diplomado en sistemas de calidad - [depa] departamento de...
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OBJETIVOSReconocer la importancia y la necesidad de implementar la Validación como una herramienta de mejoramiento continuo de la calidad.
Revisar los fundamentos teóricos de las validaciones.
Conocer la documentación de un programa de validaciones.
Conocer las responsabilidades y la forma de ejecución de un programa de validaciones.
Revisar los conceptos básicos de la validación.
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¿POR QUE VALIDAR?
La manufactura de medicamentos involucra personas y las personas pueden cometer errores.
El análisis de un lote de producto implica un muestreo que no siempre detecta fallas.
Es mejor prevenir los errores que corregirlos cuando ocurren.
Cada proceso de manufactura debe ser controlado para detectar puntos críticos y posibles errores.
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RESEÑA HISTORICA
1972 – 1978 (Primeros años).Regulaciones basadas en satisfacer las exigencias de entes regulatorios.
Defensiva, para proteger la línea de producción.
1978 – 1983 (Adolescencia).Principalmente defensiva.
Algunos esfuerzos por mejorar procesos.
1983 al Presente (Actualidad).Enfatiza en la optimización.
Práctica de negocios “saludable”.
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DEFINICIONES DE VALIDACION
DEFINICION INICIAL:
Probar que un proceso cumple con lo que se espera del mismo.
• Enfatiza en pruebas y análisis.
• validación (procesos validados).
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DEFINICION ACTUAL (BPM)
Evidencia Documentada
que provea un alto grado de certeza
que un proceso específico consistentemente genere
un producto que alcance una calidad predeterminada.
Enfatiza, además de las pruebas (análisis), en el diseño y la operación.
VALIDACION (Procesos Válidos).
Enfoque del Ciclo de Vida (Life-Cycle) o Sistemas.
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DEFINICION ISO 9000-2000
VALIDACION = Realización del Producto (7.0).
2.8.5 ISO 9000: Confirmación y aporte de evidencia objetiva de que se han cumplido los requisitos particulares para un uso específico previsto.
7.5.5 ISO 9001: Validación de los Procesos:
“La organización debe validar cualquier proceso en el cual la salida resultante no pueda ser verificada por medio de una medición o seguimiento posterior”.
“La validación debe demostrar la capacidad de los procesos para alcanzar los resultados planificados”.
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¿Que se supone que hará el sistema y como lo hará?
Todo proyecto o sistema nace con un problema y la necesidad de solucionarlo.
Definir el problema.
Considerar varias soluciones.
Seleccionar la mejor solución.
Representar esquemáticamente la idea (diagramas de flujo, P&ID’s).
Desarrollar los detalles requeridos para cumplir los objetivos.
Enfoque del Ciclo de Vida: Diseño
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¿Está el sistema conforme con el diseño y hace lo que debe hacer?
Se ejecuta de acuerdo a un plan o protocolo.
Pruebas Validación
Las pruebas por sí solas no son evidencia de aptitud del sistema.
Diseño + Pruebas = Aseguran la confianza requerida para poner el sistema en operación.
Enfoque del Ciclo de Vida: Pruebas
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¿Está el sistema desempeñándose de acuerdo a las expectativas?
¿Se requiere devolver a las otras dos etapas del ciclo por cambios en las condiciones o necesidades?
La etapa más larga de la validación y al mismo tiempo la más abandonada.
Los sistemas deben mantenerse en un estado de control.
El mismo equipo responsable del Diseño y las pruebas debe participar en el Mantenimiento del sistema.
Enfoque del Ciclo de Vida: Mantenimiento (Proceso)
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Los sistemas validados requieren evaluación continua:
Revisión de datos obtenidos en puntos críticos.
Repetición de pruebas (Revalidación).
Sistema de Control de Cambios: evaluar necesidades de:
• Actualizar diseños.
• Realizar pruebas adicionales
• Documentación y comunicación de cambios
Mantenimiento de equipos.
Calibración de instrumentos.
Enfoque del Ciclo de Vida: Mantenimiento (Proceso)
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VALIDACION VS validación
validación VALIDACION
Defensivo Optimización
Orientado a pruebas Control Total del Proceso
Costoso Efectivo en términos de costos
Control de Calidad Aseguramiento de Calidad
Actividad Estado
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BENEFICIOS DE LA VALIDACION
Aumenta productividad.
Reducción en rechazos y reprocesos.
Disminución de quejas de los clientes.
Investigaciones más rápidas y precisas sobre desviaciones del proceso.
Reducción de pruebas en proceso y producto terminado.
Facilidad en proceso de escalamiento.
Mantiene actualizada la información de los sistemas.
Más económico validar que las acciones correctivas.
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DOCUMENTACION DE LA VALIDACION
Plan Maestro de Validaciones
Protocolos de Validación
Hojas de Datos y Registros
Reportes de Validación
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PLAN MAESTRO DE VALIDACIONES / OBJETIVOS
Familiarización con el proyecto / entrenamiento.
Introducción gerencial.
Justificación del programa de validación.
Procedimientos básicos.
Criterios de aceptación básicos y desarrollo de protocolos.
Programación y planificación.
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CONTENIDO DEL PLAN MAESTRO
Introducción (Alcance).
Descripción de instalaciones.
Descripción de los procesos.
Consideraciones de control de proceso.
Definición de sistemas a validar.
Fundamentos de los protocolos y criterios de aceptación.
Formatos.
Procedimientos Estándar de Operación.
Programación y Planificación.
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DESCRIPCION DE LAS INSTALACIONES
Breve descripción de las áreas.
Disposición de los equipos (Lay Out).
Flujos de personal / materiales / productos.
Clasificación de áreas y ambientes controlados.
Materiales de construcción.
Planos y Diagramas de servicios y tuberías.
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DESCRIPCION DE LOS PROCESOS
Pasos principales de los procesos.
Diagramas de flujo de proceso.
Descripción de los sistemas de apoyo (breve):
Aire acondicionado y ventilación
Sistemas de agua.
Gases comprimidos.
Descripción de los equipos de proceso.
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CONTROL DE PROCESO
Distribución del sistema de control central (control de sistemas de apoyo).
Sistemas de control individual de equipos / PLC’s.
Sistemas de automatización de la planta.
Controles al producto en proceso y terminado.
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SISTEMAS A VALIDAR
Listado de sistemas, equipos y procesos a validar.
Criterios de aceptación generales.
Resumen básico de protocolos.
Criterios de aceptación de los ensayos.
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PROCEDIMIENTOS Y FORMATOS
Plantilla de los Protocolos.
Plantillas de Procedimientos Estándar de Operación.
Plantillas de Formatos y Reportes de Validación.
Procedimientos básicos del programa:Validaciones.
Calibraciones.
Control de Cambios.
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PLANIFICACION
Recursos Humanos del Programa.
Programación, orden y fecha de las actividades.
Responsables de:
Preparación de documentos.
Ejecuciones de campo.
Calibraciones.
Análisis de laboratorio.
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PROTOCOLO DE VALIDACION
Provee un resumen del esfuerzo de validación.
Define claramente lo que será validado.
Tiene Código y Fecha.
Aprobado por los responsables de las áreas involucradas en la validación.
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CONTENIDO DEL PROTOCOLO DE VALIDACION
Introducción
Objetivo del protocolo.
Explicación de la localización del sistema.
Descripción del sistema o proceso
P&ID’s (Process and Instrumentation Drawings).
Listados de componentes y/o piezas.
Responsabilidades
Funciones de cada departamento en el esfuerzo de validación.
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CONTENIDO DEL PROTOCOLO DE VALIDACION
Descripción de las pruebas a realizarEvaluación del equipo (IQ/OQ).
Sistema de muestreo.
Análisis que deben efectuarse.
Criterios de AceptaciónCriterios para evaluar IQ, OQ y PQ.
Control de Cambios
Formatos para registro y reporte de datosHojas de Datos.
Listas de Chequeo.
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REPORTE DE VALIDACION
Resultado de la ejecución del protocolo.
Tiene codificación y fecha.
Es revisado y aprobado formalmente por los responsables de las áreas involucradas.
Hace referencia a los protocolos utilizados en el ensayo.
Provee una referencia completa para el entendimiento del sistema para la operación y mantenimiento.
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CONTENIDO DEL REPORTE DE VALIDACION
Conclusión Resumen.
Descripción del ensayo realizado.
Tablas de datos y análisis de laboratorio.
Resultados.
Conclusiones.
Referencia del protocolo.
Diagramas y planos del sistema y del diseño experimental.
Firmas de revisión y aprobación.
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ETAPAS DE LA VALIDACION
Calificación de la Instalación IQ.
Calificación de la Operación OQ.
Calificación del Desempeño PQ.
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CALIFICACION DE LA INSTALACION (IQ)
Responde las preguntas:¿Qué es el sistema?
¿Cómo y dónde está documentado?
¿Fue construido e instalado correctamente?
Requiere alta interrelación entre el área de ingeniería y Validaciones.
En algunas ocasiones puede ser realizada por contratistas.
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CALIFICACION DE LA INSTALACION (IQ)
En el IQ se documenta que:El sistema/equipo está instalado de acuerdo con el diseño aprobado, las especificaciones y las exigencias de los entes regulatorios.Las recomendaciones de instalación del fabricante del sistema fueron tomadas en cuenta.Exista toda la documentación requerida para:
• Certificar la correcta instalación del sistema.• Operar, mantener y limpiar el sistema.• Certificar la existencia de todas las piezas, controles e
instrumentos requeridos en la operación.
En el IQ son claves los documentos de Ingeniería, dibujos y especificaciones.
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Process and Instrumentation Drawings.Incluyen:
Equipos de proceso.Equipos de Apoyo.Líneas de Interconexión.Líneas de sistemas de apoyo.Instrumentos y funciones.
Demuestra interrelaciones y posición relativa.No necesariamente debe ser escala.Se usa para verificar la instalación.
CALIFICACION DE LA INSTALACION (IQ) – P&ID’s
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CALIFICACION DE LA OPERACIÓN (OQ)
Responde las preguntas:
¿El sistema opera de acuerdo a sus especificaciones operacionales?
¿Funcionan todas las conexiones requeridas para la operación del sistema?
Normalmente es realizado por Ingeniería.
Se realiza luego de que el equipo ha sido puesto en marcha y aprobada su instalación.
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CALIFICACION DE LA OPERACIÓN (OQ)
En el OQ se documenta que:El sistema puede operar según su diseño e intención.
Es capaz de operar repetitivamente dentro de todo el rango de las variables del proceso.
La instrumentación del sistema está calibrada
En la OQ se opera el sistema para compararlo contra las especificaciones operacionales. Generalmente no se hace con producto sino con placebos o agua.
Es la última oportunidad de conocer el sistema antes de comprometerlo en Producción.
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CALIFICACION DEL DESEMPEÑO (PQ)
Es la validación del proceso como tal.
Tiene como objetivos:
Determinar las variables críticas a controlar y sus valores aceptables en cada etapa del proceso.
Demostrar confiabilidad y consistencia del proceso.
Confirmar el cumplimiento de las especificaciones del producto terminado en todos los rangos de operación del sistema.
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TIPOS DE VALIDACION DE PROCESO (PQ)
Validación del Desarrollo.
Validación Prospectiva.
Validación Concurrente.
Validación Retrospectiva.
El tipo de Validación ideal es la Prospectiva, pero en algún momento hay que utilizar una de las otras.
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VALIDACION RETROSPECTIVA
Estudio estadístico de resultados históricos.
De gran utilidad para procesos antiguos realizados dentro de especificaciones por largo tiempo.
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VALIDACION RETROSPECTIVA -VENTAJAS
No requiere muestreos ni pruebas adicionales.
No se interrumpe la producción.
Los procesos se validan rápidamente.
Acceso a mucha información en literatura para los análisis estadísticos.
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VALIDACION RETROSPECTIVA -DESVENTAJAS
Sólo se pueden manejar datos numéricos.
Se utilizan únicamente datos históricos y no los datos actuales.
Se pueden presentar problemas en los análisis estadísticos de los datos.
No siempre se cuenta con la información suficiente para certificar la ausencia de cambios en el proceso.
Puede resultar más costoso de los que parece.
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VALIDACION DEL DESARROLLO
Es el establecimiento de los parámetros de proceso durante la fase de desarrollo del producto.
Variables críticas a controlar.
Valores ACEPTABLES de las variables.
Calidad del producto terminado.
Se realiza en la etapa de lotes piloto y en el proceso de escalamiento.
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VALIDACION PROSPECTIVA
Se realiza antes de fabricar lotes comerciales del producto.
Consiste en fabricar varios lotes (normalmente 3) a escala de producción para demostrar consistencia y confiabilidad en los resultados.
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VALIDACION CONCURRENTE
Se realiza durante la fabricación de los lotes comerciales del producto.
Consiste en realizar un muestreo extenso en lotes normales de producción (normalmente 3) para obtener suficientes datos que demuestren confiabilidad en el proceso.
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REQUERIMIENTOS DE VALIDACION DE UNA PLANTA DE FABRICACION
IQ OQ PQ
Instalaciones X
Sistemas de Apoyo Crítico X X X
Equipos X X
Procesos X
ACTIVIDADES A REALIZARASPECTO
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VALIDACION DE INSTALACIONES (IQ)
Evaluación y Criterios de Aceptación para:Pisos, paredes, techos.
Puertas.
Ventanas.
Lámparas y niveles de iluminación.
Terminados (uso de medias cañas).
Los Criterios de Aceptación se definen según el uso que se le dará al área.
Existencia de planos actualizados según lo construido (as built).
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VALIDACION SISTEMAS DE APOYO CRITICO
Sistemas de Aire Acondicionado y Ventilación (HVAC).
Sistemas de Obtención, Almacenamiento y Distribución de Agua para Fabricación (Potable, Purificada, WFI).
Sistemas de Obtención de Vapor.
Sistemas de Obtención y Distribución de Gases Comprimidos.
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VALIDACION SISTEMAS HVAC
CALIFICACION DE LA INSTALACION IQ
Revisión de equipos y sistemas instalados VS el diseño y las especificaciones:
• Motores, ventiladores.
• Serpentines, condensadores y enfriadores.
• Bancos de filtros.
• Ductos y rejillas de aire.
Revisión de existencia de planos as built.
Revisión de existencia de Procedimientos de Operación, Limpieza y Mantenimiento Preventivo.
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VALIDACION SISTEMAS HVAC
CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQRevisión de correcta operación de los equipos.• Voltajes y Amperajes.
• Sentidos de giro.
• Nivel de ruido.
Pruebas de integridad de filtros.
Pruebas de hermeticidad de ductos.
Calibración de instrumentos de medición.
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VALIDACION SISTEMAS HVACCALIFICACION DEL DESEMPEÑO PQ: Requerimientos en Areas de Fabricación
Diferenciales de Presión.
Número de Cambios de Aire Por Hora (ACH).
Conteo de Partículas (Clasificación de Areas según Federal Standard 209E).
Patrones de flujo de aire.
Velocidad del Aire en Cabinas de Flujo Laminar.
Temperatura y Humedad Relativa.
Clasificación Microbiológica (Control Microbiológico Ambiental).
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VALIDACION SISTEMAS HVACMANTENIMIENTO DE LA VALIDACION
Control de taponamiento de filtros• Caída de presión diferencial.
• Registro de cambio de filtros.
Monitoreo de flujos de aire y presiones diferenciales críticas.
Repetición de Conteos de partículas
Control Microbiológico Ambiental.
Recalibración de instrumentos.
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VALIDACION SISTEMAS DE AGUA
CALIFICACION DE LA INSTALACION IQRevisión de instalación y especificaciones de equipos VS diseño:
• Bombas, tanques, lámparas UV, tuberías, válvulas.• Sistemas de purificación y/o deionización: resinas de
intercambio, osmosis inversa, electrodeionización (CDI) .
Prueba de rugosidad de soldaduras en tuberías.Ausencia de puntos muertos en tuberías (Regla 6d).Pasivación de tuberías y tanques.Revisión de existencia de planos as built.Revisión de existencia de Procedimientos de Operación, Limpieza, Desinfección y Mantenimiento Preventivo.
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VALIDACION SISTEMAS DE AGUA
CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQRata de Producción de Agua (L / min).Flujo y velocidad del agua.• Mínimo 5 pies / seg (flujo turbulento)• Número de Reynolds > 20000
Re = x v x l / µ- Densidad v- Velocidadl-diámetro tubería µ- Viscosidad del fluido
Calibración de instrumentos de medición.Operación enfriador / calentador.Operación electroválvulas, alarmas y controles.
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CALIFICACION DEL DESEMPEÑO PQMuestreo y análisis fisicoquímico y microbiológico en puntos de uso y después de componentes críticos del sistema.
• Fase Liberación (15 días): Diario.
• Fase 1 (4 meses): 3 veces por semana.
• Fase 2 (4 meses): 2 veces por semana.
Criterios de Aceptación: • Puntos de uso: Cumplir Especificaciones Fisicoquímicas y
microbiológicas según el tipo de agua.
• Sistema: correlacionar variaciones y tendencias con frecuencias de tareas de mantenimiento, limpieza y desinfección.
VALIDACION SISTEMAS DE AGUA
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MANTENIMIENTO DE LA VALIDACION
Muestreo Fase 3: seleccionar frecuencia y puntos a monitorear según análisis de datos de fases anteriores.
Bitácora del sistema:
• Registro de condiciones de operación (variables críticas): presiones, flujos, temperaturas.
• Registro de actividades de aseo, desinfección y mantenimiento.
Correlacionar resultados de análisis con condiciones de operación y fechas de operaciones de aseo, desinfección y mantenimiento.
VALIDACION SISTEMAS DE AGUA
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VALIDACION SISTEMAS DE VAPOR
CALIFICACION DE LA INSTALACION IQInstalación VS diseño de:• Caldera.
• Redes de vapor y condensado
Materiales de construcción.
Revisión de existencia de planos as built.
Revisión de existencia de Procedimientos de Operación, Limpieza y Mantenimiento Preventivo.
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VALIDACION SISTEMAS DE VAPOR
CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQ
Presión de operación en puntos de uso.
Operación de válvulas y trampas de condensado.
Calibración de instrumentos de medición.
Operación de sistemas de redundancia:
• Alarmas de alta presión.
• Válvulas de seguridad.
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VALIDACION SISTEMAS DE VAPOR
CALIFICACION DEL DESEMPEÑO (PQ)
Monitoreo de calidad de vapor (condensado) en puntos de uso.
Igual frecuencia que sistemas de agua.
Evaluación de niveles de aditivos.
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VALIDACION DE SISTEMAS DE GASES COMPRIMIDOS
CALIFICACION DE LA INSTALACION IQInstalación tipo y modelo de compresores.
Material de construcción de la red de distribución.
Instalación de filtros y secadores.
Revisión de existencia de planos as built.
Revisión de existencia de Procedimientos de Operación, Limpieza y Mantenimiento Preventivo.
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VALIDACION DE SISTEMAS DE GASES COMPRIMIDOS
CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQPresión en los puntos de uso.
Ausencia de hidrocarburos (aceite).
Ausencia de agua (operación secadores).
Calibración de instrumentos.
CALIFICACION DEL DESEMPEÑO PQConteo de partículas.
Control microbiológico: soplado de placas.
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VALIDACION DE EQUIPOS
Calificación de la Instalación IQ.
Calificación de la Operación OQ.
Procedimientos estándar de Operación, Limpieza y Mantenimiento.
Catálogos y registros de mantenimiento preventivo y correctivo.
Listado de repuestos.
Calibración de instrumentos de medición.
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VALIDACION DE PROCESOS (PQ)
Calificación del Desempeño.
Determinar las variables críticas a controlar y sus valores aceptables en cada etapa del proceso.
Demostrar confiabilidad y consistencia del proceso.
Confirmar el cumplimiento de las especificaciones del producto terminado en todos los rangos de operación del sistema.
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ASPECTOS A TENER EN CUENTA EN VALIDACION DE PROCESOS
Equipos
IQ
OQ
Materiales
Calidad de materias primas.
Proceso
Variables del proceso.
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FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOS REQUISITOS PREVIOS
Lista de Chequeo de IQ/OQ de equipos a utilizar.
Lista de Chequeo de Certificación de Materias Primas a utilizar.
Reportes de Validación de las Técnicas analíticas a emplear en ensayos.
Lista de chequeo de capacitación de operarios en POE claves.
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FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOSACTIVIDADES
Modificar condiciones de operación (variables críticas) hacia límites aceptables y evaluar efecto en el producto.
Método del peor caso (worst case).
Hoja de datos de condiciones de operación del proceso reales VS teóricas.
Muestreo y análisis.
Toma de muestras durante todo el proceso.
Alto número de muestras.
Realizar análisis de la características del producto afectadas por el proceso.
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VALIDACION DE PROCESOS: METODO DEL PEOR CASO (Worst Case)
Un conjunto de condiciones o circunstancias que crean el mayor riesgo de que un proceso o producto falle durante la operación. Tales condiciones no necesariamente inducen a que el proceso o producto falle.
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VALIDACION DE PROCESOS: METODO DEL PEOR CASO (Worst Case)
EXTREMO DE FALLOExtremo Superior de Fallo
RANGO
NORMAL
RANGO ACEPTABLE
Límite Inferior Aceptable
Límite Superior Aceptable
Extremo Inferior de Fallo
Límite Superior Rango Normal
Límite Inferior Rango Normal
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RANGO NORMAL: Se define en la etapa de diseño del producto (Validación del Desarrollo). Diseños experimentales modificando el
comportamiento de las variables. Diseño factorial.
Diseño ortogonal factorial reducido.Análisis de los efectos al modificar variables.
Efectos de las interrelaciones entre las variables: ¿Tiene efectos negativos disminuir el tiempo de
agitación y aumentar la velocidad del mezclador?
VALIDACION DE PROCESOS: METODO DEL PEOR CASO (Worst Case)
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RANGO ACEPTABLE:
Se define en el proceso de escalamiento por las condiciones reales del proceso.
Se confirma con la validación utilizando el método del peor caso.
EXTREMO DE FALLO
El valor de la variable donde el proceso se sale de control.
VALIDACION DE PROCESOS: METODO DEL PEOR CASO (Worst Case)
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FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOSREPORTE
Tabulación de datos de análisis de producto y comparación VS Criterios de Aceptación.
Lotes fabricados en diferentes días.
Variables críticas del proceso siempre dentro de límites.
Variables del producto terminado siempre dentro de especificaciones.
Análisis estadístico de datos.
ANOVA.
ANOM.
Mínimo “3” lotes consecutivos satisfactorios...
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PROCESO VALIDADO (Bajo Control)Recopilación de datos y organización de archivo.Definición de variables críticas a controlar de rutina.Control de cambios.
PROCESO NO VALIDADO (Fuera de Control)Detectar exactamente causa de la falla ANTES de repetir cualquier ensayo.Investigar operación de equipos, calidad de materias primas.Analizar posibilidad de revisar límites de las variables críticas del proceso.
FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOSCONCLUSIONES
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PRIORIDADES EN LA VALIDACION DE PROCESOS
PROCESOS DE FABRICACION
1. Productos Estériles Inyectables.
2. Otros Productos Estériles (oftálmicos, ungüentos).
3. Productos Sólidos de liberación modificada o baja dosis.
4. Emulsiones / Suspensiones.
5. Productos Sólidos (Tabletas, cápsulas).
6. Ungüentos.
7. Formas líquidas (soluciones) no estériles.
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PRIORIDADES EN LA VALIDACION DE PROCESOS
PROCESOS DE SOPORTE
1. Esterilización y Desinfección en áreas estériles.
2. Desinfección en áreas no estériles.
3. Métodos analíticos de Control de Calidad.
4. Limpieza de equipos.
5. Pesaje de materias primas.
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INTEGRANTES DEL GRUPO DE VALIDACIONES
Coordinador de ValidacionesElabora Plan Maestro de Validaciones.Elabora Protocolos y Reportes de Validación.Coordina las actividades de las otras áreas.Participa en IQ-OQ.Supervisa proceso de fabricación de lotes de validación.
Ingeniería y MantenimientoIQ – OQ.Elaboración de procedimientos estándar de operación y mantenimiento de equipos y sistemas.
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INTEGRANTES DEL GRUPO DE VALIDACIONES
ProducciónParticipa en validación de procesos.
Capacitación del personal.
Elaboración de procedimientos estándar de operación y limpieza de equipos.
Control de CalidadAnálisis de muestras durante la validación del proceso.
MetrologíaCalibración de instrumentos de los equipos y sistemas y los empleados en los ensayos.
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INTEGRANTES DEL GRUPO DE VALIDACIONES
Investigación y DesarrolloDefine variables críticas a controlar y los rangos aceptables (rango normal).
GerenciaPolíticas y lineamientos (alcance).Asignación de recursos.Reporte de ahorros generados.
Mantenimiento, Producción, Control de Calidad, I&D y Gerencia deben revisar y aprobar:
Plan Maestro.Protocolos y Reportes.
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MANTENIMIENTO DE LA VALIDACION
Etapa operacional del ciclo de vida.
Etapa más larga y más importante.
Es la etapa en la que se produce el producto.
Responsabilidad de TODO el grupo de validaciones.
Alto énfasis en la calificación y aspectos del equipo.
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MANTENIMIENTO DE LA VALIDACION - ACTIVIDADES
Programa de calibraciones.
Programa de Control de Cambios.
Bitácoras y hojas de vida de equipos.
Programa de mantenimiento preventivo.
Revisiones de IQ/OQ.
Revalidaciones.
Control Estadístico de Procesos (CEP).
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PROGRAMA DE CALIBRACIONESDefinir variables críticas del proceso
Efecto en calidad.Efecto en rendimiento.Efecto en seguridad de la operación.
Procedimientos de calibraciónNormas generales de calibración.Calibración de cada tipo de instrumentos.Criterios de aceptación de calibración.Frecuencia de recalibración.Reportes de calibración.Manejo de instrumentos descalibrados.
TrazabilidadRecalibración de estándares.
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PROGRAMA DE CONTROL DE CAMBIOS
Programa para evaluar impacto de cambios sobre el estado de control de un proceso.
Objetivos
Documentar.
Evaluar.
Aprobar cambios.
Realizar ensayos adicionales de validación si son necesarios.
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PROGRAMA DE CONTROL DE CAMBIOS
Cambios a evaluar:Materias primas.
Equipos.
Variables del proceso.
Controles del proceso.
Métodos de análisis.
Tipos de cambiosPlaneados
No Planeados
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CONTROL DE CAMBIOS –CAMBIOS PLANEADOS
Proponer el cambio y documentar razones.
Obtener aprobación del cambio propuesto.
Determinar necesidad de validar el proceso con el cambio.
Implementar el cambio.
Ejecutar y reportar pruebas de validación.
Actualizar diagramas, Procedimientos Estándar y registros.
Jul 2002 M. Gómez 82
CONTROL DE CAMBIOS –CAMBIOS NO PLANEADOS
Sólo para salvar el producto en proceso.
Colocar en cuarentena producto pendiente de evaluación del cambio.
Documentar el cambio.
Determinar necesidad de validar el cambio.
Realizar pruebas de validación si son necesarias.
Aprobar o rechazar producto en cuarentena.
Actualizar diagramas y procedimientos si es necesario.
Jul 2002 M. Gómez 83
REVISION DE IQ-OQ / MANTENIMIENTO / HOJAS DE VIDA
Hoja de vida de equipos críticos.
Listado e inventario de repuestos clave.
Registros de mantenimiento preventivo y correctivo.
Control de cambios.
Bitácoras de condiciones de operación del equipo / sistema.
Jul 2002 M. Gómez 84
REVALIDACIONES
Repetición de los ensayos de validación.
Rutinarias
Asegurar mantenimiento bajo control del proceso.
Normalmente menos extensa que la validación inicial.
Una sola corrida (lote).
Jul 2002 M. Gómez 85
REVALIDACIONES
Repetición de los ensayos de validación.Por Control de Cambios
Cambio de uno de los componentes críticos de la formulación.
Cambio o reemplazo de una pieza crítica en un sistema o equipo.
Cambio en instalaciones.
Cambio en tamaño de lote de fabricación.
Unidades producidas fuera de especificaciones en lotes consecutivos.
Jul 2002 M. Gómez 86
CONTROL ESTADISTICO DE PROCESOS
Cartas de control en proceso.
Variables críticas.
Rango NORMAL de operación.
Estudios de capacidad de proceso.
Jul 2002 M. Gómez 87
CAPACIDAD DE PROCESO
Medida de la uniformidad y eficiencia de un proceso determinada por la variabilidad.
Mide proporción de unidades que cumplen especificaciones.
Está dada por 6 desviaciones estándar del proceso (dispersión del proceso).
Jul 2002 M. Gómez 88
CAPACIDAD DE PROCESO
LES – LIE
LCS - LCI
LES – LIE – Límites Superior e Inferior de Especificación.
LCS – LCI – Límites Superior e Inferior del Proceso Bajo Control.
Cp > 1,3 se consideran adecuados.
Cp =
Jul 2002 M. Gómez 89
VALIDACION DE TECNICAS ANALITICAS
Definición: Proceso por el cual se establece mediante estudios de laboratorio que las características de desempeño del método analítico cumplen los requerimientos para la aplicación analítica propuesta.
USP
Jul 2002 M. Gómez 90
VALIDACION DE TECNICAS ANALITICAS
Piedra angular de la fase de pruebas de la validación de procesos.
Suministra resultados analíticos altamente confiables.
Requiere validación de:
Equipos (IQ/OQ).
Método Analítico.
Jul 2002 M. Gómez 91
VALIDACION DEL METODO ANALITICO - PARAMETROS
Selectividad.
Linealidad.
Precisión.
Exactitud.
Límite de Cuantificación (LOQ).
Límite de Detección (LOD).
Jul 2002 M. Gómez 92
Selectividad
OBJETIVO: Determinar que el método aporta
resultados exactos para todo los analitos de interés.
METODO:
Adición de posibles interferentes a la muestra.
Degradación artificial de la muestra; hidrólisis, fotólisis, termólisis, oxidación.
CRITERIO DE ACEPTACION:
Detectar el compuesto de interés sin interferencias en todas las circunstancias.
Jul 2002 M. Gómez 93
Linealidad
OBJETIVO: Determinar la proporcionalidad entre la concentración de analito y la respuesta instrumental.
METODO:Curva de calibración con 5 diluciones de una solución patrón (mínimo duplicado por dilución).
Determinar curva de regresión: y = mx + b.
CRITERIO DE ACEPTACION:r > 0,99.
Intervalo de confianza del intercepto debe incluir el cero.
Jul 2002 M. Gómez 94
Precisión
OBJETIVO: Determinar la dispersión de la medida alrededor del valor central, midiendo la concordancia entre ensayos individuales aplicados a muestras separada e idénticas.
METODO:Repetibilidad: Seis muestras del 100%. Mismas condiciones de operación y analista.
Reproducibilidad: Seis muestras del 100% por dos analistas, dos días diferentes.
CRITERIO DE ACEPTACION:Coeficiente de variación < 2%.
Jul 2002 M. Gómez 95
Límites de Detección y Cuantificación
OBJETIVO:LOD: mínima cantidad detectable que produce respuesta en el instrumento. NO necesariamente es cuantificable
LOQ: mínima cantidad cuantificable con aceptable exactitud y precisión .
METODO:
Estimación de Respuesta a [ ]0 en curva ensayo linealidad: Ybl
Estimación n-1 de la respuesta a [ ]0 en la curva n-1 respuesta VS Concentración (datos ensayo linealidad): Sbl
CRITERIO DE ACEPTACION:LOD = Ybl + 3 x Sbl x 1 LOQ = Ybl + 3 x Sbl x 1
b n b n
Jul 2002 M. Gómez 96
Exactitud
OBJETIVO: Determinar capacidad del método para obtener resultados lo más próximos posibles al valor aceptado como verdadero.
METODO:Tres concentraciones de analito adicionado a placebos (80%, 100%, 120%) cada una por triplicado.
CRITERIO DE ACEPTACION:Recuperación: 98% - 102%.
Si texp < ttab, no existe diferencia significativa entre el % R y 100%.
Jul 2002 M. Gómez 97
VALIDACION DE METODOS DE LIMPIEZA
OBJETIVO: Establecer evidencia documentada de que un método de limpieza consistentemente permite obtener equipos y áreas de fabricación libres de residuos de los productos procesados en ellos.
Jul 2002 M. Gómez 98
IMPORTANCIA
DE LA
VALIDACION
DE METODOS
DE LIMPIEZA
Métodos de limpieza validados confirman
que las probabilidades de contaminación
cruzada de los productos sean mínimas
(fundamento de las BPM)
Existen sustancias con gran potencia y/o
actividad farmacológica (antibióticos,
hormonas, antivirales) que deben ser
eliminadas de equipos y áreas hasta
límites permisivos antes de procesar
productos diferentes
VALIDACION DE METODOS DE LIMPIEZA
Jul 2002 M. Gómez 99
1. Elaboración de Instructivos de Limpieza de Areas/Equipos.
2. Desarrollo Técnica Detección de Trazas.
3. Elaboración Protocolo de Validación.
4. Cálculo de Valores Máximos Permitidos.
5. Validación Técnica Analítica.
6. Ensayo de Recuperación Técnica Analítica / Método de Muestreo
7. Desafío (Calificación del Desempeño)
8. Entrenamiento del personal
9. Preparación de Reporte de Validación
10. Control del Proceso.
ESQUEMA DE VALIDACION DE METODOS DE LIMPIEZA
Jul 2002 M. Gómez 100
TENER
EN CUENTA:
Tipo de lavado: manual o automático
Materiales de construcción equipos
Materiales utilizados en el lavado: agua,
jabón, solventes
Solubilidad / desnaturalización de
sustancias a eliminar
Tiempos de lavado / enjuague
ELABORACION/REVISION INSTRUCTIVOS DE LIMPIEZA
Jul 2002 M. Gómez 101
Evaluar si puede usarse el método de valoración.
Revisar: 1. máxima absorción.
2. Técnicas valoración sustancias
de la misma familia.
3. Degradación durante el análisis.
Selección solvente: según solubilidad sustancia y
disponibilidad del solvente.
DESARROLLO TECNICA DETECCION DE TRAZAS
Jul 2002 M. Gómez 102
Procedimientos que van a ser retados.
Metodología a emplear y pasos a seguir.
Sustancias a evaluar
Generalmente Principios Activos.
Actividad terapéutica alta aún a bajas concentraciones.
Toxicidad alta.
Solubilidad en los solventes / soluciones empleados en la limpieza.
Facilidad de detección / cuantificación.
ELABORACION PROTOCOLO DE VALIDACION
Jul 2002 M. Gómez 103
Equipos / áreas a evaluar
Todos los equipos utilizados para procesamiento del producto que entran en contacto directo con este.
Areas donde el producto está expuesto al ambiente.
Métodos de muestreo a utilizar
Frotis
Swab
Placebos
Criterios de aceptación: valores máximos permitidos.
ELABORACION PROTOCOLO DE VALIDACION
Jul 2002 M. Gómez 104
MAC =TD x BS x SF
LDD
MAC- Máxima Cantidad del Producto Anterior aceptada en un lote del siguiente producto
TD- Dosis terapéutica mínima del producto anterior
BS- Tamaño de lote del siguiente producto
SF- Factor de seguridad: 0,01 Areas de Fabricación
0,001 Equipos Pdtos Orales/Tópicos
0,0001 Equipos Pdtos Parenterales
LDD- Dosis máxima diaria del siguiente producto
Cálculo del valor MAC garantiza que en cada dosis máxima diaria del siguiente producto se suministra máximo 0,01 veces (SF) la dosis terapéutica mínima del producto anterior.
CALCULO DE VALORES MAXIMOS PERMITIDOS
Jul 2002 M. Gómez 105
Linealidad
Límite de Detección y Límite de Cuantificación
Exactitud
Precisión
Confirmar que la técnica analítica trabaja bien en la
parte inferior de la curva de calibración Respuesta
Instrumental (Area, Absorbancia) VS Concentración
VALIDACION DE LA TECNICA ANALITICA
Jul 2002 M. Gómez 106
Preparar estándar sustancia a evaluar
Aplicar cantidad medida estándar sobre coupon de área
conocida
Muestrear coupon con método seleccionado (frotis/enjuague)
Analizar y calcular % Recuperación:
% R = Cantidad Sustancia Recuperada x 100
Cantidad Sustancia Aplicada
Evalúa la cantidad de sustancia que se puede
recuperar realmente utilizando la combinación método
de muestreo / técnica analítica
ENSAYO DE RECUPERACION
Jul 2002 M. Gómez 107
Contaminación / Lavado y Muestreo de Equipos.
Realizar desafío por triplicado.
Realizar primer desafío, hacer cálculos y correcciones si
es necesario antes de seguir con los otros 2 desafíos:
técnica analítica, SOP limpieza, método muestreo.
Utilizar todos los equipos y áreas involucrados.
Tomar muestras Antes de Limpieza y Después de Limpieza.
Participación de operarios que van a lavar equipos.
DESAFIO PQ
Jul 2002 M. Gómez 108
Selección de operarios que van a realizar lavados
“especiales”.
Divulgar instructivos de limpieza como quedaron
definidos.
Registros de entrenamiento.
ENTRENAMIENTO
Jul 2002 M. Gómez 109
Reporte de Validación Técnica Analítica
Listado de SOPs utilizados y validados
Registros de lavado de equipos
Tablas de resultados VS Criterios de Aceptación
Conclusiones
REPORTE DE VALIDACION