rebeca rodríguez experto nacional en medicamentos,...

Validación de ProcesosValidación de Procesos

Rebeca RodríguezRebeca RodríguezExperto Nacional en Experto Nacional en Medicamentos, FDA Medicamentos, FDA

TemarioTemario

�� Requisitos RegulatoriosRequisitos Regulatorios�� Referencias de ValidaciónReferencias de Validación�� DefinicionesDefiniciones

5/4/045/4/04 Taller de Validacion OMS, GuatemalaTaller de Validacion OMS, Guatemala 22

�� DefinicionesDefiniciones�� Elementos de ValidaciónElementos de Validación�� Tipos de ValidaciónTipos de Validación�� MMétodos Estadísticos y Herramientas étodos Estadísticos y Herramientas para Validaciónpara Validación

TemarioTemario

�� ResumenResumen�� AcrónimosAcrónimos�� ReferenciasReferencias


�� ReferenciasReferencias

Requisitos RegulatoriosRequisitos Regulatorios


�� 21 CFR 211.110(a) 21 CFR 211.110(a) –– “Tales “Tales procedimientos de control se deben procedimientos de control se deben establecer para monitorear la establecer para monitorear la producción y validar el desempeño de producción y validar el desempeño de


producción y validar el desempeño de producción y validar el desempeño de aquellos procesos de fabricación que aquellos procesos de fabricación que puedan ser responsables de causar puedan ser responsables de causar variabilidad en las características del variabilidad en las características del material enmaterial en--proceso y el producto proceso y el producto farmacéutico.” farmacéutico.”


�� 21 CFR 211.113(b) 21 CFR 211.113(b) –– “Se establecerán “Se establecerán y seguirán procedimientos escritos y seguirán procedimientos escritos apropiados, diseñados para prevenir la apropiados, diseñados para prevenir la


apropiados, diseñados para prevenir la apropiados, diseñados para prevenir la contaminación microbiológica de contaminación microbiológica de productos farmacéuticos que productos farmacéuticos que pretendan ser estériles. Tales pretendan ser estériles. Tales procedimientos incluirán la validación procedimientos incluirán la validación de cualquier proceso de esterilización.”de cualquier proceso de esterilización.”


�� 211.68 Equipo automático, mecánico y 211.68 Equipo automático, mecánico y electrónicoelectrónico

�� 211.100 Procedimientos escritos; 211.100 Procedimientos escritos;


�� 211.100 Procedimientos escritos; 211.100 Procedimientos escritos; desviacióndesviación

�� 211.165 Pruebas y autorización para la 211.165 Pruebas y autorización para la distribucióndistribución


�� Ingredientes activos (APIs)Ingredientes activos (APIs)–– La sección 501(a)(2)(B) del Acta de La sección 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FD&C Act) requiere que todas las FDA (FD&C Act) requiere que todas las


FDA (FD&C Act) requiere que todas las FDA (FD&C Act) requiere que todas las drogas (medicamentos) sean drogas (medicamentos) sean fabricados, procesados, empacados y fabricados, procesados, empacados y almacenados de acuerdo con las almacenados de acuerdo con las buenas prácticas de manufacturabuenas prácticas de manufactura


�� Ingredientes activos (APIs) Ingredientes activos (APIs) –– La definición de “droga” en el Acta La definición de “droga” en el Acta incluye los ingredientes activosincluye los ingredientes activos


incluye los ingredientes activosincluye los ingredientes activos–– Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211) aplican solamente a la y 211) aplican solamente a la preparación de productos preparación de productos farmacéuticosfarmacéuticos


�� Ingredientes activos (APIs)Ingredientes activos (APIs)–– En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A la guía oficial para la fabricación de la guía oficial para la fabricación de


la guía oficial para la fabricación de la guía oficial para la fabricación de ingredientes activos ingredientes activos

–– No son requisitos legalesNo son requisitos legales


�� Ingredientes activos (APIs)Ingredientes activos (APIs)–– Los procesos de fabricación de Los procesos de fabricación de ingredientes activos se deben validar, ingredientes activos se deben validar,


ingredientes activos se deben validar, ingredientes activos se deben validar, pero las expectativas difieren en pero las expectativas difieren en algunos aspectos de aquellas para algunos aspectos de aquellas para productos farmacéuticosproductos farmacéuticos

Referencias de Referencias de ValidaciValidaciónón

Referencias de ValidaciónReferencias de Validación

�� Pauta en Principios Generales de Pauta en Principios Generales de Validación de Proceso (FDA, Mayo Validación de Proceso (FDA, Mayo 1987)* 1987)* –– Define los principios generales que FDA Define los principios generales que FDA


–– Define los principios generales que FDA Define los principios generales que FDA considera como elementos aceptables de considera como elementos aceptables de validación de proceso para la preparación validación de proceso para la preparación de medicamentos humanos y de medicamentos humanos y veterinarios. veterinarios.

–– No son requisitos legalesNo son requisitos legales

Referencias de ValidaciónReferencias de Validación

�� Orientación de Validación de Proceso Orientación de Validación de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^(GHTF, Junio 29, 1999)^–– Suministra guía Suministra guía sin compromiso sin compromiso para las para las autoridades regulatorias para uso en la autoridades regulatorias para uso en la


autoridades regulatorias para uso en la autoridades regulatorias para uso en la regulación de dispositivos médicos.regulación de dispositivos médicos.

–– SSuministra sugerencias generales de las uministra sugerencias generales de las formas como los fabricantes pueden formas como los fabricantes pueden prepararse para y realizar las validaciones prepararse para y realizar las validaciones de proceso. de proceso.

DefinicionesDefiniciones


�� Calificación de Instalación (IQ):Calificación de Instalación (IQ):Establecer por evidencia objetiva que Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalación de sistemas de proceso y la instalación de sistemas


de proceso y la instalación de sistemas de proceso y la instalación de sistemas auxiliares cumplen con las auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^consideradas de manera apropiada.^


�� Calificación Operacional (OQ):Calificación Operacional (OQ):Establecer por medio de evidencia Establecer por medio de evidencia objetiva los límites de control de objetiva los límites de control de


objetiva los límites de control de objetiva los límites de control de proceso y los niveles de acción que proceso y los niveles de acción que resultan en un producto que cumpla resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos con todos los requerimientos predeterminados.^predeterminados.^


�� Calificación de DesempeñCalificación de Desempeño (PQ):o (PQ):Establecer por medio de evidencia Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo objetiva que los procesos, bajo


objetiva que los procesos, bajo objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos cumple con todos los requerimientos predeterminados.^predeterminados.^


�� ValidacióValidación:n: Establecer evidencia Establecer evidencia documentada que proporciona un alto documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un grado de aseguramiento de que un


grado de aseguramiento de que un grado de aseguramiento de que un proceso especproceso específico producirá ífico producirá consistentemente un producto que consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad atributos de calidad predeterminados.* predeterminados.*


�� ValidacióValidación de Procesos:n de Procesos: Establecer Establecer por medio de evidencia objetiva que por medio de evidencia objetiva que un proceso produce de manera un proceso produce de manera


un proceso produce de manera un proceso produce de manera consistente un resultado o que un consistente un resultado o que un producto cumple con los producto cumple con los requerimientos predeterminados.^requerimientos predeterminados.^


�� ValidacióValidación Prospectiva:n Prospectiva: ValidaciValidaciónónconducida antes de la distribuciconducida antes de la distribucióón de n de un producto nuevo, o producto hecho un producto nuevo, o producto hecho


un producto nuevo, o producto hecho un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacibajo un proceso de fabricación ón revisado, donde las revisiones pueden revisado, donde las revisiones pueden afectar las caracteríafectar las características del sticas del producto.* producto.*


�� ValidacióValidación Retrospectiva: n Retrospectiva: ValidaciValidacióón de un proceso para un n de un proceso para un producto ya en distribuciproducto ya en distribución basada en ón basada en


producto ya en distribuciproducto ya en distribución basada en ón basada en datos acumulados de producción, de datos acumulados de producción, de prueba y de control.* prueba y de control.*


�� Protocolo de ValidacióProtocolo de Validación:n: Un plan Un plan escrito que indica cescrito que indica cómo la validación ómo la validación será conducida, incluyendo los será conducida, incluyendo los


será conducida, incluyendo los será conducida, incluyendo los parámetros de prueba, las parámetros de prueba, las características del producto, equipo de características del producto, equipo de fabricación, y fabricación, y puntos de decisión en lo puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba que constituye un resultado de prueba aceptableaceptable.*.*


�� Protocolo de validación de Protocolo de validación de proceso: proceso: Un documento que indica Un documento que indica como se realizará la validación, como se realizará la validación,


como se realizará la validación, como se realizará la validación, incluyendo parámetros de prueba, incluyendo parámetros de prueba, características de producto, equipo de características de producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba que constituye un resultado de prueba aceptable.^aceptable.^


�� El “peor caso”:El “peor caso”: Un conjunto de Un conjunto de condiciones que abarcan condiciones que abarcan circunstancias y límites de proceso circunstancias y límites de proceso superiores e inferiores, incluyendo superiores e inferiores, incluyendo


superiores e inferiores, incluyendo superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos aquellos dentro de procedimientos operacionales estándar, que plantean operacionales estándar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparación proceso o producto en comparación con condiciones ideales.* con condiciones ideales.*


�� ICH Q7A (Ingredientes FarmacICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos éuticos Activos)Activos)– Calificación de Diseño (DQ): verificación


– Calificación de Diseño (DQ): verificación documentada de que el diseño propuesto para las facilidades, equipo o sistemas es adecuado para el propósito intencionado


�� ICH Q7A (Ingredientes FarmacICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos éuticos Activos)Activos)– Calificación de Instalación (IQ): verificación documentada de que el


verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, cumplen con el diseño aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o los requerimientos del usuario


�� ICH Q7A (Ingredientes FarmacICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos éuticos Activos)Activos)– Calificación Operacional (OQ): verificación


– Calificación Operacional (OQ): verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, ejecutan como intencionado a través de los rangos de operación anticipados


�� ICH Q7A (Ingredientes FarmacICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos éuticos Activos)Activos)– Calificación de Desempeño (PQ): verificación documentada de que el


verificación documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y reproduciblemente basado en las especificaciones y método de proceso aprobado

Elementos de ValidaciElementos de Validaciónón


�� ValidacióValidación:n: Establecer Establecer evidencia evidencia documentadadocumentada que proporciona un alto que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un grado de aseguramiento de que un


grado de aseguramiento de que un grado de aseguramiento de que un proceso especproceso específico producirá ífico producirá consistentementeconsistentemente un producto que un producto que cumpla con sus cumpla con sus especificaciones y especificaciones y atributos de calidad atributos de calidad predeterminadospredeterminados.*.*

*Pauta de Validación de FDA


�� Los tres componentes de ésta Los tres componentes de ésta definición incluyen:definición incluyen:–– Evidencia documentadaEvidencia documentada


–– Evidencia documentadaEvidencia documentada–– ReproducibilidadReproducibilidad–– Especificaciones y atributos de calidad Especificaciones y atributos de calidad predeterminadospredeterminados


�� Evidencia documentadaEvidencia documentada–– Incluye los experimentos, datos y Incluye los experimentos, datos y resultados analíticos que apoyan la resultados analíticos que apoyan la


resultados analíticos que apoyan la resultados analíticos que apoyan la fórmula maestra, las especificaciones de fórmula maestra, las especificaciones de producto enproducto en--proceso y terminado, y el proceso y terminado, y el proceso de fabricación aprobado.proceso de fabricación aprobado.


�� ReproducibilidadReproducibilidad–– Se deben fabricar múltiples lotes (por lo Se deben fabricar múltiples lotes (por lo menos tres) de tamaño comercial para menos tres) de tamaño comercial para demostrar que el proceso es demostrar que el proceso es


demostrar que el proceso es demostrar que el proceso es reproducible. reproducible.

–– ¿Se demuestra reproducibilidad ¿Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los lotes de solamente demostrando que los lotes de validación cumplen con las validación cumplen con las especificaciones del producto?especificaciones del producto?

Ejemplo de Ensayo de Ejemplo de Ensayo de TabletasTabletas


�� Especificaciones y atributos de calidad Especificaciones y atributos de calidad predeterminadospredeterminados–– Los controles para producto enLos controles para producto en--proceso y proceso y


–– Los controles para producto enLos controles para producto en--proceso y proceso y las especificaciones para el producto las especificaciones para el producto farmacéutico deben haber sido farmacéutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo del establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto. proceso y del producto.


�� Especificaciones y atributos de calidad Especificaciones y atributos de calidad predeterminadospredeterminados–– Especificaciones, tales como dureza y Especificaciones, tales como dureza y tamaño de partícula, deben establecerse tamaño de partícula, deben establecerse


tamaño de partícula, deben establecerse tamaño de partícula, deben establecerse previo a la validación del proceso y deben previo a la validación del proceso y deben incluirse en el protocolo de validación.incluirse en el protocolo de validación.

–– El uso de corridas de desarrollo para El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar el establecer especificaciones y validar el proceso a menudo causa problemas. proceso a menudo causa problemas.


�� La validación de un proceso es el La validación de un proceso es el mecanismo o sistema usado por el mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, obtener fabricante para planear, obtener


fabricante para planear, obtener fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e interpretar datos, registrar datos, e interpretar datos. datos.


�� Esas actividades caen en tres fases: Esas actividades caen en tres fases: 1) una calificación inicial del equipo usado 1) una calificación inicial del equipo usado y la disposición de los servicios necesarios y la disposición de los servicios necesarios


y la disposición de los servicios necesarios y la disposición de los servicios necesarios --también conocida como calificación de también conocida como calificación de instalación (IQ); instalación (IQ);


�� Esas actividades caen en tres fases: Esas actividades caen en tres fases: 2) una demostración de que el proceso 2) una demostración de que el proceso producirá resultados aceptables y producirá resultados aceptables y


producirá resultados aceptables y producirá resultados aceptables y establecerá limites (en el peor de los establecerá limites (en el peor de los casos) de los parámetros del proceso casos) de los parámetros del proceso --también conocida como calificación también conocida como calificación operacional (OQ); y operacional (OQ); y


�� Esas actividades caen en tres fases: Esas actividades caen en tres fases: 3) establecimiento de la estabilidad del 3) establecimiento de la estabilidad del proceso a largo plazo proceso a largo plazo -- también también


proceso a largo plazo proceso a largo plazo -- también también conocida como calificación de desempeño conocida como calificación de desempeño (PQ).(PQ).


�� Formar equipo multiFormar equipo multi--funcionalfuncional–– Aseguramiento de calidadAseguramiento de calidad–– IngenieríaIngeniería


–– IngenieríaIngeniería–– FabricaciónFabricación–– LaboratorioLaboratorio–– Servicios técnicosServicios técnicos


�� Formar equipo multiFormar equipo multi--funcionalfuncional–– Investigación y desarrolloInvestigación y desarrollo–– Asuntos regulatoriosAsuntos regulatorios


–– Asuntos regulatoriosAsuntos regulatorios–– Ingeniería clínicaIngeniería clínica–– Compras / planeaciónCompras / planeación


�� Planear el enfoque y definir los Planear el enfoque y definir los requerimientosrequerimientos–– Plan de ValidaciPlan de Validación Maestroón Maestro


–– Plan de ValidaciPlan de Validación Maestroón Maestro�� procesos que se van a validarprocesos que se van a validar�� el programa de las validacionesel programa de las validaciones�� las interrelaciones entre los procesos que se las interrelaciones entre los procesos que se van a validar van a validar

�� el tiempo para las revalidacionesel tiempo para las revalidaciones


�� Desarrollar el protocolo de validaciDesarrollar el protocolo de validaciónón–– IdentificaciIdentificación del proceso que se va a ón del proceso que se va a validarvalidar


validarvalidar–– Identificación de el (los) producto(s) que Identificación de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este procesose van a fabricar usando este proceso

–– Criterios objetivos y que se pueden medir Criterios objetivos y que se pueden medir para una validación exitosapara una validación exitosa

–– Longitud y duración de la validaciónLongitud y duración de la validación


�� Desarrollar el protocolo de validaciDesarrollar el protocolo de validaciónón–– Turnos, operadores, equipo que se va a Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el procesousar en el proceso

–– Identificación de servicios para el equipo Identificación de servicios para el equipo


–– Identificación de servicios para el equipo Identificación de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los serviciosde proceso y la calidad de los servicios

–– Identificación de los operadores y Identificación de los operadores y calificación del operador requeridocalificación del operador requerido

–– Descripción completa del procesoDescripción completa del proceso


�� Desarrollar el protocolo de validaciDesarrollar el protocolo de validaciónón–– Especificaciones relevantes que se Especificaciones relevantes que se relacionan con el producto, componentes, relacionan con el producto, componentes,


relacionan con el producto, componentes, relacionan con el producto, componentes, materiales de fabricación, etc.materiales de fabricación, etc.

–– Cualquier control o condición especial que Cualquier control o condición especial que se coloque en los procesos precedentes se coloque en los procesos precedentes durante la validacióndurante la validación


�� Desarrollar el protocolo de validaciDesarrollar el protocolo de validaciónón–– Parámetros de proceso que se van a Parámetros de proceso que se van a monitorear, y métodos para controlar y monitorear, y métodos para controlar y


monitorear, y métodos para controlar y monitorear, y métodos para controlar y monitorearmonitorear

–– Características de producto que se van a Características de producto que se van a monitorear y métodos para monitorearmonitorear y métodos para monitorear

–– Cualquier criterio subjetivo usado para Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar el productoevaluar el producto


�� Desarrollar el protocolo de validaciDesarrollar el protocolo de validaciónón–– Definición de lo que constituye noDefinición de lo que constituye no--cumplimiento para los criterios que se cumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivospueden medir y los criterios subjetivos


pueden medir y los criterios subjetivospueden medir y los criterios subjetivos–– Métodos estadísticos para recolección y Métodos estadísticos para recolección y análisis de datosanálisis de datos

–– Consideración del mantenimiento y Consideración del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricaciónreparaciones de equipo de fabricación

–– Criterios para revalidaciónCriterios para revalidación


�� Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:–– Determinar quDeterminar quéé se debe verificar / medirse debe verificar / medir–– Determinar cómo se debe verificar / Determinar cómo se debe verificar /


–– Determinar cómo se debe verificar / Determinar cómo se debe verificar / medirmedir

–– Determinar cuanto se debe verificar / Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadísticamedir, es decir significancia estadística

–– Determinar cuando verificar / medirDeterminar cuando verificar / medir


�� Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:–– Definir los criterios de aceptación / Definir los criterios de aceptación / rechazorechazo


rechazorechazo–– Definir la documentación requeridaDefinir la documentación requerida–– ResoluciResolución de discrepanciasón de discrepancias


�� CalificaciCalificación de Instalación (IQ)ón de Instalación (IQ)–– ¿Está instalado de manera correcta? ¿Está instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del (Considerando los requerimientos del


(Considerando los requerimientos del (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo)suplidor del equipo)

–– ¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares ¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar correctamente?necesarios para operar correctamente?

–– ¿Son estables los sistemas auxiliares?¿Son estables los sistemas auxiliares?


�� CalificaciCalificación de Instalación (IQ)ón de Instalación (IQ)–– ¿Se afecta el desempeño del proceso por ¿Se afecta el desempeño del proceso por variaciones en los sistemas auxiliares?variaciones en los sistemas auxiliares?


variaciones en los sistemas auxiliares?variaciones en los sistemas auxiliares?–– ¿Debe estar nivelado el equipo?¿Debe estar nivelado el equipo?–– ¿Se afecta el desempeño del proceso por ¿Se afecta el desempeño del proceso por vibración del equipo?vibración del equipo?

–– ¿Afectan las condiciones ambientales el ¿Afectan las condiciones ambientales el desempeño del proceso?desempeño del proceso?


�� CalificaciCalificación de Instalación (IQ)ón de Instalación (IQ)–– Consideraciones importantesConsideraciones importantes

�� Características de diseño del equipo (por Características de diseño del equipo (por


�� Características de diseño del equipo (por Características de diseño del equipo (por ejemplo, facilidad de limpieza de los ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construcción, etc.)materiales de construcción, etc.)

�� Condiciones de instalación (cableado, Condiciones de instalación (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)

�� Calibración, mantenimiento preventivo, Calibración, mantenimiento preventivo, programa de limpiezaprograma de limpieza


�� CalificaciCalificación de Instalación (IQ)ón de Instalación (IQ)–– Consideraciones importantesConsideraciones importantes

�� Características de seguridadCaracterísticas de seguridadDocumentación del suplidor, dibujos y Documentación del suplidor, dibujos y


�� Documentación del suplidor, dibujos y Documentación del suplidor, dibujos y manualesmanuales

�� Documentación del “software”Documentación del “software”�� Lista de repuestosLista de repuestos�� Condiciones ambientales (tales como Condiciones ambientales (tales como requerimientos para cuartos limpios, requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad)temperatura, humedad)


�� CalificaciCalificación Operacional (OQ)ón Operacional (OQ)–– En esta fase los parámetros de proceso En esta fase los parámetros de proceso deben ser retados para asegurarse de deben ser retados para asegurarse de


deben ser retados para asegurarse de deben ser retados para asegurarse de que resultarán en un producto que que resultarán en un producto que cumpla todos los requerimientos deifnidos cumpla todos los requerimientos deifnidos bajo todas las condiciones de fabricación bajo todas las condiciones de fabricación anticipadas, incluyendo “el peor de los anticipadas, incluyendo “el peor de los casos”. casos”.


�� CalificaciCalificación Operacional (OQ)ón Operacional (OQ)–– Durante la producción de rutina y el Durante la producción de rutina y el control de proceso, es deseable medir los control de proceso, es deseable medir los


control de proceso, es deseable medir los control de proceso, es deseable medir los parámetros de proceso y/o características parámetros de proceso y/o características de productos para permitir el ajuste del de productos para permitir el ajuste del proceso de fabricación en varios niveles proceso de fabricación en varios niveles de acción y mantener un estado de de acción y mantener un estado de control. control.


�� CalificaciCalificación Operacional (OQ)ón Operacional (OQ)–– Esos niveles de acción deben ser Esos niveles de acción deben ser evaluados, establecidos y documentados evaluados, establecidos y documentados


evaluados, establecidos y documentados evaluados, establecidos y documentados durante la validación del proceso para durante la validación del proceso para determinar la capacidad del proceso y la determinar la capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las habilidad para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos“."condiciones del peor de los casos“.


�� CalificaciCalificación Operacional (OQ)ón Operacional (OQ)–– Cuando se comienza el proceso, ¿opera el Cuando se comienza el proceso, ¿opera el equipo como se requiere?equipo como se requiere?


equipo como se requiere?equipo como se requiere?–– ¿Conectan y desconectan los relevadores ¿Conectan y desconectan los relevadores (“relays”) cuando se alcanzan los valores (“relays”) cuando se alcanzan los valores establecidos?establecidos?

–– ¿Abren y cierran las válvulas a los valores ¿Abren y cierran las válvulas a los valores especificados?especificados?


�� CalificaciCalificación Operacional (OQ)ón Operacional (OQ)–– ¿Están el agua de enfriamiento u otros ¿Están el agua de enfriamiento u otros fluídos necesarios para el proceso fluídos necesarios para el proceso


fluídos necesarios para el proceso fluídos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para el fluyendo a la velocidad requerida para el desempeño especificado?desempeño especificado?

–– ¿Suenan las alarmas a los valores ¿Suenan las alarmas a los valores establecidos?establecidos?

–– ¿Se conocen los parámetros de control?¿Se conocen los parámetros de control?


�� CalificaciCalificación Operacional (OQ)ón Operacional (OQ)–– ¿Están los instrumentos que miden los ¿Están los instrumentos que miden los parámetros calibrados?parámetros calibrados?


parámetros calibrados?parámetros calibrados?–– ¿Es el desempeño del equipo estable?¿Es el desempeño del equipo estable?–– ¿Se han determinado itinerario y ¿Se han determinado itinerario y actividades de mantenimiento del equipo actividades de mantenimiento del equipo para el desempeño adecuado a largo para el desempeño adecuado a largo plazo? plazo?


�� CalificaciCalificación Operacional (OQ)ón Operacional (OQ)–– En resumen: ¿Opera el proceso dentro de En resumen: ¿Opera el proceso dentro de los límites establecidos? los límites establecidos?


los límites establecidos? los límites establecidos?


�� CalificaciCalificación Operacional (OQ)ón Operacional (OQ)–– Consideraciones importantesConsideraciones importantes

�� Límites de control de proceso (tiempo, Límites de control de proceso (tiempo,


�� Límites de control de proceso (tiempo, Límites de control de proceso (tiempo, temperatura, presión, condiciones de temperatura, presión, condiciones de configuración, etc..)configuración, etc..)

�� Parámetros de softwareParámetros de software�� Especificaciones de materia primaEspecificaciones de materia prima�� Procedimientos de operación de proceProcedimientos de operación de proce�� Requerimientos de manejo de materialRequerimientos de manejo de material



�� Control de cambios de procesoControl de cambios de procesoEstabilidad y capacidad a corto plazo del Estabilidad y capacidad a corto plazo del


�� Estabilidad y capacidad a corto plazo del Estabilidad y capacidad a corto plazo del proceso (estudios de latitud y tablas de proceso (estudios de latitud y tablas de control)control)

�� Modos de falla potencial, niveles de acción y Modos de falla potencial, niveles de acción y condiciones en el peor de los casos (modo de condiciones en el peor de los casos (modo de falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de árbol de fallas (FTA))árbol de fallas (FTA))



�� EntrenamientoEntrenamiento


�� EntrenamientoEntrenamiento�� El uso de técnicas estadísticamente válidas El uso de técnicas estadísticamente válidas tales como experimentos de muestreo para tales como experimentos de muestreo para establecer parámetros claves del proceso y establecer parámetros claves del proceso y experimentos diseñados estadísticamente experimentos diseñados estadísticamente para optimizar el proceso se pueden usar para optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase.durante esta fase.


�� CalificaciCalificación Operacional (OQ)ón Operacional (OQ)–– Prueba en el peor de los casosPrueba en el peor de los casos

�� Los parámetros de proceso deben ser Los parámetros de proceso deben ser


�� Los parámetros de proceso deben ser Los parámetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darán como estudiados para asegurar que darán como resultado productos que cumplan todos los resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricación.condiciones anticipadas de fabricación.


�� Prueba en el peor de los casosPrueba en el peor de los casos–– ¿Cuáles son las condiciones que pueden ¿Cuáles son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente?afectar el proceso negativamente?


afectar el proceso negativamente?afectar el proceso negativamente?–– Analizar cómo se comporta el proceso Analizar cómo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurrencuando esas condiciones ocurren

–– Identificar señales cuando esas Identificar señales cuando esas condiciones ocurrencondiciones ocurren


�� Prueba en el peor de los casosPrueba en el peor de los casos–– Entender reacción del proceso cuando se Entender reacción del proceso cuando se dan esas condicionesdan esas condiciones


dan esas condicionesdan esas condiciones–– Incluir información acerca de “el peor de Incluir información acerca de “el peor de los casos” en el plan y los métodos de los casos” en el plan y los métodos de control del proceso control del proceso

–– No se ejecuta para determinar No se ejecuta para determinar reproduciblidad reproduciblidad


�� Prueba en el peor de los casos (Para Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo)procesos dependiente del equipo)–– DiseDiseño de Experimentosño de Experimentos

Límites operacionalesLímites operacionales


�� Límites operacionalesLímites operacionales�� Límites ambientalesLímites ambientales�� Cambios en lotes de materialCambios en lotes de material�� Cambio de operadoresCambio de operadores�� Movimiento de equipo de fabricaciónMovimiento de equipo de fabricación�� OtrosOtros


�� Prueba en el peor de los casos Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal)(Procesos dependientes del personal)–– Fuentes de tensiónFuentes de tensión


–– Fuentes de tensiónFuentes de tensión�� Límites ambientales (comodidad, factores Límites ambientales (comodidad, factores ergonómicos)ergonómicos)

�� FatigaFatiga�� Tareas repetitivasTareas repetitivas�� OtrosOtros


�� Prueba en el peor de los casos (Para Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares)sistemas auxiliares)–– DesempeDesempeño bajo condiciones de estrésño bajo condiciones de estrés


–– DesempeDesempeño bajo condiciones de estrésño bajo condiciones de estrés�� Carga máxima que se puede utilizarCarga máxima que se puede utilizar


�� CalificaciCalificación de Desempeño (PQ)ón de Desempeño (PQ)–– En esta fase el objetivo clave es En esta fase el objetivo clave es demostrar que el proceso producirá de demostrar que el proceso producirá de


demostrar que el proceso producirá de demostrar que el proceso producirá de manera consistente un producto manera consistente un producto aceptable bajo condiciones normales de aceptable bajo condiciones normales de operación. operación.


�� CalificaciCalificación de Desempeño (PQ)ón de Desempeño (PQ)–– Los estudios del proceso deben simular Los estudios del proceso deben simular las condiciones que se encontrarán las condiciones que se encontrarán durante la fabricación real. durante la fabricación real.


durante la fabricación real. durante la fabricación real. –– Estos estudios deben incluir el rango de Estos estudios deben incluir el rango de condiciones tal como se define por los condiciones tal como se define por los diferentes niveles de acción permitidos en diferentes niveles de acción permitidos en procedimientos operativos tal como se procedimientos operativos tal como se establece la fase OQ. establece la fase OQ.


�� CalificaciCalificación de Desempeño (PQ)ón de Desempeño (PQ)–– Los estudios deben repetirse suficientes Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que los resultados veces para asegurar que los resultados


veces para asegurar que los resultados veces para asegurar que los resultados sean significativos y consistentes.sean significativos y consistentes.

–– Los datos de proceso y de producto se Los datos de proceso y de producto se deben analizar para determinar cual es el deben analizar para determinar cual es el rango normal de variación para el rango normal de variación para el proceso. proceso.


�� CalificaciCalificación de Desempeño (PQ)ón de Desempeño (PQ)–– Conocer la variación normal del proceso Conocer la variación normal del proceso es importante para determinar si está es importante para determinar si está


es importante para determinar si está es importante para determinar si está operando en un estado de control y si es operando en un estado de control y si es capaz de producir el resultado específico capaz de producir el resultado específico de manera consistentede manera consistente


�� CalificaciCalificación de Desempeño (PQ)ón de Desempeño (PQ)–– Consideraciones importantesConsideraciones importantes

�� Parámetros de producto y proceso y Parámetros de producto y proceso y


�� Parámetros de producto y proceso y Parámetros de producto y proceso y procedimientos establecidos en OQprocedimientos establecidos en OQ

�� Aceptabilidad del productoAceptabilidad del producto�� Aseguramiento de la capacidad de proceso tal Aseguramiento de la capacidad de proceso tal como se establece en OQcomo se establece en OQ

�� Repetibilidad del proceso, estabilidad del Repetibilidad del proceso, estabilidad del proceso a largo plazoproceso a largo plazo


�� Resultados de OQ y PQResultados de OQ y PQ–– Desarrollo de atributos para monitoreo y Desarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento continuos.mantenimiento continuos.


mantenimiento continuos.mantenimiento continuos.–– Los datos de proceso y de producto Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar y deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier variación eliminar o reducir cualquier variación debida a causas controlables. debida a causas controlables.


�� Causas controlables de variaciCausas controlables de variaciónón–– TemperaturaTemperatura–– HumedadHumedad


–– HumedadHumedad–– Variaciones de suministro eléctricoVariaciones de suministro eléctrico–– VibraciónVibración–– Contaminantes ambientalesContaminantes ambientales–– Pureza del agua usada en el procesoPureza del agua usada en el proceso


�� Causas controlables de variaciCausas controlables de variaciónón–– LuzLuz–– Factores humanos (entrenamiento, Factores humanos (entrenamiento,


–– Factores humanos (entrenamiento, Factores humanos (entrenamiento, factores económicos, tensión, etc.)factores económicos, tensión, etc.)

–– Variabilidad de los materialesVariabilidad de los materiales–– Desgaste del equipoDesgaste del equipo


�� Informe finalInforme final–– Resume y presenta todos los protocolos y Resume y presenta todos los protocolos y resultadosresultados


resultadosresultados–– Deriva conclusiones relacionadas con el Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validación del procesoestado de validación del proceso

–– Debe ser revisado y aprobado por el Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validación y la administraciónequipo de validación y la administración


�� Mantenimiento de un estado de Mantenimiento de un estado de validaciónvalidación–– Monitoreo y controlMonitoreo y control


–– Monitoreo y controlMonitoreo y control�� Investigar causa de tendencias negativas Investigar causa de tendencias negativas �� Tomar acción correctiva/preventivaTomar acción correctiva/preventiva�� Considerar revalidaciónConsiderar revalidación


�� Mantenimiento de un estado de Mantenimiento de un estado de validaciónvalidación–– Cambios en los procesos y/o el producto Cambios en los procesos y/o el producto


–– Cambios en los procesos y/o el producto Cambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y se deben evaluar para detectar efecto y extensión de revalidación considerada extensión de revalidación considerada �� ProcedimientosProcedimientos�� Equipo Equipo �� PersonalPersonal


�� Mantenimiento de un estado de Mantenimiento de un estado de validaciónvalidación–– Cambios en materia primaCambios en materia prima


–– Cambios en materia primaCambios en materia prima�� Ingrediente activo Ingrediente activo �� ExcipientesExcipientes

–– Referirse a guías “SUPAC” de FDA para Referirse a guías “SUPAC” de FDA para ver ejemplos de clasificación de cambiosver ejemplos de clasificación de cambios


�� Mantenimiento de un estado de Mantenimiento de un estado de validaciónvalidación–– Estado de control continuadoEstado de control continuado


–– Estado de control continuadoEstado de control continuado�� Cambios en la materia prima y/o procesos, Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilización).ejemplo, un proceso de esterilización).

�� La revalidación periódica se debe considerar La revalidación periódica se debe considerar para ese tipo de proceso.para ese tipo de proceso.


�� RevalidaciónRevalidación–– Evaluación documentada; debe incluir:Evaluación documentada; debe incluir:

�� resultados históricos a partir de indicadores resultados históricos a partir de indicadores


�� resultados históricos a partir de indicadores resultados históricos a partir de indicadores de calidadde calidad

�� cambios en los productoscambios en los productos�� cambios en el procesocambios en el proceso�� cambios en el requerimiento externo cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas) (regulaciones o normas)

�� otrosotros


�� RevalidaciónRevalidación–– Puede no ser tan extensa como la Puede no ser tan extensa como la validación inicialvalidación inicial


validación inicialvalidación inicial–– Ejemplos para discusiónEjemplos para discusión

�� Una nueva pieza de equipoUna nueva pieza de equipo�� Cambio en suplidor de materia primaCambio en suplidor de materia prima


�� Ejemplos de razones para revalidarEjemplos de razones para revalidar–– Cambios en el proceso Cambios en el proceso –– Cambios en el diseño de producto que Cambios en el diseño de producto que


–– Cambios en el diseño de producto que Cambios en el diseño de producto que afectan el procesoafectan el proceso

–– Tendencias negativas en indicadores de Tendencias negativas en indicadores de calidadcalidad

–– Transferencia de procesos desde una Transferencia de procesos desde una instalación a otrainstalación a otra

Elementos de ValidaciónElementos de Validación

Validar todos los Validar todos los Validar los pasos de Validar los pasos de

Productos

farmacéuticos

APIs


Validar todos los Validar todos los pasos de fabricación, pasos de fabricación, tales como limpieza, tales como limpieza, pesadas, medidas, pesadas, medidas, mezclado, llenado, mezclado, llenado, empaque y empaque y etiquetadoetiquetado

Validar los pasos de Validar los pasos de fabricación críticos fabricación críticos que pueden afectar que pueden afectar la calidad y pureza la calidad y pureza del APIdel API


Formas Sólidas OralesFormas Sólidas Orales


�� Formas Sólidas OralesFormas Sólidas Orales–– 21 CFR 211.110(a)(3) 21 CFR 211.110(a)(3) –– Adecuacidad de Adecuacidad de la mezcla para asegurar uniformidad y la mezcla para asegurar uniformidad y homogeneidadhomogeneidad


homogeneidadhomogeneidad–– Guidance for IndustryGuidance for IndustryPowder Blends and Finished Dosage Units Powder Blends and Finished Dosage Units -- Stratified InStratified In--Process Dosage Unit Process Dosage Unit Sampling and Assessment, Sampling and Assessment, DRAFT DRAFT GUIDANCEGUIDANCE, FDA, October 2003, FDA, October 2003


�� Pauta de FDA para pruebas de Pauta de FDA para pruebas de uniformidad y homogeneidad de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas sólidas mezcla y unidades de formas sólidas


mezcla y unidades de formas sólidas mezcla y unidades de formas sólidas oralesorales–– Describe los procedimientos para:Describe los procedimientos para:

�� Evaluar la adecuacidad de la mezclaEvaluar la adecuacidad de la mezcla�� Correlacionar los resultados para la mezcla y Correlacionar los resultados para la mezcla y las formas oraleslas formas orales


�� Pauta de FDA Formas Sólidas OralesPauta de FDA Formas Sólidas Orales–– Describe los procedimientos para:Describe los procedimientos para:

�� Establecer los criterios iniciales para Establecer los criterios iniciales para


�� Establecer los criterios iniciales para Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la procedimientos de control a utilizarse en la fabricación de rutina fabricación de rutina

–– No establece requisitos legalesNo establece requisitos legales


�� Pauta de FDA Formas Sólidas OralesPauta de FDA Formas Sólidas Orales–– Muestreo estratificadoMuestreo estratificado

�� Muestrear unidades de producto a intervalos Muestrear unidades de producto a intervalos


�� Muestrear unidades de producto a intervalos Muestrear unidades de producto a intervalos predeterminados y colectar muestras predeterminados y colectar muestras representativas de puntos específicamente representativas de puntos específicamente determinados durante las operaciones de determinados durante las operaciones de compresión o llenado que tienen el mayor compresión o llenado que tienen el mayor potencial para producir resultados de análisis potencial para producir resultados de análisis extremadamente altos o bajos. extremadamente altos o bajos.


�� Pauta de FDA Formas Sólidas OralesPauta de FDA Formas Sólidas Orales–– Los resultados de análisis del muestreo Los resultados de análisis del muestreo estratificado se utilizan para:estratificado se utilizan para:

Monitorear las partes del proceso que es Monitorear las partes del proceso que es


�� Monitorear las partes del proceso que es Monitorear las partes del proceso que es responsable por la mayor variabilidad en el responsable por la mayor variabilidad en el procesoproceso

�� Desarrollar un procedimiento de control que Desarrollar un procedimiento de control que asegure una mezcla adecuada y uniformidad asegure una mezcla adecuada y uniformidad de contenido en las unidades de producto de contenido en las unidades de producto terminado terminado


�� Pauta de FDA Formas Sólidas OralesPauta de FDA Formas Sólidas Orales–– Provee recomendaciones sobre cómo:Provee recomendaciones sobre cómo:

�� Conducir muestreo y análisis de muestrasConducir muestreo y análisis de muestras


�� Conducir muestreo y análisis de muestrasConducir muestreo y análisis de muestras�� Establecer los criterios iniciales para el Establecer los criterios iniciales para el muestreo estratificado de unidades de formas muestreo estratificado de unidades de formas sólidas orales ensólidas orales en--proceso y evaluación de proceso y evaluación de resultadosresultados

�� Analizar las muestras estratificadas y evaluar Analizar las muestras estratificadas y evaluar los datoslos datos



�� Correlacionar los resultados de la muestra Correlacionar los resultados de la muestra


�� Correlacionar los resultados de la muestra Correlacionar los resultados de la muestra estratificada con los datos de la mezclaestratificada con los datos de la mezcla

�� Evaluar la uniformidad de la mezclaEvaluar la uniformidad de la mezcla�� Correlacionar los datos de la muestra Correlacionar los datos de la muestra estratificada con los datos de las unidades estratificada con los datos de las unidades terminadas y evaluar la uniformidad de terminadas y evaluar la uniformidad de contenidocontenido



�� Probar los lotes de exhibición y de validación Probar los lotes de exhibición y de validación


�� Probar los lotes de exhibición y de validación Probar los lotes de exhibición y de validación para adecuacidad de la mezclapara adecuacidad de la mezcla

�� Probar y evaluar los lotes de fabricación Probar y evaluar los lotes de fabricación rutinariarutinaria

�� Informar del uso de muestreo en la aplicación Informar del uso de muestreo en la aplicación de droga nueva (NDA, ANDA)de droga nueva (NDA, ANDA)

Tipos de ValidaciTipos de Validaciónón


�� ProspectivaProspectiva–– “Validaci“Validaciónón conducida antes de la conducida antes de la distribucidistribucióón de un producto nuevo, o n de un producto nuevo, o


distribucidistribucióón de un producto nuevo, o n de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de producto hecho bajo un proceso de fabricacifabricación revisado, donde las revisiones ón revisado, donde las revisiones pueden afectar las caracterípueden afectar las características del sticas del producto.”* producto.”*

* Pauta de Validación de FDA


�� ProspectivaProspectiva–– “Validaci“Validación de procesos prospectiva es ón de procesos prospectiva es requerida, particularmente requerida, particularmente para aquellos para aquellos


requerida, particularmente requerida, particularmente para aquellos para aquellos productos que han sido introducidos en productos que han sido introducidos en los los últimos 7 a 8 años, o para aquellos en últimos 7 a 8 años, o para aquellos en los cuales se han hecho cambios de los cuales se han hecho cambios de fabricación.”*fabricación.”*

Pauta para Inspección de Formas Sólidas Orales, Enero 1994


�� ProspectivaProspectiva–– “La validación de procesos para APIs se “La validación de procesos para APIs se debe completar antes de la distribución debe completar antes de la distribución


debe completar antes de la distribución debe completar antes de la distribución comercial del producto final farmacéutico comercial del producto final farmacéutico fabricado con ese API.”*fabricado con ese API.”*

ICH Q7A, Agosto 2001


�� Prospectiva (ICH Q7A)Prospectiva (ICH Q7A)– En general, tres lotes consecutivos con resultados aceptables (aplica también a la


resultados aceptables (aplica también a la validación concurrente)

– En algunos casos se pueden necesitar corridas de proceso adicionales (por ejemplo, procesos complejos o extensos)


�� RetrospectivaRetrospectiva–– “Validaci“Validacióón de un proceso para un n de un proceso para un producto ya en distribuciproducto ya en distribución basada en ón basada en


producto ya en distribuciproducto ya en distribución basada en ón basada en datos acumulados de producción, de datos acumulados de producción, de prueba y de control.”* prueba y de control.”*

–– Considerada por FDA de valor antes que Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran mse desarrollaran métodos más científicos étodos más científicos para validar los procesospara validar los procesos

* Pauta de Validación de FDA


�� RetrospectivaRetrospectiva–– Es posible su uso para validar, en cierta Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el medida, productos que han estado en el


medida, productos que han estado en el medida, productos que han estado en el mercado por varios amercado por varios años sin suficiente ños sin suficiente validación prospectivavalidación prospectiva

–– Puede también ser útil para aumentar la Puede también ser útil para aumentar la validación prospectiva de productos validación prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios nuevos o procesos con cambios


�� RetrospectivaRetrospectiva–– No es meramente el repaso de resultados No es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto finalde prueba de el producto final


de prueba de el producto finalde prueba de el producto final–– El proceso de fabricaciEl proceso de fabricación debe ser ón debe ser específico y el mismo cada vez que se específico y el mismo cada vez que se fabrica un lotefabrica un lote


�� RetrospectivaRetrospectiva–– Especificidad en:Especificidad en:

�� Especificaciones de materia prima (incluyendo Especificaciones de materia prima (incluyendo


�� Especificaciones de materia prima (incluyendo Especificaciones de materia prima (incluyendo tamaño de partícula cuando sea necesario)tamaño de partícula cuando sea necesario)

�� Especificaciones de producto enEspecificaciones de producto en--procesoproceso�� Características operacionales del proceso Características operacionales del proceso (tiempo, temperatura, humedad y parámetros (tiempo, temperatura, humedad y parámetros de equipo) de equipo)


�� RetrospectivaRetrospectiva–– Especificidad en:Especificidad en:

�� Instrucciones de fabricación Instrucciones de fabricación


�� Instrucciones de fabricación Instrucciones de fabricación �� Resultados de pruebaResultados de prueba

–– Deben ser resultados numéricosDeben ser resultados numéricos

–– En caso de fallos de lotes atribuídos al En caso de fallos de lotes atribuídos al proceso, se debe concluir que el proceso proceso, se debe concluir que el proceso no está validado y no es adecuado. no está validado y no es adecuado.


�� Retrospectiva (ICH Q7A)Retrospectiva (ICH Q7A)–– Excepción para Excepción para procesos bien procesos bien establecidosestablecidos utilizados sin cambios utilizados sin cambios significativos a la calidad del API debido a significativos a la calidad del API debido a


significativos a la calidad del API debido a significativos a la calidad del API debido a cambios en: cambios en: �� Materia prima Materia prima �� EquipoEquipo�� SistemasSistemas�� FacilidadesFacilidades�� Proceso de fabricaciónProceso de fabricación


�� Retrospectiva (ICH Q7A)Retrospectiva (ICH Q7A)–– Se puede usar cuando:Se puede usar cuando:

�� Los atributos críticos de calidad y los Los atributos críticos de calidad y los


�� Los atributos críticos de calidad y los Los atributos críticos de calidad y los parámetros críticos de proceso se han parámetros críticos de proceso se han identificadoidentificado

�� Se han establecido criterios y controles de Se han establecido criterios y controles de aceptación de producto enaceptación de producto en--proceso proceso adecuadosadecuados


�� Retrospectiva (ICH Q7A)Retrospectiva (ICH Q7A)–– Se puede usar cuando:Se puede usar cuando:

�� Fallos de proceso/producto son atribuíbles Fallos de proceso/producto son atribuíbles


�� Fallos de proceso/producto son atribuíbles Fallos de proceso/producto son atribuíbles mayormente a errores de operador o fallos mayormente a errores de operador o fallos esporádicos de equipo no relacionado a la esporádicos de equipo no relacionado a la suficiencia del equiposuficiencia del equipo

�� Los perfiles de impurezas se han establecido Los perfiles de impurezas se han establecido para el API existentepara el API existente


�� Retrospectiva (ICH Q7A)Retrospectiva (ICH Q7A)–– Los lotes de API deben ser:Los lotes de API deben ser:

��Representativos de todos los lotes Representativos de todos los lotes


��Representativos de todos los lotes Representativos de todos los lotes producidos durante el período de revisión, producidos durante el período de revisión, incluyendo aquellos que fallaron incluyendo aquellos que fallaron especificacionesespecificaciones

�� Suficiente en número para demostrar la Suficiente en número para demostrar la reproducibilidad del proceso (10reproducibilidad del proceso (10--30 lotes)30 lotes)


�� Retrospectiva (ICH Q7A)Retrospectiva (ICH Q7A)–– Se pueden analizar muestras de retención Se pueden analizar muestras de retención para obtener datos para validar para obtener datos para validar


para obtener datos para validar para obtener datos para validar retrospectivamente el procesoretrospectivamente el proceso.


�� ConcurrenteConcurrente–– Distribución comercial de producto Distribución comercial de producto concurrente con la aprobación de cada concurrente con la aprobación de cada lote de validaciónlote de validación


lote de validaciónlote de validación–– Puede ser aceptable para:Puede ser aceptable para:

�� Medicamentos “huérfanos”Medicamentos “huérfanos”�� Productos con vida útil muy breveProductos con vida útil muy breve�� Productos de uso limitado (por ejemplo, Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos radiofarmacéuticos)algunos radiofarmacéuticos)


�� ConcurrenteConcurrente–– FDA evaluará:FDA evaluará:

�� La justificación de la compañía para distribuir La justificación de la compañía para distribuir


�� La justificación de la compañía para distribuir La justificación de la compañía para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes lotes individuales antes de completar los lotes de validación (incluyendo el desarrollo del de validación (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso)producto y del proceso)



�� El protocolo/plan y datos disponibles para El protocolo/plan y datos disponibles para


�� El protocolo/plan y datos disponibles para El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para adecuadas antes de aprobar cada lote para distribución, y que proveen para la evaluación distribución, y que proveen para la evaluación adecuada y oportuna de la validez del adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los proceso una vez se hayan completado los lotes de validación lotes de validación



�� El programa de la compañía para monitorear El programa de la compañía para monitorear


�� El programa de la compañía para monitorear El programa de la compañía para monitorear los lotes distribuídos y provisiones para una los lotes distribuídos y provisiones para una respuesta rápida a información que sugiera respuesta rápida a información que sugiera que el proceso no está bajo control (fallos de que el proceso no está bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de producción lotes subsiguientes, problemas de producción relacionados al diseño o desempeño de relacionados al diseño o desempeño de equipo, querellas, etc.)equipo, querellas, etc.)


�� Concurrente (ICH Q7A)Concurrente (ICH Q7A)–– Se utiliza cuando no hay datos Se utiliza cuando no hay datos disponibles de corridas de producción disponibles de corridas de producción


disponibles de corridas de producción disponibles de corridas de producción replicadasreplicadas�� Número limitado de lotes de API producidos Número limitado de lotes de API producidos �� Lotes de API producidos con poca frecuenciaLotes de API producidos con poca frecuencia�� Lotes de API producidos usando un proceso Lotes de API producidos usando un proceso validado que ha sido modificadovalidado que ha sido modificado


�� Concurrente (ICH Q7A)Concurrente (ICH Q7A)–– Los lotes de API se pueden aprobar y Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en la fabricación de productos utilizar en la fabricación de productos


utilizar en la fabricación de productos utilizar en la fabricación de productos farmacéuticos para distribución comercial farmacéuticos para distribución comercial basándose en el monitoreo y prueba basándose en el monitoreo y prueba cabal de los lotes de API cabal de los lotes de API


�� Monitoreo, evaluaciMonitoreo, evaluación y ajuste ón y ajuste continuo continuo –– Utilizando ciencias farmacéuticas Utilizando ciencias farmacéuticas


–– Utilizando ciencias farmacéuticas Utilizando ciencias farmacéuticas avanzadas, principios de ingeniería y avanzadas, principios de ingeniería y tecnologías de control de fabricación tecnologías de control de fabricación (Tecnologías Analíticas de Proceso, (Tecnologías Analíticas de Proceso, conocidas por sus siglas en inglés “PAT”) conocidas por sus siglas en inglés “PAT”)


�� Monitoreo, evaluaciMonitoreo, evaluación y ajuste ón y ajuste continuo continuo –– Para procesos desarrollados y controlados Para procesos desarrollados y controlados


–– Para procesos desarrollados y controlados Para procesos desarrollados y controlados de esta manera podría no ser necesario de esta manera podría no ser necesario fabricar múltiples lotes de validación fabricar múltiples lotes de validación antes de distribuir comercialmente el antes de distribuir comercialmente el producto producto

MMétodos Estadísticos y étodos Estadísticos y Herramientas para Herramientas para ValidaciónValidación

MMétodos Estadísticos y étodos Estadísticos y Herramientas para Herramientas para Validación Validación �� DiseDiseño de Experimentos (DOE)ño de Experimentos (DOE)

–– Un experimento diseñado involucra Un experimento diseñado involucra cambiar a propósito una o más entradas cambiar a propósito una o más entradas


cambiar a propósito una o más entradas cambiar a propósito una o más entradas (inputs) y medir el efecto resultante en (inputs) y medir el efecto resultante en una o más salidas (outputs) una o más salidas (outputs)

–– Se pueden usar para obtener un Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parámetros críticos entendimiento de los parámetros críticos de control de control

MMétodos Estadísticos y étodos Estadísticos y Herramientas para Herramientas para Validación Validación �� Pruebas de HipótesisPruebas de Hipótesis

–– Se pueden utilizar para determinar si hay Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos diferencias significativas en los atributos


diferencias significativas en los atributos diferencias significativas en los atributos críticos de calidad (por ejemplo, potencia) críticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre múltiples lotes de producto (por entre múltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validación) por ejemplo, los lotes de validación) por medio de comparar estadísticamente los medio de comparar estadísticamente los promedios y las desviaciones estándar del promedios y las desviaciones estándar del (los) atributo(s) bajo evaluación(los) atributo(s) bajo evaluación

MMétodos Estadísticos y étodos Estadísticos y Herramientas para Herramientas para Validación Validación �� Estudio de CapacidadEstudio de Capacidad

–– Mide la habilidad del proceso para cumplir Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificacionesconsistentemente con las especificaciones


consistentemente con las especificacionesconsistentemente con las especificaciones–– Es apropiado para características Es apropiado para características medibles en donde los fallos se deben a medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de las variaciones y a condiciones fuera de objetivoobjetivo

MMétodos Estadísticos y étodos Estadísticos y Herramientas para Herramientas para Validación Validación �� RefiRefiéraseérase al documento “Orientacial documento “Orientación ón de Validación de Proceso” de la GHTF de Validación de Proceso” de la GHTF ppara ejemplos adicionalesara ejemplos adicionales


ppara ejemplos adicionalesara ejemplos adicionales–– Los métodos discutidos son comúnmente Los métodos discutidos son comúnmente usados por la industria de dispositivos usados por la industria de dispositivos médicos, pero pueden ser utilizados a médicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la industria mayor o menor grado por la industria farmacéutica.farmacéutica.

ResumenResumen

ResumenResumen

�� Actividades de ValidaciónActividades de Validación–– Formar un equipo multiFormar un equipo multi--funcional para funcional para validaciónvalidación

–– Planear el enfoque y definir los Planear el enfoque y definir los


–– Planear el enfoque y definir los Planear el enfoque y definir los requerimientos requerimientos

–– Identificar y describir los procesosIdentificar y describir los procesos–– Especificar los parámetros de proceso y el Especificar los parámetros de proceso y el resultado deseado resultado deseado

–– Crear un plan maestro de validación Crear un plan maestro de validación

ResumenResumen

�� Actividades de ValidaciónActividades de Validación–– Seleccionar los métodos y herramientas Seleccionar los métodos y herramientas para validaciónpara validación


para validaciónpara validación–– Crear protocolos de validación Crear protocolos de validación –– Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los resultados los resultados

–– Determinar controles de procesos Determinar controles de procesos continuoscontinuos

ResumenResumen

�� Actividades de ValidaciónActividades de Validación–– Preparar el informe final y asegurar la Preparar el informe final y asegurar la aprobación de la administraciónaprobación de la administración


aprobación de la administraciónaprobación de la administración–– Controlar el proceso de manera continuaControlar el proceso de manera continua

ResumenResumen

�� Mantener un estado de validaciónMantener un estado de validación–– Monitorear y controlar el proceso de Monitorear y controlar el proceso de manera continuamanera continua


manera continuamanera continua–– Revalidar según sea apropiadoRevalidar según sea apropiado

AcrAcróónimosnimos

rebeca rodríguez experto nacional en medicamentos,...

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