PALUDISME D’IMPORTATION : Abord clinique et diagnostique (dont

tests rapides). Traitement curatif

DIU Médecine des Voyages – Santé des voyageurs

Martin DANIS Parasitologie, Département des maladies Infectieuses,

Parasitaires et Tropicales, CNR du Paludisme, CHU Pitié-Salpêtrière – Université P. & M. Curie – Paris 6

SITUATION DU PALUDISME DANS LE MONDE (OMS 1997)

• Population vivant en zone d ’endémie:2,3 milliards de personnes (41% de la population du monde)

• Cas de paludisme maladie/an: 300-500 millions (90% en Afrique tropicale)

• Nombre de décès/an: 1,5 à 2,7 millions

© CNREPIA- 2004

Imported Malaria in France 1993-2003:Nb of Travelers*, Imported Cases & Approximate Incidence

*(Data Adapted from DGAC - French Civil Aviation Authority)

2,2

1,951,8

1,61,5

1,4

2,4

2,62,75

3,13,2

261 237 228 280 275 269 297 308 268 221 198

0

500

1 000

1 500

2 000

2 500

3 000

3 500

4 000

4 500

5 000

5 500

6 000

6 500

7 000

7 500

8 000

8 500

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Total Nb of Cases Nb Notified Cases Travelers (millions) Incidence / 100 000

2001-2003 : 11,073 notified cases

CNR : Paludisme d’importation en France métropolitaine 1985-2006

2007= 4 400 cas

©CNRMI, 2002

Évolution des flux de voyageurs en zones endémiques pour le paludisme (d’après données DGAC).

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Années

Voyageurs (millions)

Total zones impaludées Afrique subsaharienne Asie & Pacifique Amérique Latine, Caraïbe

© CNREPIA- 2004

Imported Malaria in France 1986-2003:Nb of Travelers by Geographical Subregions

0

200 000

400 000

600 000

800 000

1 000 000

1 200 000

1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Nb of Travelers West Afr Central Afr

East Afr & Islands Southern Afr

Latin America Asia & Pacific Isl

Evolution du nombre de voyageurs vers les zones d’endémie palustre en Afrique1986-2005

Statistiques DGAC et CNREPIA 2006

Paludisme d’importation en France 1993-2003 : Évolution du nombre de voyageurs, de cas et de l’incidence

3,2

3,12,75

2,6

2,4

2,2

1,951,8

1,61,5

1,4

198

221

268

308297

268275

280

228

237261

0

500

1 000

1 500

2 000

2 500

3 000

3 500

4 000

4 500

5 000

5 500

6 000

6 500

7 000

7 500

8 000

8 500

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Cas Totaux Cas Notifi�s Voyageurs (millions) Incidence / 100 000

CNREPIA / FL- 2004

Paludisme d’importation en Europe : Évolution des cas déclarés par pays.

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

1996 1997 1998 1999 2000

France UK

Allemagne Italie

� CNRMI, 2002

© CNREPIA- 2004

Imported Malaria in France 1996-2003:Number of Travelers vs % of Total Imported Cases

0

50 000

100 000

150 000

200 000

250 000

300 000

350 000

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 20030,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

45,0

50,0

Nb Trav-Senegal Nb Trav-Ivory Coast Nb Trav-Cameroon

% Cases-Senegal % Cases-Iv Coast % Cases-Cameroon

Paludisme : Provenance géographique des cas notifiés. (N = 4 240 ; CNRMI, 2000)

Afr Ouest60%

Afr Centre23%

Afr Est1%

Com-Mdg11%

Afr Aust

AmLat -Crb3%

Asie-Pacif2%

� CNRMI, 2002

Paludisme d’importation en France : Incidences moyennes comparées

(±) 15302,6219,80

Amérique Latine-Caraïbe

(±) 23202,7631,90Asie-

Pacifique

45594,6248,30Afrique

∂ R

Incidence moyenne

pour 100 000 voyageurs

% Cas

% Voyageurs1995-2000

© CNRMI - 2002

Imported Malaria in France 2001-2003:Major countries (90 % of cases) of infection

© CNREPIA- 2004

18,3

14,9

10,8

10,7

10,2

4,8

4,2

3,5

2,7

2,5

2,4

2,0

1,9

1,8

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800

Ivory Coast

Cameroon

Senegal

Mali

Comoros isl

Congo Brazza

Guinea

Burkina Faso

Benin

Central African Rep

Gabon

Madagascar

Togo

DR Congo

French Guiana Native from NON Endemic Area

Native from Endemic Areas

1,2

Caractéristiques Age & Sexe(CNRMI - 2000 — 4 240 cas)

19,2 %≤ 15 ans2,90 %dont ≤ 24 mois

1,77Sex Ratio H/F9 mois - 92 ansEtendue

0,50 %dont > 70 ans

80,8 %> 15 ans

30,1 ± 16,4Age moyen 29,8Age médian

© CNRMI - 2002

© CNREPIA- 2004

Imported Malaria in France 2001-2003: Age, Sex & Origin (N = 9,188 ; Sex-ratioM / F = 1,69)

Imported Cases of Malaria 2001-2003: Age, Sex, Origin

750 500 250 0 250 500 750

0-4

5-9

10-14

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

Males Females

Native from NON Endemic Area Native from Endemic AreaAge

Imported Malaria in France 1996-2003:Evolution of Originary Status

© CNREPIA- 2004

19961997

19981999

20002001

20022003

42,842,4

53,6

62,9 68,9

74,671,3

57,2

57,6

46,4

36,1 37,1

31,1

25,4 28,70,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

Natives from NON Endemic Areas Natives from Endemic Areas

© CNREPIA- 2004

Imported malaria in France 2001-2003:Weekly Distribution of cases (% of total cases)

% of Cases by Week

0

1

2

3

4

5

6

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51

Aug14,9%

Sept20,2%

Jan Oct 10,9%

Paludisme en France : Cas accidentels et ‘autochtones‘ 1999-2001

(contaminations hors zone endémique)

Accidentels• Greffes : (6 donneurs)

reins :3cœur :1, (†)foie : 1moelle : 4

• AES & nosocomiaux : certains : 4probables : 1

‘Autochtones’• Aéroport :

certains : 4probable : 1

• Congénitaux : 4

• Cryptiques : 3

� CNRMI, 2002

26 cas en 3 ans+ 1 paludisme transfusionnel mortel en 2002, 1 autre mortel en 2007+ 1 paludisme autochtone vrai en Corse en août 2006

Imported Malaria in France 2001-2003:Species of Plasmodium (N = 11,073)

© CNREPIA- 2004

P malari¾2 %

P ovale6 %

P vivax4 %

P falciparum84 %

Pl spp2 %

Mixed Infections2 %

Anopheles balabacensis

© WHO-TDR

La Clinique

Prise en charge des patients.(CNRMI, 2000)

63,946175,52 325Hospitalisation

32,523523,0709Cs Hospitalière

3,6261,546Cs Libérale

%Autres

espèces(N = 722)

%P falciparum(N = 3 080)

� CNRMI, 2002

ACCES PALUSTRES SIMPLES

• ACCES DE PRIMO-INVASION (95% des cas)

– Incubation : 7 à 21 jours, – Fièvre : continue ou irrégulière, rémittente

parfois, jamais périodique, pouls en rapport– Céphalées, myalgies, arthralgies– Troubles digestifs : douleurs abdominales,

anorexie, nausées, ±vomissements, ±diarrhées– Splénomégalie absente au début,

± hépatomégalie (enfant)– Subictère conjonctival parfois

Délais diagnostiques en jours pour P falciparum (3 183 cas soit 99,97 % ; CNRMI, 2000)

� CNRMI, 2002

Nombre de cas

J 56 :97,7%

J 28 : 88,6%

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92

Délais en Jours

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% cumulé de cas

– Evolution :• si P. falciparum risque d’accès pernicieux

immédiat, mais pas de rechute > à 2 mois après le retour,

• si autres espèces risque d’accès à fièvre périodique ultérieurs pendant 2 à 5 ans.

• ACCES A FIEVRE PERIODIQUE :

-Fièvre tierce bénigne (P. vivax et P. ovale)-Fièvre quarte (P. malariae)

Fièvres tierce (P. vivax ou P. ovale)et quarte (P. malariae)

35

36

37

38

39

40

41

Jour 0 Jour 1 Jour 2 jour 3 Jour 4 Jour 5

TierceQuarte

État clinique des patients à l’entrée. (N = 4 240 ; CNRMI, 2000)

7,1299Non précisé

0,831Paludisme viscéral évolutif

2,285Accès graves

95,73 770Accès simples

1,455Asymptomatiques

%EffectifsÉtat

� CNRMI, 2002

• ACCES PERNICIEUX/NEUROPALUDISMEà P. falciparum

• et autres formes GRAVES OU COMPLIQUEES (3-3,5 % des cas)– Début brutal (enfants) ou progressif (adultes)– Etat : définition (et critères de mauvais pronostic)

chez un sujet ayant des formes asexuées de P. falciparum à l'examen de sang (d’après l’OMS, 1990, et version modifiée avril 2000)

MANIFESTATIONS MAJEURES : fièvre et Coma avec score de Glasgow ≤ 9 (Neuropaludisme) Convulsions généralisées répétées (≥ 2 par 24 h) Anémie grave (hémoglob. ≤ 5 g/dL ou hématoc. ≤ 15%) Insuffisance rénale aiguë oligo-anurique

(diurèse ≤ 400ml/24 h, créatinine ≥ 265 μmol/L) Détresse respiratoire aiguë (œdème pulmonaire lésionnel) Etat de choc Syndrome hémorragique ( CIVD ) Hémoglobinurie Hypoglycémie (≤2,2 mmol/L) Acidose sanguine (pH arté. < 7,25 ou bicar. < 15 mmol/L)

MANIFESTATIONS "MINEURES" (mais indicatives...) Coma vigile ou prostration (risque d’aggravation rapide !) Ictère (clinique ou bilirubine totale > 50 μmol/L) Fièvre > 40° C Parasitémie élevée (> 5 % d'hématies parasitées)

URGENCE DIAGNOSTIQUE ET THERAPEUTIQUE : LETALITE ELEVEE (10 à 25%)

SIGNES DE GRAVITE D’UN PALUDISME A P. FALCIPARUMCHEZ L’ADULTE ET L’ENFANT (Accès grave ou pernicieux, OMS 2000)

chez un sujet le plus souvent fébrile et porteur de formes asexuées du Plasmodium à l’examen de sang

++/-Hémoglobinurie++

++++Ictère+++

++/-Saignement anormal++++++Collapsus circulatoire (choc)++++++++/-Œdème pulmonaire (radiologique)++++++++++Détresse respiratoire (acidose)++++++++++Convulsions répétées+++

+++++Trouble de la conscience++++++++++Prostration?+

AdultesEnfantsAdultesEnfants

Fréquence*Manifestations cliniquesou résultats de laboratoire

Valeur pronostique*

SIGNES DE GRAVITE D’UN PALUDISME A P. FALCIPARUMCHEZ L’ADULTE ET L’ENFANT (Accès grave ou pernicieux) SUITE

chez un sujet le plus souvent fébrile et porteur de formes asexuées du plasmodium à l’examen de sang

AdultesEnfantsAdultesEnfants

Fréquence*Manifestations cliniques

ou résultats de laboratoireValeur

pronostique*

++++Insuffisance rénale++++

+++Hyperparasitémie (> 4% ?)+++/-

+++++Hyperlactatémie++++++

+++++Acidose++++++

+++++Hypoglycémie++++++

++++Anémie grave++

*Evaluée sur une échelle de + à +++ ; +/- indique une faible valeur pronostique ou une survenue peu fréquente. Observations dans les pays tropicaux chez les autochtones. (OMS, 2000)

Critères de définition du paludisme grave d’importation de l’adulte (1)

+Hémoglobinurie macroscopique+

+++Ictère : clinique ou bilirubine totale > 50 μmol/L +

+Hémorragie : définition clinique ++

+Convulsions répétées : au moins 2 par 24h ++

++Toute défaillance cardio-circulatoire incluant : - pression artérielle systolique < 80 mmHg en présence de signes

périphériques d’insuffisance circulatoire- patient recevant des drogues vasoactives quel que soit le chiffre

de pression artérielle- signes périphériques d’insuffisance circulatoire sans hypotension

+++

+Toute défaillance respiratoire incluant :- si VM ou VNI : PaO2/FiO2 < 300 mmHg- si non ventilé PaO2 < 60 mmHg et/ou SpO2 < 90% en air ambiant

et/ou FR > 32/mn- signes radiologiques : images interstitielles et/ou alvéolaires

+++

+++Toute défaillance neurologique incluant :- obnubilation, confusion, somnolence, prostration- coma avec score de Glasgow < 11

+++

fréquenceCritères cliniques ou biologiquespronostic

Critères de définition du paludisme grave d’importation de l’adulte (2)

+++Insuffisance rénale : - créatininémie > 265 µmol/L ou urée sanguine > 17 mmol/L- diurèse < 400 ml/24h malgré réhydratation

++

+++Hyperparasitémie : dès que parasitémie > 4%, notamment chez le non immun (selon les contextes les seuils de gravité varient de 4 à 20%)

+

++Toute hyperlactatémie : - dès que la limite supérieure de la normale est dépassée - a fortiori si lactate plasmatique > 5 mmol/L

+++

++Acidose :- bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/L- ou acidémie avec pH < 7,35

(surveillance rapprochée dès que bicarbonates < 18 mmol/L)

+++

+Hypoglycémie : glycémie < 2,2 mmol/L +

+Anémie profonde : hémoglobine < 7 g/dL, hématocrite < 20%+

fréquenceCritères cliniques ou biologiquespronostic

Autres manifestations graves, critères associés•Simple altération de la conscience

•prostration ou asthénie profonde

••hyperparasithyperparasitéémiemie•Ictère bil>50 µmol/L

•Hyperthermie rectale > 40° C

«« La relation entre la parasitLa relation entre la parasitéémie et la gravitmie et la gravitéé doit sdoit s ’’interprinterprééter selon les ter selon les

carractcarractééristiquesristiques des populations observdes populations observééeses……Ainsi, une Ainsi, une parasitparasitéémie > 4mie > 4--5%5%

est est dangereuse chez un sujet non immun mais peut être bien toldangereuse chez un sujet non immun mais peut être bien toléérréée cheze chez

un semiun semi--immunimmun »»

d’après la conférence de consensus sur la prise en charge du

paludisme (HIA Bégin, avril 1999, 12ème conférence de consensus anti-

infectieuse de la SPILF ) :

Caractéristiques à l’admission en USI de 93 patients* en accès graves, en fonction de l’issu

(d’après Fabrice Bruneel et al. AJRCCM 2003)

0,0218,23,5Parasitémie le 1er jour, %

0,0115353Bilirubine totale, µmol/L

0,0024166Taux de prothrombine, %

0,0118 00034 000Numération des plaquettes, /mm3

0,000613,03,2Lactate artériel, mmol/L

<0,0017,147,41pH artériel

0,0140,139,0Température la plus élevée °C

0,0018 (80%)21 (25%)Ventilation mécanique

<0,001614Score de Glasgow

PPDDééccééddééss

N= 10 (11%)N= 10 (11%)SurvivantsSurvivants

N= 83N= 83[ages médians 40 et 44 (29-55)]

*Sur 188 patients paludéens admis en 10 ans dans l’USI de l’Hôp. Bichat(1988-1999)

Paludisme grave, évolution traité

• Défavorable par surinfection bactérienne, choc, défaillance multiviscérale dans

-20 à 30 % des cas en zone tropicale-10 à 15 % des cas en France

• Favorable : sortie du coma rapide chez l’enfant (1-2 jours), plus lente chez l’adulte (2-4 jours ou plus)

• Sans séquelle habituellement chez l’adulte• 10 % de séquelles neurologiques chez l’enfant,

dont la moitié seulement régresse en 6 mois

Paludisme dPaludisme d’’importation : accimportation : accèès graves s graves àà P. falciparumP. falciparumCas notifiés au CNREPIA (≈ 50 % du total)

10,7710,7712,0012,0014,1214,127,147,14% l% léétalittalitéé des des accaccèès gravess graves

0,320,370,350,24% décès du total des accès

32321212121288Dont dDont dééccèèss

297 (3,2)100 (3,4)85 (2,7)112 (3,5)Accès graves (%)

9376296131843231Total accès à P. falciparum

Total200120001999

Legros F, Pichard E, Danis M. Med Mal Infect 2003; 33: 3-5.

Paludisme dPaludisme d’’importation : accimportation : accèès graves s graves àà P. falciparumP. falciparumCas notifiés au CNREPIA en 1999, 2000 et 2001 (297 sur 9376)

<10-60,5 %7 %Densitéparasitaire

<0,0018<0,00183344DDéélai mlai méédian de dian de recours aux soinsrecours aux soins

NS1011Délai médian de diagnostic

NS7,775,00Délai d’apparition des symptômes

p(Mann-Whitney)

Accès simples (9376)

Accès graves (297)(Jours)

Legros F, Pichard E, Danis M. Med Mal Infect 2003; 33: 3-5.

Autres formes cliniquesPALUDISME VISCERAL EVOLUTIF (PVE) (1% des cas en France)

-Forme subaiguë ou chronique -Spontané en zone d’hyperendémie (enfants 3-7 ans non protégés) ou dû à la chimiorésistance chez des expatriés

SPLENOMEGALIE PALUSTRE HYPERACTIVE Zones hyper ou holoendémiques à P. falciparum + terrain génétique

Splénomégalie chronique + hyper IgM sérique NEPHRITE QUARTANE :

P. malariae syndrome néphrotique grave, mais devient rare

FIEVRE BILIEUSE HEMOGLOBINURIQUE Antécédents de P. falciparum + Tt. itératifs par un amino- alcool (quinine, méfloquine, halofantrine)

HEMOLYSE AIGUE (Dg ≠ accès pernicieux avec hémolyse ou hémolyse chez un déficitaire en G6PD)

© CNREPIA- 2004

Imported Malaria in France 2001-2003:Clinical status (N = 9,164)

Chronic1%

Asymptomatic2%

Severe4%

Uncomplicated93%

Évolution du statut clinique des accès palustres. (N = 4 240 ; CNRMI, 2000)

7,4312Non précisé

0,051Décès non lié

0,512Décès

2,080Aggravation

97,63 835Favorable

%EffectifsÉvolution

� CNRMI, 2002

Paludisme d’importation : Décès déclarés au CNRMI

2000 : 12 Décès déclarés2 Mali1 Burkina Faso2 Sénégal2 Côte d’Ivoire1 Bénin 1 Cameroun1 Gabon1 Afrique du Sud1 Madagascar

2001 : 10 Décès déclarés1 Niger1 Burkina Faso1 Mali1 Guinée2 Côte d’Ivoire2 Togo (1 Togo; 1 Togo-Ghana)1 Cameroun1 Guinée Équatoriale

Aucune conduite prophylactique correcte

� CNRMI, 2002

© CNREPIA- 2004

Imported Malaria in France:Evolution of CFR 1986-2003(Years 2002 & 2003 ; provisionnal data)

0

5

10

15

20

25

30

1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 20030,000,050,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,650,700,750,800,850,900,951,00

Nb of deaths Case Fatality Rate

Le Diagnostic

Actualités

Le Diagnostic

Actualités

Paludisme: diagnostic rapide !Quelles exigences pour le diagnostic biologique

d’accès palustre ?

Formes asexuées de Plasmodium dans le sang

• Accès palustre ?

• Espèce en cause ? Plasmodium falciparumou autre espèce

• Quelle charge parasitaire ? Parasitémie < 5%

• Quel délai de rendu de résultat ? < 2 heures

Les méthodes existantesTechniques directes (Examen en MO)Techniques directes (Examen en MO)

ÉÉtalement simple talement simple (Frottis Mince + coloration (Frottis Mince + coloration GiemsaGiemsaou rapides)ou rapides)

Concentration Concentration ((Goutte Goutte éépaissepaisse, QBC malaria test), QBC malaria test)

Techniques indirectesTechniques indirectesDDéétection dtection d ’’antigantigèène par ne par

immunochromatographie sur bandeimmunochromatographie sur bande (antig(antigèène ne HRP2, HRP2, isoenzymesisoenzymes de la LDH parasitaire, autres de la LDH parasitaire, autres AgAg))

DDéétection de gtection de gèènes par amplification gnes par amplification géénique nique (PCR traditionnelle, PCR nich(PCR traditionnelle, PCR nichéée, PCR quantitative)e, PCR quantitative)

Frottis sanguin mince coloré au Giemsa : nombreux trophozoïtes de P. falciparum

Frottis sanguin mince coloré au Giemsa:2 trophozoïtes de P. falciparum (sensibilité= 100-150 parasites/µL)

La Goutte épaisse « rapide »Mise au point et évaluation d ’une technique de goutte

épaisse rapide: séchage à 37°C, hémolyse-fixation par saponine-formol.

Danis et al. Journées de biologie praticiennes Paris, décembre 2001r- Thellier et al. Société Française de Parasitologie, Maison Alfort, janvier 2002. Thellier et al. Annals of Tropical Medicine and Parasitology , 2002.

Réalisation technique < 10 min.

Meilleur aspect des parasites

Moins d’artefacts

Parasitémies mesurées plus

élevées (sensibilité=10-15 p/µL)

Personnel peu expérimenté

Coût modéré : 0,012 €

TestsTests

Parasight-F® HRP2 / IgG Becton Dickinson TM 3,70 €P.f

Now Malaria ® HRP2 / IgM Fumouze TM 8,60 €P.f et Autres Ag 4sp. aldolase

OptiMAL IT ® Isoenzymes DiaMed TM 4,00 €P.f et Autres LDHp / IgG

Malaria Pf Pv® HRP2 / IgG Core diagnostics TM 4,60 €P.f et autres LDH

ParasightParasight--FF®® HRP2 / HRP2 / IgGIgG Becton Dickinson Becton Dickinson TMTM 3,70 3,70 €€P.fP.f

Now Malaria Now Malaria ®® HRP2 / IgM HRP2 / IgM FumouzeFumouze TMTM 8,60 8,60 €€P.fP.f et et AutresAutres Ag 4sp. Ag 4sp. aldolasealdolase

OptiMALOptiMAL IT IT ®® IsoenzymesIsoenzymes DiaMedDiaMed TM TM 4,00 4,00 €€P.fP.f et et AutresAutres LDHpLDHp / / IgGIgG

Malaria Pf Malaria Pf PvPv®® HRP2 / HRP2 / IgGIgG Core diagnostics Core diagnostics TM TM 4,60 4,60 €€P.fP.f et et autresautres LDHLDH

Antigène/AcMAntigène/AcM DistributeurDistributeur Prix indicatifPrix indicatif

Les tests immunochromatographiquessur bandes : les produits enregistrés

1. Dépôt de sang total

1. Dépôt de sang total

2. Dépôt du tampon de lyse

2. Dépôt du tampon de lyse

AcManti HRP2

AcManti HRP2

Les tests immunochromatographiquessur bandes : Le principe

AcManti Plasmodium spp.

AcManti Plasmodium spp.

AcManti IgX de Y

AcManti IgX de Y

AcM* anti AgP(IgX de Y)

AcM* anti AgP(IgX de Y)

Phase mobilePhase mobile11 22 33 44

AcManti HRP2

AcManti HRP2

Les tests immunochromatographiquessur bandes : interprétation des résultats (1)

AcManti IgX de Y

AcManti IgX de Y

AcM* anti AgP(IgX de Y)

AcM* anti AgP(IgX de Y)

Test NTest Néégatifgatif

AcManti Plasmodium spp.

AcManti Plasmodium spp.

AcManti HRP2

AcManti HRP2

AcManti IgX de Y

AcManti IgX de Y

Test positif , espTest positif , espèècece

Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum

AcM* anti AgP(IgX de Y)

AcM* anti AgP(IgX de Y)

AcManti Plasmodium spp.

AcManti Plasmodium spp.

Les tests immunochromatographiquessur bandes : interprétation des résultats (2)

AcManti HRP2

AcManti HRP2

AcManti IgX de Y

AcManti IgX de Y

Test positif , espTest positif , espèècece

Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum

ou coou co--infectioninfection

AcM* anti AgP(IgX de Y)

AcM* anti AgP(IgX de Y)

AcManti Plasmodium spp.

AcManti Plasmodium spp.

Les tests immunochromatographiquessur bandes : interprétation des résultats (3)

AcManti HRP2

AcManti HRP2

AcManti IgX de Y

AcManti IgX de Y

Test positifTest positif

EspEspèèce autre que ce autre que P. falciparumP. falciparum

AcM* anti AgP(IgX de Y)

AcM* anti AgP(IgX de Y)

AcManti Plasmodium spp.

AcManti Plasmodium spp.

Les tests immunochromatographiquessur bandes : interprétation des résultats (4)

Positif fort Positif fort OptiMALOptiMAL

Les tests immunochromatographiquessur bandes : exemples

Les tests immunochromatographiquessur bandelettes : exemples

Performance des différents tests avec la GE corrigée par des experts en référence*

GERICT

Spp. / P.f.Optimal

Spp. / P.f.Malaria P.f.Spp. / P.f.

n 1185 609 284 300Se 0,99 0,83 / 0,97 0,83 / 0,81 0,88 / 0,99Sp 1,00 0,97 / 0,97 0,95 / 0,95 0.96 / 0,96VPP 1,00 0,89 / 0,91 0,71 / 0,74 0,90 / 0,90VPN 1,00 0,94 / 0,99 0,98 / 0;97 0,95 / 1,00K**[CI 95%]

0,99 0,81 / 0.90[0,75-0,87]/[0,86-0,94]

0,73 / 0,74[0,61-0,85]/[0,63-0,85]

0,84 / 0,92[0,78-0,91]/[0,87-0,97]

*GE corrig*GE corrigéée par les experts : e par les experts : pour tous les rpour tous les réésultats discordants (GE, GER, bandelettes), les lames (GE et sultats discordants (GE, GER, bandelettes), les lames (GE et GER) sont rGER) sont réé--examinexaminéées par 2 experts (> 7 ans des par 2 experts (> 7 ans d ’’expexpéérience), la prrience), la préésence de parasite est validsence de parasite est validéée par un e par un troisitroisièème expert.me expert.

**K (valeur de concordance)**K (valeur de concordance) = la valeur Kappa est comprise entre 0 et 1, une valeur K de 1 = la valeur Kappa est comprise entre 0 et 1, une valeur K de 1 reprreprèèsentesente un un

accord total avec le test de raccord total avec le test de rééfféérence, une valeur de 0 reprrence, une valeur de 0 repréésente lsente l’’accord obtenu si la chance seule intervientaccord obtenu si la chance seule intervient

Conclusions tests diagnostics• La détection de l’antigène HRP-2 par les bandelettes est

une méthode fiable ne nécessitant pas de personnel ni d’appareillage spécialisé

• Le test Ag LDH (OptiMAL) diagnostique d’autres espèces que P. falciparum mais moins pratique, lecture plus difficile et sensibilité < HRP2 pour P. falciparum

• les tests ICT(IgM) et Malaria Pf (IgG) sont sensibles et spécifiques pour P. falciparum. Mais parasitémie non mesurable. Now ICT Pf/Pv devrait combiner la sensibilité de détection de P. falciparum avec la capacité de détection des autres espèces, mais : Ag commun ?, interprétation des résultats parfois délicate, reste + plusieurs jours après la disparition des parasites

• prix élevé…à suivre.

Protocole du diagnostic parasitologique du paludisme

NOUVELLES BITHERAPIES DU PALUDISME A PLASMODIUM FALCIPARUM : une réponse aux chimiorésistances

Les antipaludiques dans la presse en 2007

ASAQ ?

Mardi 27 février 2007

Vendredi 2 mars 2007

Un « ACT » peu coûteux : artésunate + amodiaquine (ASAQ™ ou Coarsucam®)

PRINCIPAUX ANTIPALUDIQUES• Traitements curatifs

QuinineChloroquine (Nivaquine®)Amodiaquine (Flavoquine®)Méfloquine (Lariam®)Halofantrine (Halfan®)Sulfadoxine+pyriméthamine

(Fansidar®)Cyclines (hors AMM)Atovaquone-proguanil(Malarone®)Artéméther-luméfantrine(Riamet®)Artésunate (Arsumax®), artéméther (Paluther®)(ATU)

• Traitements prophylactiques

Chloroquine

Proguanil (Paludrine®)Chloroquine+proguanil (Savarine®)

Méfloquine

Doxycycline (Doxypalu®)Atovaquone-proguanilTafénoquine (à l’étude )

MODES D’ACTION DES ANTIPALUDIQUES

• Inhibition de la digestion de l’hémoglobine dans la vacuole nutritive du plasmodium:

1- chloroquine, amodiaquine, pipéraquine2- quinine, méfloquine, halofantrine, luméfantrine

• Alkylation des métabolites de l’hémoglobine, production de radicaux libres: artémisinines (dihydro-)

• Blocage de la fabrication des acides nucléiques:1- cytochrome bc→ATP : atovaquone2- inhibition de la DHPS: sulfadoxine, dapsone (antifoliques)3- inhibition de la DHFR: pyriméthamine, cycloguanil(antifoliniques)

≈

Outils de mesure de la chimiorésistance de P. falciparum

• Tests in vivo:-Test de chimiorésistance parasitologique, OMS 1965: sur 28 j: S, R1 tardive, R1 précoce, R2, R3-Test d’efficacité thérapeutique (clinique et parasitologique) OMS 1996, modifié 2001

• Tests in vitro: -Test phénotypique: culture du parasite en présence

de concentration croissante de divers médicaments: «antipaludogramme »

-Test génotypique: identification de mutations en cause dans la chimiorésistance (biologie moléculaire)

Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en Franceselon le pays et les années de contamination.

0

25

50

75

100

Mali (zone 2)

Sénégal-Gambie

C. d'Ivoire Bénin-Togo(zone 3)

Cameroun(zone 3)

Congo-RDC(zone 3)

Comores(zone 3)

Total Afrique

% b

i-rés

ista

nce

1996-02 2003-04

*cette résistance est définie par 2 critères : CI50 chloroquine in vitro >100 nM + présence de la mutation DHFR 108N (intervalles de confiance 95% du test de Fisher-Snedecor) ; seuls les isolats sans traitement antérieur sont considérés ; l’analyse univariée ne met pas en évidence de différence entre le pays de naissance, le sexe, le pays de contamination et le délai de consultation des patients des 2 périodes considérées.

Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en France selon le pays et les années de contamination. (Le Bras J et al. CNRCP, mars 2005)

Répartition des groupes de chimiosensibilité du paludismeà Plasmodium falciparum (2005)

Passage de 7 pays côtiers d’Afrique de l’ouest en groupe 3: Sénégal, Gambie, Guinée Bissau, Guinée, Sierra Leone, Liberia, Côte d’Ivoire.(BEH du 5 avril 2005)

Stratégies de limitation de l’extension des chimiorésistances:• Diminuer la sélection des mutants résistants• Comment ?

Limiter la pression médicamenteuse: en zone de transmission intense ne traiter que les paludismes maladiesÉviter les monothérapiesEmpêcher les traitements à dose insuffisante ou incompletsÉviter la persistance de concentration sanguine sub-inhibitrice

Promouvoir des bithérapies antipaludiques

OBJECTIF: • 2 molécules à mode d’action différent (synergie ?)• Rapidement efficace sur P. falciparum• Demi-vies d’élimination sanguine complémentaires

ou coordonnées • Bien tolérée• Administrable en cure brève (1 à 3 jours)• Coût modéré

Demi-vie d'élimination sanguine des antipaludiques

0,15 0,6 0,6 0,8 1,152,5 3

4 4

8

10

21

0

5

10

15

20

25

30

artém

isinine

squ

inine

chlor

/ prog

uanil

doxy

cyclin

eda

pson

eato

vaqu

one

halof

antrin

elum

éfantr

ine

pyrim

étham

inesu

lfado

xine

chlor

o/amod

ia/qu

ineméfl

oquin

e

jour

Pharmacocinétiques :coordonnées ou complémentaires ?

Atovaquone-Proguanil (A-P) Malarone® : cp. adulte A=250mg + P=100mg, cp. enfant ¼

• Atovaquone: hydroxynaphtoquinone: inhibe la synthèse d’ATP (cytochrome C) Biodisponibilité médiocre (20-23%), t½ = 50-70hActivité schizonticide lente: TDP= 60-70h

• Proguanil: inhibiteur de la DHFR, cycloguanilmétabolite actif, t½ = 19h, Activité schizonticidelente.

• Association synergique minimisant l’émergence des résistances: le proguanil lui-même amplifie l’activité de l’atovaquone.

• Posologie adulte: 4 cp/jour en 1 prise X 3 jours(+repas)

Atovaquone-proguanil (A-P): taux de guérison à J28 ou J35

*Temps de disparition des parasites: A-P=63h; H=48h (p=0,02)*Temps de disparition de la fièvre: A-P=60h; H=57h (p>0,05)*Tolérance: vomissements plus fréquents dans le bras A-P (p=0,001)†Trois échecs de traitements curatifs signalés en 2002 en Europe.

-Halofantrine (H): 100%100%†France*1995

<0,02Méfloquine: 86%100%Thaïlande<0,05Chloroq-Sul-Pyr:87,5%100%Philippines

NSQuin-Tétracy.:100% 98,7%BrésilNSSul-Pyr.: 98,8%100%Zambie0,02Amodiaquine: 72%87%GabonpComparateurA-PPAYS

Artésunate-Méfloquine(Thaïlande 1994, N.White, F. Nosten,….)

• Constatations début 1990: ≥ 40% de résistance à la méfloquine, même à 25mg/kg…

• Pas d’autre molécule active disponible saufartémisinines

• Décision: artésunate 4mg/kg x 3 j + méfloquine 25 mg/kg le 2ème j

• 2004: efficacité persistante de la bithérapie: ≥95% de guérison à J56, diminution dunombre de cas de paludisme à P. falciparum, récupération d’une sensibilité des souches àla méfloquine, tolérance moyenne…

Artéméther-Luméfantrine(A-L)Riamet® ou Coartem® : cp à A=20mg + L=120mg

• Artéméther: dérivé liposoluble de l’artémisinine, bonne biodisponibilité, t½ = 2hToxicité neurologique chez l’animal en IM, rien per os; rien cliniquement chez l’homme.Activité rapide dès le stade trophozoïte: TDP≈30h, et bloque la formation des gamétocytes.

• Luméfantrine: Amino alcool apparenté à l’halofantrine; biodisponibilité variable, t½ = 72-120h. Toxicité cardiaque ? Non. Activité schizonticide lente, TDP ≈ 54h

• Posologie adulte: 4 cp X 2/jour X 3 jours (6 prises en 3 jours, et non 4 en 2 jours)

Artéméther-Luméfantrine (A-L)Etude européenne, versus Halofantrine (H) 1996-97Van Agtmael M et al. Int J Antimicrob agents 1999; 37: 4107-12

Posologie: A-L = 80mg + 480mg x4 en 48h.; H = 500mg x3 en 18h + 2ème prise à J7

52%100%3248*52H

16,7%82 %♦2432*51A-L

Augmenta-tion de

QTc >30ms

Taux deguérison à

J28

TDF(h)

TDP(h)

Nb de patients

Médica-ments

* p<0,001 ; p=0,83 ♦Etude en Thaïlande: 6 prises en 3 jours, comparées à artésunate + méfloquine:Taux de guérison à J28 = 97% (Van Vugt M et al. 2000)

Amodiaquine alone, amodiaquine+sulfadoxine-pyrimethamine,amodiaquine+artesunate, and artemether-lumefantrine for outpatienttreatment of malaria in Tanzanian children: a four-arm randomised

effectiveness trialMutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80

• 1811 enfants de 4 mois à 5 ans inclus, traitement de 3 jours àla maison, non supervisé. AQ= 270, AQ+SP=507, AQ+AS=515, CoArt=519

• Critères de jugement taux d’échec à J14 et à J28 (para. et clin.) • Résultats à J14: arrêt du bras AQ seule: 42% d’échecs versus

AQ+SP: 20%, AQ+AS: 11%, CoArt: 1%• Résultats à J28 (ajusté par génotypage):

-AQ: 48,4 %-AQ+SP: 34,5 %-AQ+AS: 11,2 %-CoArt: 2,8 %

• Peu de choix de bithérapie dans les zones à taux élevés de résistance à la chloroquine-amodiaquine et à SP...Un produit efficace, mais problème de prix !

Chlorproguanil+dapsone (Lapdap®)(cpg= 2mg/kg + dds= 2,5mg/kg)/j x 3 j.

• Chlorproguanil: t1/2=12-15h, inhibiteur DHFR, reste efficace sur les souches mutées cycloguanil-R (S108N, N51I, C59R), bien toléré

• Dapsone: t1/2= 20-30h, inhibiteur DHPS, • Combinaison à pharmacocinétique bien coordonnée et t1/2

courte, • même mode d’action que Sulfadoxine-Pyriméthamine et risque

de sélection de la mutation I164M, • tolérance ? anémie ? méthémoglobinémie, hémolyse.• Combinaison fixe, peu onéreuse• A quand le Lapdap +™ ou « CDA »(+artésunate) ?

ALLOUECHE A, BAILEY W, BARTON S,…WINSTANLEY PA.Comparison of chlorproguanil-dapsone with sulfadoxine-pyrimethamine for

the treatment of uncomplicated falciparum malaria in young African children: double-blind randomised controlled trial.

Lancet 2004; 363: 1843-48. (Kilifi, Kenya, Blantyre, Malawi, Liverpool, RU)

• 5 centres: Kenya, Malawi, Nigeria, Tanzanie, Gabon, 1850 enfants de 1 à 10 ans inclus en 2000, avec fièvre et parasitémie entre 2 000 et 100 000/µL. 370 sous SP, 1480 sous CD. Tolérance, efficacité (guérison à J14).

• Différence significative d’efficacité au Gabon, Kenya et Malawi: CD: 93 à 99% versus SP:79 à 94% (OR 3 à 6,5)

• Pas de différence au Nigeria(OR 1,3) et Tanzanie(OR 1,6)• Variations dues au niveau de résistance à SP dans la zone• Tolérance: anémies à J7: CD=5%, SP=2%, -4 g/L d’Hb

sous CD; réversible à J14. Rôle du déficit en G6PD ?

Nouveaux antipaludiques associNouveaux antipaludiques associééss(successeurs de pyriméthamine-sulfadoxine, Fansidar®)

• Associations fixes (composants dans un seul comprimé) :

- atovaquone-proguanil (Malarone®)- artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)- chlorproguanil-dapsone (Lapdap®) (+artésunate, en cours)- artésunate + amodiaquine (Coarsucam® ou ASAQ™ DNDI)- dihydroartémisinine-pipéraquine (Artekin™)

• Associations libres (composants dans 2 comprimés, co-blister) :- artésunate + méfloquine (Mepha → Artequin®)- artésunate + amodiaquine (Sanofi → Arsucam™- artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi→Arsudar™)- artésunate + pyronaridine (OMS→ Firme Coréenne)- artésunate + atovaquone-proguanil

« ACT » = 1 dérivé de l’artémisinine + 1 autre

D’Arsucam®à…

Coarsucam®ou ASAQ™, avec DNDI !

Sanofi AventisAvril 2007

Traitement d’un paludisme grave

• Quinine IV d’urgence 24 mg base/kg/j en 3 fois(+ doxycycline ou clindamycine parfois)

• Surveillance étroite et réanimation en USI• Si la voie IV est impossible

-IM, diluée à 60 mg par mL, en 2 sites-Intra rectale ? 40 mg/kg/j en 2 fois ?

• Si la quinine est inefficace ou contre indiquée : artéméther IM (Paluther® en ATU) ou artésunate IV (ATU ?)(études comparatives artéméther/quinine : équivalence d’efficacitéBoele van Hensbroek M et al. et Hien T et al. N Engl J Med 1996)

Traitement d’un paludisme grave :Modalités d’administration de la quinine

• 3 perfusions par jour d’une durée de 4 h, à 8 h d’intervalle, dans du sérum glucosé à 5%

• Dose de charge à la 1ère perfusion: 16 mg/kg

• Puis 8 mg/kg par perfusion, toutes les 8 h, jusqu’à ce que la voie orale soit possible.

G5

16mg/kg

1ère perfusion 4 h

8mg/kg

G52ème perfusion

8h

4h

8mg/kg

G53ème perfusion 4h

8h

Dose de ChargeDose de Charge : comparaison entre 2 modalit: comparaison entre 2 modalitéés de s de traitement initial dtraitement initial d’’accaccèès graves au Cameroun (Fargier s graves au Cameroun (Fargier

JJ, Louis FJ, Cot M et al. Lancet 1991; 338: 296JJ, Louis FJ, Cot M et al. Lancet 1991; 338: 296--7)7)

0,0552,240,8Temps de négativation de la parasitémie (h)

0,OO313,06,8Durée du coma après le début du traitement (h)

ns10,210,0Durée du coma avant l’admission (h)

ns8,88,6Score de Glasgow à l’admission

ns39,839,8Température rectale à l’admission (°C)

ns22,124,2Age moyen (ans)

P*Pas de dose de charge

Dose de charge

Quinine IV

*Test de Mann-Whitney

Artesunate versus quinine for treatment of severefalciparum malaria: a randomised trial

South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White)Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août)

• Etude ouverte randomisée contrôlée dans 4 pays d’Asie (Bangladesh, Inde, Myanmar, Indonésie) en 2 ans (2003-05)

• Artésunate IV: 2,4 mg/kg (flacon de 60mg →6ml en bolus) à 0, 12 et 24 h, puis 1 fois par J, per os dès que possible: 2mg/kg (dose totale 17-18 mg/kg en 7 J) n =730

• Quinine IV: dose de charge 20mg/kg (dichlorhydrate) en 4h dans 500ml G5 ou S0,9 puis 10mg/kg 3 fois par jour, per os dès que possible, durée 7 J. n =731

• Critère principal de jugement : létalité, analysée en intention de traiter

Artesunate versus quinine for treatment of severefalciparum malaria: a randomised trial

South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White)Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août)

• Résultats:-artésunate: létalité 15% (107 sur 730)-quinine: létalité 22% (164 sur 731)réduction de 34,7% (IC 95%: 18,5-47,6%) p=0,0002

• Tolérance artésunate bonne, quinine hypoglycémie (RR=3,2 p=0,009)

• Discussion: études antérieures artéméther – quinine non significatives: pharmacocinétique de l’artéméther.Etude SEAQUAMAT: possibilité de différences de qualité dans la réanimation selon les centres. Confirmation à obtenir en Afrique ?

• Conclusion: preuve indiscutable de la supériorité de l’artésunate IV dans l’accès grave, mais artésunate non disponible aux bonnes pratiques de fabrication !

Stratégie thérapeutique en zone tropicale

• Actuellement en Afrique:– 1ère intention: chloroquine (sauf 15 pays ?)– 2ème intention: sulfa.-pyrim.

• Si les « échecs thérapeutiques » précoces ou tardifs (test standardisé de l ’OMS) ≥ 25%– changer le Tt de 1ère intention– préférer une association– beaucoup choisissent SP…déjà ± efficace– incitation à préférer artésunate+amodiaquine ou

+SP ou encore artéméther+luméfantrine,... – mais $ !

Treatment Guidelines, Washington | 07 May 200890 |

ACT as first-line malaria treatment in 2006

Countries with falciparum malaria Countries which adopted ACT as 1st-line treatment

26 jan 2006

Formation des mFormation des mèères pour donner res pour donner àà la maison un traitement du la maison un traitement du paludisme au paludisme au TigrayTigray, Ethiopie: une , Ethiopie: une éétude randomistude randomiséée.e.

G Kidane, RH Morrow, Lancet, 2000; 356: 550-5.

120 autopsies verbales

68 (57%) paludismescertains ou possibles

366 enfants meurent50,2 p 1000(jan-déc 97)

12 cantons contrôlesavec 7294 enfants

traitement au dispensaireou par l'agent de santé

70 autopsies verbales

13 (19%) paludismescertains ou possibles

190 enfants meurent29,8 p 1000(jan-déc 97)

12 cantons d'interventionsavec 6383 enfants

2 mois de formation desmères par une mère "élue"

24 cantons avec 14000 enfantsde moins de 5 ansappariés, recensés

Paludisme à P. falciparumtransmission stable

sensible à la chloroquine

38 % de morts en moins ! (IC 95%: 25,3-50.8. p<0,001)

PALUDISME D’IMPORTATION EN FRANCE (CNREPIA 2005)

Malarone®

Stratégie hors des zones d ’endémie• Paludisme d ’importation, faible nombre (4500 à

5000 P. falciparum par an en France métropolitaine), pas de problème de coût (?)

• Disponibilité de monothérapies efficaces dans la majorité des cas (pas de problème de sélection de résistance): quinine, méfloquine, halofantrine, mais tolérance ?

• Choisir l’une des bithérapies enregistrées (AMM) pour améliorer la facilité d ’administration et la tolérance: atovaquone-proguanil ou artéméther-luméfantrine (choix obligatoire en Guyane et àMayotte, département et territoire français endémiques, mais A-L n’est disponible en France métropolitaine qu’à l’hôpital depuis avril 2007).

P. falciparum

Recherche de signes de gravité

OUIAvis du réanimateur pourhospitalisation en urgence en :

* réanimation* unité de surveillance continue* unités spécialiséesTraitement par quinine en perfusion IV

NON

vomissements ?

OUI

Hospitalisationen URGENCE

Quinine perfusion IV

NON

Hospitalisation ou en ambulatoire ?

Si tous les critères sont vérifiésTraitement ambulatoire possible

• atovaquone-proguanil ou artéméther-luméfantrine

• Quinine• Méfloquine

Si 1 seul critère non vérifiéHospitalisation

• atovaquone-proguanilou artéméther-luméfantrine

• Quinine• Méfloquine• (Halofantrine si pas de contre-indication)

Suivi avec frottis-goutte épaisse à H72, J7 et J28

Conduite à tenir devant un paludisme à P. falciparum de l’adulte en FranceConférence de Consensus, révision 2007

Modalités du traitement du paludisme à P.falciparum chez l’enfant en France

non oui

Service Service de de pédiatrie réanimation ou Unité de surveillance

non oui continue

+

Antipaludique oral : 1e intention : méfloquine, atovaquone-proguanil, artéméther-luméfantrine 2e intention : halofantrine, quinine

PALUDISME à P. falciparum

Signes cliniques

CRITERES OMS DE GRAVITÉ (sauf hyperparasitémie < 10 %

isolée, sans autre critère de gravité)

Antipaludique oral - d’emblée - après quinine IV si vomissements

Quinine IV - pas de dose de charge - si contre-indication : artéméther IM

Traitement symptomatique Guérison Echec, rechute

Antipaludique oral

- relais per os après 48 h - pas de méfloquine après un comaAutre antipaludique oral ou quinine IV

HOSPITALISATION

Goutte épaisse + frottis sanguin

vomissements

Conférence de Consensus, révision 2007

Paris, métro, Avril 2004