Idiopatici Causati dainfezioni

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Figura 1 Classificazione dei disturbi del movimentoFonte: modificata da Chouinard G. J Clin Psychiatry 2004;65 Su

Disorder, DIMD) o ‘‘disturbo tardivo del movimento indottoda farmaci psicotropi’’ (psychotropic drug-induced TardiveMovement Disorders, TMD) [10] (Fig. 1). Diversi autori riten-gono utile una differenziazione tra la forma ‘‘classica’’ diDT (discinesia oro-bucco-linguale) e altre sottosindromi tar-dive indotte da farmaci, come l’acatisia tardiva, la distoniatardiva, il parkinsonismo tardivo, il tremore e i tic tardivi(Tabb. 1,2). La finalità di tale classificazione è quella di per-mettere una più fine discriminazione dei differenti fattori dirischio, dell’epidemiologia, delle manifestazioni cliniche edella risposta terapeutica associata ai diversi TMD [11,12].Dal punto di vista clinico, accade sovente che le anoma-lie del movimento si manifestino in modo combinato, conla commistione di più sottosindromi tardive nello stessopaziente [8].

La suddivisione della DT in due sottosindromi fenotipi-camente distinte, la discinesia oro-facciale e la discinesiaassiale (arti e tronco), appare supportata da un crescentenumero di evidenze che hanno rilevato differenze tra ledue forme sia nella modalità di presentazione clinica sianell’età d’insorgenza; mentre la DT oro-facciale sarebbepiù comune nella popolazione anziana, la DT assiale sembrapiù frequente nei pazienti giovani [13]. Le due sottosin-dromi possono essere considerate entità cliniche distinte,con differenze nei fattori di rischio, nella prognosi e, poten-zialmente, nella suscettibilità genetica [14].

La forma classica di DT coinvolge tipicamente il distrettofacciale, specialmente la regione buccale. Generalmente,la parte superiore del volto è interessata in modo meno

marcato, sebbene in alcuni casi possano rendersi visibilimovimenti oculogiri, blefarospasmo, aumento della fre-quenza di ammiccamento e inarcamento delle sopracciglia.La zona periorale può essere colpita da movimenti, ritmici

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:9-15.

ripetitivi, di protrusione e torsione della lingua associaticomplessi movimenti masticatori, di suzione, schiocco

elle labbra e gonfiamento delle guance [15]. Quando laiscinesia interessa le dita, possono presentarsi movimentihe ricordano quelli di un pianista. A carico delle estre-ità inferiori possono manifestarsi movimenti stereotipati

ome battere i piedi o accavallare e scavallare le gambe.l coinvolgimento del tronco può evidenziarsi con movi-enti di torsione, ondeggiamento, dondolamento e spinteelviche (la cosiddetta ‘‘discinesia copulatoria’’). Il coin-olgimento della muscolatura respiratoria può influire sullainamica della respirazione, esitando in quadri di ipoven-ilazione o iperventilazione. Le discinesie respiratorie, diolito, non rivestono particolare significato clinico, sebbeneiano stati descritti rari casi in cui I’aumento della pres-ione intraesofagea ha determinato l’exitus del paziente16,17]. I movimenti discinetici sono usualmente esacerbatiell’ansia, dallo stress emotivo e dall’attività motoria volon-aria, mentre sono soppressi dall’attivazione volontaria deiruppi muscolari affetti, dal rilassamento e dalla sedazione.noltre, come in altri disturbi ipercinetici del movimento, iintomi scompaiono durante il sonno [4].

La DT deve essere distinta da altre anomalie del movi-ento in cui è possibile un coinvolgimento del distretto

acciale e buccale (Tab. 3). Occorre infine differenziaree discinesie tardive dalle sindromi ipercinetiche (acatisia,istonia) o ipocinetiche (parkinsonismo) acute. Tali mani-estazioni, indotte acutamente dalla somministrazione dieurolettici e altri dopamino-antagonisti, vengono general-

ente definite come ‘‘sindromi extrapiramidali’’ (EPS).Sebbene gli antipsicotici di seconda generazione presen-

ino un rischio significativamente minore di determinare DTispetto a quelli di prima generazione, recenti evidenze

68 E. Aguglia et al.

Tabella 1 Proposta di classificazione dei disturbi del movi-mento indotti da farmaci.

Disturbi delmovimento

Ipercinetici Ipocinetici

Reversibili Acatisia acuta Ipertono (rigiditàmuscolare)

Tremori (ad altafrequenza o rapidi)

Acinesia

Atetosi BradicinesiaDiscinesia daindietreggiamento

Distonia acuta,includendo:

Ballismo coreico • Distonia generaleMioclono • Distonia segmentaria

o focaleMioritmia • BlefarospasmoAnomalie acutedell’andatura

• Torcicollo spasmodico

Discinesia acuta • Crisi oculogireDiscinesia a esordioprecoce

• Distonialaringea/respiratoria

Discinesia tardivacoreoatetoide (effettioff/on della L-dopa)

• Distoniaoro-mandibolare• Distonia deformante

Persistenti Discinesia bucco-lingualeDistonia non acutaDiscinesia coreoatetoide Distonia discineticaCorea tardivaAcatisia tardivaTic tardiviMioclonia tardivaTremoritardivi/parkinsonianiDiscinesia distonica

rarr

Tabella 2 Sindromi tardive.

Discinesia tardiva• Movimenti ripetitivi, involontari• Può interessare lingua, mandibola, guance, labbra, tronco,

estremità, faccia e sistema respiratorio• Le manifestazioni più comuni sono quelle

bucco-linguo-facciali-masticatorie• Di solito ha esordio tardivo in corso di trattamento

Distonia tardiva• Spasmi muscolari sostenuti che causano movimenti

involontari e posture abnormi delle aree affette• Esempi: torcicollo (testa e collo ruotati da un lato),

blefarospasmo (chiusura serrata delle palpebre)

Acatisia tardiva• Condizione acuta che si sviluppa precocemente in corso di

trattamento farmacologico• Il paziente può descrivere una sensazione di irrequietezza

accompagnata da ansia• Può essere difficile distinguere i disturbi legati

all’agitazione da quelli causati dalla malattia

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Fonte: modificata da Chouinard G. J Clin Psychiatry 2004;65Suppl 9:9-15.

iportano un’incidenza di DT non trascurabile anche per glintipsicotici atipici [18,19]. Degno di nota appare il datoelativo a pazienti in trattamento con aripiprazolo in cui ilischio di DT è stato del 3,5% [20].

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Tabella 3 Diagnosi differenziale dei movimenti oro-facciali.

Tic e mioclono oro-facciale Tremori oro-facciali D

Sindrome di Tourette Tremore essenziale checoinvolge testa, guance elingua

BoM

Spasmo oro-facciale Tremori parkinsoniani checoinvolgono labbra, guance,lingua e faccia

Miochimia facciale Tremore cerebellare

Mioclono palatale

Danno da anossia

Fonte: modificata da Aia PG, et al. Curr Treat Options Neurol 2011;13(

Fonte: modificata da Goldberg RJ. J Am Med Dir Assoc2002;3(3):152-61.

La DT rimane quindi un problema di rilievo nella pra-ica clinica, con un notevole impatto sulla qualità di vitasull’aderenza al trattamento farmacologico. Appare inol-

re associata a tassi più elevati di morbilità e di mortalità21,22].

pidemiologia e fattori di rischio

li studi svolti sulla prevalenza della DT forniscono stimempiamente variabili e talora discordanti a seconda dellaetodologia utilizzata, degli strumenti di valutazione adot-

ati e della casistica considerata.Una review dei primi studi epidemiologici effettuati ha

timato tassi di prevalenza oscillanti tra lo 0,5% e il 65%,on una prevalenza media nei Paesi occidentali del 20% [23].tudi più recenti rilevano una prevalenza di DT del 13% perli antipsicotici di seconda generazione e del 32% per quelli

istonia oro-facciale Corea oro-facciale

lefarospasmo e distoniaro-mandibolare (sindrome dieige)

Malattia di Huntington

Corea di Sydenham

Malocclusione da edentulia

3):231-41.

Discinesia tardiva: epidemiologia clinica, fattori di rischio e gestione terapeutica 69

0

5

10

15

20

25

30

35

ClozapinaAmisulpirideQue�apinaRisperidoneOlanzapina Tipici depotTipici orali

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(%)

Tra�amento

Figura 2 Incidenza di sindromi extrapiramidali durante 3 anni di follow-up

10;3

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Legenda: EPS = sindromi extrapiramidali.Fonte: modificata da Novick D, et al. J Clin Psychopharmacol 20

di prima generazione [14]. Il rischio annuo di sviluppare DT ècirca 5 volte minore nei soggetti che assumono antipsicoticiatipici rispetto ai tipici (1% vs 5%) [24,25]. I recenti datidello studio osservazionale SOHO [26] hanno confermatola più bassa incidenza di EPS e DT nei soggetti in tratta-mento con antipsicotici atipici; in particolare, l’incidenzadi DT a 36 mesi di trattamento è stata del 2,8% nellacoorte dei pazienti trattati con olanzapina e dell’11,1% neipazienti trattati con antipsicotici tipici depot (Figg. 2, 3).

Per quanto concerne il timing di insorgenza dei sintomi, ilmaggior rischio di comparsa di EPS si presenta nei primi3 mesi di trattamento, mentre il rischio di DT aumenta,

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Figura 3 Incidenza di discinesia tardiva durante 3 anni di follow-uLegenda: DT = discinesia tardiva.Fonte: modificata da Novick D, et al. J Clin Psychopharmacol 2010;3

0(5):531-40.

n modo pressoché lineare, con la durata del trattamentotesso [27].

Allo stato attuale, non è ancora possibile stabilire chia-amente perché alcuni pazienti sviluppano un disturbo delovimento e altri no. Tuttavia, sono stati identificati diversi

attori di rischio associati all’insorgenza di DT, tra cui l’etàvanzata, il sesso femminile, la presenza precoce di EPS,’uso prolungato di antipsicotici, un elevato tasso di sintomiegativi e di disturbi del pensiero, la gravità del deteriora-

ento cognitivo e la diagnosi di diabete mellito [28] (Tab.

). Per quanto concerne il maggior rischio di DT nei sog-etti di sesso femminile, i dati sono ancora controversi.

p

0(5):531-40.

70

Tabella 4 Possibili fattori di rischio associati a discinesiatardiva.

• Età avanzata• Sesso femminile (o maschile)• Etnia (incidenza più alta negli afroamericani)• Presenza (precoce) di sindromi extrapiramidali• Dose e durata dell’esposizione a farmaci antipsicotici

classici• Farmaci anticolinergici, litio• Deficit neurologici e malattie cerebrali organiche• Disturbi/sintomi affettivi• Sintomi negativi e disturbi del pensiero• Sintomi cognitivi• Abuso di alcol e farmaci• Fumo di sigaretta• Diabete mellito• Menopausa• Familiarità positiva per schizofrenia o disturbi affettivi• Familiarità positiva per discinesia tardiva

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Fonte: modificata da Müller DJ, et al. Pharmacogenomics J2004;4(2):77-87.

emersa, invece, una maggiore incidenza di DT nei sog-etti di razza afroamericana (45%) rispetto ai caucasici (27%)29,30]. L’età avanzata e l’esposizione cumulativa ai neu-olettici sono considerati i fattori di rischio maggiormenteignificativi (Tab. 5). Altri fattori di rischio per DT sono statividenziati analizzando i dati dello studio CATIE sulla schi-ofrenia [31,32]; oltre che con i fattori di rischio sopra citatistata trovata una relazione con la gravità della psicopato-

ogia (valutata mediante la Positive and Negative Syndromecale, PANSS), l’uso di farmaci anticolinergici e l’abuso diostanze, mentre non sono state riscontrate correlazionion il diabete, l’ipertensione e il deterioramento cognitivo.ivestono inoltre ruolo di fattori di rischio, come eviden-iato da Novick et al. [26], un punteggio elevato alla scala

linical Global Impression per i sintomi negativi e la gine-omastia. Un’associazione tra DT e gravità dell’impairmentognitivo è stata riscontrata in un recente studio effettuato

Tabella 5 Fattori di rischio per discinesia tardiva.

Fattori legati al paziente• Età avanzata• Diagnosi psichiatrica• Sesso femminile (in particolare per i soggetti più anziani)• Diabete• Danno cerebrale organico• Sviluppo di effetti collaterali neurologici• Sintomi negativi di schizofrenia

Fattori legati al trattamento• Uso a lungo termine dei neurolettici• Dose totale dei neurolettici• Alto numero di periodi liberi da terapia• I neurolettici tradizionali sono associati a un rischio

maggiore rispetto agli atipici

Fonte: modificata da Goldberg RJ. J Am Med Dir Assoc2002;3(3):152-61.

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E. Aguglia et al.

u pazienti istituzionalizzati affetti da disabilità intellettive33]. Un crescente numero di studi scientifici ha messo in evi-enza il ruolo del fumo di sigaretta come fattore di rischioggiuntivo per DT ed è stata recentemente riscontrata unaorrelazione tra numero di sigarette fumate e gravità dellaintomatologia discinetica [34].

I meccanismi fisiopatologici e molecolari sottesi allaT rimangono in larga parte sconosciuti. Secondo unaelle ipotesi attualmente più accreditate, la patogenesiella DT sarebbe legata all’ipersensibilità dei recettoriopaminergici indotta dal blocco recettoriale operato daieurolettici. Nei soggetti in trattamento antipsicotico aungo termine, l’ipersensibilità dopaminergica delle regionitriatali potrebbe contribuire all’insorgenza di DT, men-re l’ipersensibilità del circuito dopaminergico mesolimbicoarebbe alla base della cosiddetta ‘‘psicosi da supersen-ibilità’’ [35]. A tale proposito, van Rossum et al. [36]ottolineano come la sintomatologia maniacale possa essereorrelata a una disfunzione dopaminergica presente, oltrehe nella schizofrenia, anche nel disturbo bipolare; la gra-ità della sintomatologia maniacale è stata infatti correlataun maggior rischio di insorgenza di DT.Sempre più vasta è la letteratura scientifica che tenta di

ndividuare un possibile ruolo di fattori genetici e farmaco-enomici. Nei pazienti schizofrenici è stata riscontrata unaredisposizione genetica allo sviluppo di DT sulla base ditudi familiari e di gemelli [37]. Inoltre, i disturbi extrapira-idali, come la distonia e il morbo di Parkinson, potrebbero

ondividere con la DT un comune substrato di vulnerabilitàenetica [38]. Sono state portate a termine molteplici ricer-he con la finalità di valutare i polimorfismi genetici deiistemi neurotrasmettitoriali, inclusi i recettori dopaminer-ici (D2 e D3), i recettori serotoninergici (HTR2A, HTR2C)il trasportatore della serotonina (5-HTT) [39]. La maggior

arte delle osservazioni sperimentali finora effettuate nona permesso di approdare a conclusioni definitive. La valu-azione del polimorfismo del gene codificante il recettore3 (DRD3) ha destato un notevole interesse tra i ricer-atori alla luce di una significativa associazione con laT, replicata da diversi studi. In particolare, è stata piùolte riscontrata un’associazione tra il polimorfismo Ser9Glyel gene DRD3 e il rischio di DT [40,41]. È stato inoltrepotizzato che un’interazione funzionale tra DRD3 e Brain-erived Neurotrophic Factor (BDNF) possa contribuire alloviluppo di DT [42]. DRD3 non sembra essere comunque’unico gene implicato; alcune metanalisi hanno suggerito ilossibile ruolo di altri polimorfismi tra cui DRD2, manganese-uperossidodismutasi (MnSOD), CYP1A2 e HTR2A [43,44]. Inltimo occorre sottolineare che, poiché nessun antipsicoticoa come bersaglio un solo e unico recettore, è verosimileonsiderare la DT come una condizione poligenica in cuigni gene potenzialmente coinvolto contribuisce, in diversaisura, al rischio di manifestare il disturbo.

revenzione e management della DT

onostante i progressi compiuti in ambito psicofarmacolo-

ico, gli antipsicotici sono tuttora gravati da eventi avversiotenzialmente gravi. Il rischio di insorgenza di DT suggeri-ce ai clinici cautela nel loro utilizzo, soprattutto nel casoi molecole di prima generazione, sebbene, come citato

Discinesia tardiva: epidemiologia clinica, fattori di rischio e gestione terapeutica 71

Prevenzione Discinesia tardiva classica

Taper anticolinergici

Cambio dell'antipsicotico

ProsecuzioneTerapia in atto

Sospensioneantipsicotico

Altro antipsicoticodi II gen.

o clozapina Agenti soppressivi specifici

Distonia tardivaReserpina

Tetrabenazinaanticolinergici

tossina botulinica

Inibitori dellacolinesterasi

Vit. E Benzodiazepine AminoacidiMelatoninaBlocco dei

canalidel calcio

Vit: B6Levetiracetam

Figura 4 Algoritmo decisionale proposto per la gestione della discinesia tardiva

7-48

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dirrtam(pcdiceitcn

Legenda: DT = discinesia tardiva.Fonte: modificata da Caroff SN, et al. Neurol Clin 2011;29(1):12

precedentemente, anche gli antipsicotici atipici non sianoscevri da tale rischio; questi ultimi sono peraltro associati aun maggior rischio di effetti collaterali di tipo metabolico.

La prevenzione primaria rappresenta, ovviamente, lamigliore strategia di profilassi da attuarsi, limitando, ovepossibile, l’utilizzo dei neurolettici o, almeno, rispettandole specifiche indicazioni terapeutiche [3]. Qualora sia richie-sto un trattamento antipsicotico, la sua durata dovrebbeessere il più possibile limitata e con posologie ridotte alminimo efficace [45]. Si rende inoltre necessario un attentofollow-up, nell’ambito del quale sia periodicamente riva-lutata la necessità del trattamento farmacologico [46]. Lacomparsa di DT si verifica generalmente circa 1-2 anni dopol’inizio del trattamento con neurolettici e migliora in unaparte dei pazienti alla sospensione del farmaco, se que-sta avviene precocemente [9]. La sospensione della terapiaè tuttavia gravata da un elevato rischio di recidive e puòtemporaneamente indurre un’esacerbazione della sintoma-tologia discinetica [47].

In molti casi la prosecuzione del trattamento è, quindi,una condizione indispensabile e andrebbe attuata mediantelo switch ad antipsicotici atipici associati a un minor rischiodi DT, come olanzapina, quetiapina o clozapina. Le pro-prietà farmacodinamiche di queste molecole, in particolarel’antagonismo per i recettori serotoninergici 5-HT2 e la

minore affinità per i recettori D2, rendono in parte ragionedel minor rischio di discinesia ed EPS rispetto agli antipsico-tici convenzionali [5]. Nei pazienti per i quali non è pensabilesospendere la terapia con antipsicotici, la clozapina

spd

, viii.

ostituisce l’alternativa migliore, in quanto non solo èbasso rischio di sviluppare DT, ma la può addirittura

igliorare, sebbene non sia chiaro se ciò sia dovuto allaospensione della terapia che ha causato il disturbo o sea clozapina abbia un effetto farmacologico diretto controa DT.

Qualora, nonostante la sospensione o l’ottimizzazioneel trattamento antipsicotico, si riscontri la necessità dintervenire in modo specifico sulla DT sono disponibili nume-ose opzioni terapeutiche, tra cui particolare importanzaivestono gli agenti che riducono la dopamina, come laetrabenazina. Minori evidenze sono disponibili riguardod altri composti farmacologici, quali gli agonisti dopa-inergici (bromocriptina), gli antagonisti noradrenergici

propanololo, clonidina), gli agenti GABAergici (clonaze-am, valproato, baclofen, levetiracetam), i bloccanti deianali del calcio, i farmaci serotoninergici, gli antiossi-anti (vitamina E), gli amminoacidi a catena ramificata,neuropeptidi, i precursori colinergici e gli inibitori delleolinesterasi. A questi trattamenti si affiancano la terapialettroconvulsivante, l’utilizzo della tossina botulinica o glinterventi di tipo chirurgico (in particolare per la distoniaardiva). Gli anticolinergici possono peggiorare la DT (spe-ie la distonia tardiva), con miglioramento dopo sospensioneel 60% dei casi [48] (Fig. 4, Tab. 6).

La prevenzione e la gestione della DT non possono pre-cindere dall’esecuzione, nella routine clinica, di uno scru-oloso esame neurologico e dalla somministrazione di scalei valutazione specificatamente orientate all’individuazione

72 E. Aguglia et al.

Tabella 6 Farmaci utilizzati per il trattamento della discinesia tardiva.

Farmaci con effetto massimo (dausare come prima linea)

Farmaci con alcunibenefici

Farmaci con effettotrascurabile

Farmaci chepeggiorano i movimenti

Agenti che riducono ladopaminaTetrabenazinaReserpinaalfa-Metilparatirosina

Neurolettici• Clozapina• Quetiapina

Colinergici• Donepezil

Anticolinergici• Benzotropine• Triexifenidil

Antiossidanti• Vitamina E

GABA-agonisti• Baclofen• Valproato

Amminoacidi a catenaramificata• Isoleucina• Leucina• Valina

Agonisti della dopamina• Bromocriptina

Antagonisti noradrenergici• Propanololo

Antagonisti noradrenergici• Clonidina• Celiprolol

Altri• Benzodiazepine(clonazepam)• Amantadina• Levetiracetam

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Fonte: modificata da Aia PG, et al. Curr Treat Options Neurol 201

ei sintomi discinetici. L’Abnormal Involuntary Movementcale (AIMS), una delle scale maggiormente utilizzate, rap-resenta uno strumento utile ai fini dell’individuazionerecoce dei disturbi del movimento. Nell’AIMS vengono valu-ati i movimenti spontanei del paziente a livello degli artiuperiori e inferiori, del tronco e del distretto oro-facciale;l calcolo del punteggio complessivo si basa sulla gravità deiovimenti anomali, sulla compromissione funzionale che ne

onsegue e sulla consapevolezza del paziente riguardo allaoro presenza [48]. I risultati dello studio CATIE mostranohe, nonostante il 34% dei pazienti trattati con antipsicoticii seconda generazione evidenzi una persistenza dei sintomiil 42% un andamento fluttuante di questi, nel 32% dei

asi è possibile osservare una riduzione dei punteggi AIMSuperiore al 50%.

Per quanto concerne i farmaci che riducono il tonoopaminergico, e in particolare la tetrabenazina, molecolapprovata nel 2008 dalla Food and Drug Administration perl trattamento della corea di Huntington, essi riducono laintomatologia della DT senza indurre un blocco dei recet-ori della dopamina. I dati pubblicati da Kenney et al. nel007 [49] su sicurezza e tollerabilità della tetrabenazinael trattamento dei disturbi ipercinetici del movimento ren-ono quest’ultima il farmaco di scelta per la DT (classe III dividenza). I farmaci noradrenergici hanno dimostrato poten-iale utilità, ma sono disponibili al momento solo piccolirial. Gli agenti antiossidanti basano il razionale del loro

mpiego sull’effetto detossificante sui radicali liberi prodottin corso di terapia con antipsicotici classici. Le benzodiaze-ine trovano il loro utilizzo nella discinesia di grado lieve. Laossina botulinica per via intramuscolare viene utilizzata per

C

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ingua e muscoli masticatori, ma ha importanti effetti colla-erali, tra i quali particolare importanza riveste la disfagia.a stimolazione cerebrale profonda del globo pallido si èostrata utile nel trattamento di un piccolo numero di casii distonia tardiva severa e irreversibile; nella DT è statasata raramente in casi in cui era coinvolta la regione oro-acciale, con buona risposta [50].

onclusioni

ccorre sottolineare, ancora una volta, l’attualità della pro-lematica dei disturbi del movimento correlati alla terapiantipsicotica. I pazienti affetti da DT presentano un decorsoiù severo e invalidante della malattia psichiatrica e ciò èssociato a una peggiore prognosi e alla necessità di inter-enti terapeutici sempre più complessi e specializzati. Inale ottica, l’obiettivo della terapia farmacologica, oltre alontrollo del quadro psicopatologico, è quello di un realeiglioramento della qualità di vita del paziente. Ciò rende

ecessario un ulteriore approfondimento dei fattori eziolo-ici e un’evoluzione delle opzioni terapeutiche disponibili,l fine di ridurre e gestire al meglio l’insorgenza di compli-anze discinetiche.

onflitto di interesse

li autori dichiarano di essere esenti da conflitto dinteresse.

gest

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