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Paludisme Grave d’Importation
L’artésunate signe t’il la fin
de la quinine ?
Fabrice Bruneel Service de Réanimation Médico-Chirurgicale
Centre Hospitalier de Versailles
Université de Versailles – SQY
Pas de conflit d’intérêt avec cet exposé
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Pour les plus pressés… .
OUI ! • Chez l’adulte
• Chez l’enfant
• A Périgueux comme ailleurs
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Epidémiologie
[A fight to death. The World in 2011. The Economist]
• Des progrès depuis 2000
• 665000 morts en 2010 en zones d’endémie • 3500 cas en 2011 en France dont 8% d’accès graves
[World Malaria Report 2011 WHO / Lancet Infect Dis 2010;10:545 / InVS-CNR Palu, Année 2011]
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Pronostic Critères cliniques et/ou biologiques chez l’adulte Fréquence
+++ Toute défaillance neurologique incluant :
-obnubilation, confusion, somnolence, prostration
-coma avec score de Glasgow < 11
+++
+++ Toute défaillance respiratoire incluant :
-si VM ou VNI : PaO2/FiO2 < 300 mmHg
-si non ventilé PaO2 < 60 mmHg et/ou SpO2 < 90% en air ambiant et/ou FR > 32/mn
-signes radiologiques : images interstitielles et/ou alvéolaires
+
+++ Toute défaillance cardio-circulatoire incluant :
-pression artérielle systolique < 80 mmHg en présence de signes périphériques d’insuffisance circulatoire
-patient recevant des drogues vasoactives quel que soit le chiffre de pression artérielle
-signes périphériques d’insuffisance circulatoire sans hypotension
++
++ Convulsions répétées : au moins 2 par 24h +
++ Hémorragie : définition clinique +
+ Ictère : clinique ou bilirubine totale > 50 mol/L +++
+ Hémoglobinurie macroscopique +
+ Anémie profonde : hémoglobine < 7 g/dl, hématocrite < 20% +
+ Hypoglycémie : glycémie < 2,2 mmol/L +
+++ Acidose :
-bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/L
-ou acidémie avec pH < 7,35 (surveillance rapprochée dès que bicarbonates < 18 mmol/L)
++
+++ Toute hyperlactatémie :
-dès que la limite supérieure de la normale est dépassée (a fortiori si lactate plasmatique > 5 mmol/) ++
+ Hyperparasitémie : dès que parasitémie > 4%, notamment chez le non immun (selon les contextes les
seuils de gravité varient de 4 à 20%) +++
++ Insuffisance rénale :
-créatininémie > 265 µmol/L ou urée sanguine >17 mmol/L
-et diurèse < 400 ml/24h malgré réhydratation
+++
[Management and prevention of imported Plasmodium falciparum malaria. Med Mal Infect 2008;38:39-117]
D É F I N I T I O N
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Traitement du paludisme grave d’importation
• TTT curatif • TTT symptomatique • Surveillance • TTT adjuvants (?)
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Traitement anti paludique idéal
– Parasiticide (mieux que parasitostatique)
– Action rapide
– Sur toutes les formes parasitaires
– Voie intraveineuse initiale
– PK/PD favorable
– Bonne tolérance
– Le moins possible de résistances
– Fabrication selon BPF (GMP)
– Coût
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Anti paludiques de l’APG
• Quinine
– et la quinidine
• Artémisinines
– Artéméther
– Artésunate
– et les autres… versus
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Arguments physiopathologiques
[NEJM 2008;358:1829-36]
ARTESUNATE
QUININE
[NEJM 2011;365:12]
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Arguments physiopathologiques
Artésunate ou
Quinine
[Buffet PA, et al. Blood 2011;117:381-92]
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Arguments cliniques d’efficacité
2005
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[Dondorp A, et al. Lancet 2010;376:1647-57]
Novembre 2010
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Potentiel de 200000 vies sauvées par an en Afrique subsaharienne
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Arguments cliniques de tolérance et de facilité d’utilisation
• AS est mieux toléré que Q – Pas d’hypoglycémies
– Pas de neurotoxicité en clinique humaine
– Pas de cardiotoxicité
– Bonne tolérance chez la femme enceinte
• AS est plus facile à utiliser que Q – Avec Q : calcul de dose et préparation, douleur
au point d’injection, vitesse de perfusion
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2010
Updates as of April 2011
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Dès la publication de SEAQUAMAT : Doit on traiter le paludisme grave d’importation par artésunate IV ?
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Mais pas de progrès… donc durant l’été 2009
• Groupe de travail multidisciplinaire
• Obtenir l’artésunate IV en France
• Travail d’emblée avec AFSSAPS (ANSM)
• Début difficile… problème des BPF
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En France, l’artésunate IV est maintenant disponible en ATU !
• Depuis Mai 2011 par décision de l’AFSSAPS devenue ANSM
• Fabrication : Laboratoire Guilin Pharmaceutical® (AMM Chine)
• Importation : Laboratoire ACR-Pharmaceuticals® (Hollande)
– Fournisseur d’autres pays européens à titre compassionnel
• Accès palustre grave à P. falciparum
• Malacef ® flacon de 60mg, poudre et solvant (1 mL)
• Artésunate IV : 2,4 mg/kg à H0 H12 et H24, puis une dose de J2 à J7
• Prescription encadrée/surveillée par un PUT disponible sur http://ansm.sante.fr/ et sur www.cnrpalu-france.org
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Artésunate IV dans l’APG d’importation Données cliniques
Pays Référence Nbre patients Ttés Nbre patients Dcd Anémie « notable… »
Norvège EID 2008 9 0 ND
Italie AJTMH 2010 8 1 ND
USA MMWR 2010 24 1 ND
USA MMWR 2011 37 1 ND
Europe EID 2011 25 0 6 (24%)
France Site ANSM (2012) 43 4 5 (12%)
Belgique/Hollande Malar J 2012 55 2 7 (13%)
USA MMWR 2012 39 4 ND
Total
8 240
13 (Mortalité = 5,4%)
Imputabilité incertaine
France (Quinine IV) PLoS ONE 2010 400 42 (Mortalité = 10,5%) Transfusion GR : 28,5%
France (Quinine IV) PALUREA Study
(ICAAC 2012)
155 8 (Mortalité = 5,2%) Transfusion GR : 25,2%
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Artésunate : surveillance / suivi
• Effets indésirables les + classiques (rares) :
– Rash, prurit
– Vertiges, acouphènes, convulsions
– Bradycardie, allongement du QT
– Fièvre, céphalées
– Elévation transitoire des transaminases
– Diminution réversible du taux de réticulocytes et des GB
• A surveiller minutieusement :
– Signes de neurotoxicité (imputabilité complexe)
– Hémolyse secondaire
– Si traitement durant 1er trimestre de grossesse : centre spécialisé
– Surveillance parasitologique OMS : parasitémies J3 J7 et J28
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• Sous une surveillance stricte possible dans les pays industrialisés – NFS hebdomadaire (anémie, leucopénie) durant le 1er mois
– Parasitologie notamment à J28 [JID 2010;202:1362-8]
– Neurologique à moyen et long terme (imputabilité difficile)
• Surcoût (1125 € pour 3j et 2025 € pour 7j) … mais situation assez rare
• Surveillance de l’évolution mondiale des résistances (Cambodge, Thailande…)
• Vigilance/Association si retour de ces zones
• Améliorer la fabrication selon BPF (GMP)
• Problèmes des stocks de produit • Dépendants des cultures (Chine, Vietnam, Madagascar…)
• Fluctuations des prix au niveau mondial
• Pas encore de dérivé totalement synthétique
mais…
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Faut il encore utiliser la quinine IV dans l’APG d’importation ?
• Oui… si l’artésunate n’est pas disponible… mais maintenant il est vraiment facile de s’en procurer en ATU
• Oui… si je ne vous ai pas convaincu… mais est ce possible ?
• Peut être au regard du coût dans les formes les moins sévères de l’APG, et notamment dans ce cas chez la femme enceinte au 1er trimestre de la grossesse
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Mortalité APGI : 5 à 10%
Comment progresser ?
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• En améliorant la prévention +++
• Meilleures information du grand public et formation des médecins
• Diagnostic précoce de l’APS & de l’APG pour débuter rapidement le traitement
• Améliorer et homogéneiser la prise en charge symptomatique en réanimation
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Avec l’artésunate !
* Arguments physiopathologiques * Arguments cliniques * Meilleure tolérance
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Avenir…
• Augmentation de l’utilisation +++
– En France
– En Europe
• Mission du HCSP sur artésunate IV
• Fabrication selon BPF Europe
• Recherche clinique et fondamentale
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Pour progresser, au plan mondial
• Renforcer les programmes déjà en place – Importance des financements pérennes +++
– Remplacer la quinine IV par l’artésunate IV
– Chimioprophylaxie saisonnière…
• Poursuivre recherche fondamentale et clinique
• Vaccin [NEJM 2011;365:1863-75]
– Recommandé par l’OMS en 2015 ?
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Merci
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• Génération de dérivés toxiques par scission du
pont peroxyde au contact du fer réduit présent
dans la vacuole digestive du parasite.
• Ces dérivés sont des radicaux libres très actifs
qui alkylent dans la vacuole et dans le cytosol
des protéines et des lipides parasitaires, ce qui
conduit à la mort du parasite
• Une des cibles protéiques la plus étudiée est la
PfATP6 du réticulum endoplasmique (P.f SERCA-
type calcium-dependant ATPase : transporteur de calcium),
dont l’inhibition induit des modifications de
l’homéostasie du calcium dans le parasite
[Nat Rev Microbiol 2009;7:864-74]
Mécanismes d’action