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DIAGNÓSTICO PRENATALDE
CROMOSOMOPATÍAS
Jessica Nogueira García
R1 Ginecología y Obstetricia
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¿Qué es el diagnóstico prenatal?
� Acciones diagnósticas durante el embarazo para detectar un “defecto congénito”
� 3% nacidos vivos presentan algún tipo de anomalía.( 4-7% al año de vida)
� Condiciona: 20% muertes perinatales,15% neonatales, 10% infantiles
� España nacen anualmente alrededor de 25.000 niños con anomalías o malformaciones diversas.
� Finalidad: diagnosticar precozmente defecto congénito o ausencia de él
Anomalía morfológica, estructural, funcional o molecular al nacer
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Etiología y frecuencia de Enf. Congénitas
1-3%
Origen infeccioso, químico, físico, biológicoDesconocidas
(Adquiridas prenatalmente)
2-3%
Combinación de factores genéticos y ambientalesEj. Defectos del tubo neural
Multifactoriales (+Frec)
1-1.5%
Autosómicas Dominantes (Enf.Huntington)
Autosómicas recesivas (Fibrosis quística,talasemia)Ligadas al cromosoma X (hemofilia A)
Monogénicas(mendelianas)
0.5-0.7%
Numéricas: 90% (Trisomia 21, 13, 18)
Estructurales:10% (delecciones, traslocaciones, etc)
Cromosómicas
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Evolución de cribado prenatal de aneuploidías
El Screening o cribado se define como laaplicación sistemática de una prueba paraidentificar a sujetos con un riesgo elevadode sufrir un desorden específico
identificar, entre la población general de gestantes aparentemente sanas, aquellas que tienen mayor riesgo de que el feto porte una cromosomopatía MÉTODOS
CUANTIFICAN EL RIESGO
CRITERIOS OMS:
Universal
Fácil de aplicar y bajo coste.
Fácil acceso y buena aceptación.
Alta sensibilidad (↓FN)
Alta especificidad(↓FP)
Cribado poblacional: tasa detección mínima 75% y FP del 5%
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� 1933: Se describe la asociación entre edad materna y el riesgo de anomalías cromosómicas (trisomías)
� 1968: Selección de las gestantes con mayor riesgo de cromosomopatíasen función de la edad materna. Si es >35 años se les aconseja someterse a pruebas diagnósticas.
� 1983:Programa de cribado: Alfa feto-proteína (AFP) en suero materno y la edad materna para calcular el riesgo de Síndrome de Down.
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� 1987: Asocian AFP, Gonadotropina coriónica humana (BHCG) y Estriol no conjugado (uE3) junto con la edad materna.
� 1985-1990: Se introduce el cribado ecográfico de cromosomopatías mediante la medida de pliegue nucal, que se observa entre las semanas 10-13 de gestación.
� 1991: Demostración de que niveles bajos de Proteína Plasmática asociada Embarazo (PAPP-A) determinados antes de las 14 semanas de EG, se asocian a Sind. Down.
� 1992: Utilización conjunta de PAPP-A, BHCG libre, SN y edad materna, como cribado de Sind. Down en primer trimestre de la gestación
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Marcadores de Aneuploidías(individualizar el riesgo)
� Marcadores Epidemiológicos � Edad gestante, peso, raza, consumo de tabaco, diabetes
insulinodependiente, FIV.
� Marcadores Bioquímicos: sustancias fetales, placentarias, feto-placentarias
↓S.Down
↑ S.DownS60% FP 6.7%
↓Trisomía 18,13
↓Trisomía 18,13
PAPP-A
fβ-HCGPrimer
Trimestre
Los MoM (múltiplos de la mediana) de cada marcador se calculan dividiendo el valor individual del marcador por el valor de la mediana poblacional para la edad gestacional expresada en días.Cada laboratorio debe calcular sus propias medianas y actualizarlas periódicamente.
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↓S.DownAFP
↓S.DownuE3
↑ S.Downfβ-HCG
↑ S.DownInhibina A
Segundo
Trimestre
� Marcadores Ecográficos.� Translucencia Nucal� Quistes coroideos� Hiperrrefingencia intestinal� A.Umbilical única� Onfalocele� Hipoplasia hueso nasal y maxilar superior
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� Translucencia nucalAcúmulo fisiológico y transitorio de líquido
en la región nucal fetal
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� Se realizan 3 mediciones y se toma la mayor de las 3.
�Se considera positivo si el valor es > p95 para EG.
�marcador ecográfico más importante del 1er TM para la detección de ACF
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¿Qué estrategias de Cribado existen?
*
*Cribado más adecuado en la actualidad: DEBE SER OFRECIDO A TODASLAS GESTANTES
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Algoritmo cribado combinado I TM
*factores de corrección: peso, edad materno, grupo racial-étnico, DM, gestación FIV, gemelar, tabaquismo, etc.
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� Cribado 1er TM en gemelares:� Valorar TN de cada embrión� Bicoriales: calcular riesgo de cada embrión� Monocoriales: calcula un sólo riesgo (gemelos monocigóticos)*TN↑ con cariotipo normal en gest.monocorial: signo precoz de transfusión
feto-fetal
Gonce A, Borrell A, et al. Prevalence and perinatal
outcome of dichorionic and monochorionic twins with
nuchal translucency above the 99(th) percentile and
normal karyotype. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010; 35:
14-8.
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� Reevaluación en II TM: Eco morfológica sem. 20
Malformación estructuralrecomendable
Realizar técnica invasiva (independientemente resultado cribado)
Hallazgos ecográficos aislados:
-Edema nucal ≥6mm
-Hiperrefringencia intestinal
-Fémur corto(<percentil 5)
-Ectasia piélica
-Foco hiperecogénico intracardiaco
Cribado fiable:
No indicación de estudio genético.
Nicolaides KH. Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet
Gynecol. 2003; 21: 313-21.
Recalcular el riesgo
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Técnicas invasivas� Completar diagnóstico de patologías fetales.� No exentas de riesgos y complicaciones.� Buena selección de las pacientes.� 5% tendrá recomendación de realizársela� A mayor experiencia operador mayor éxito.� Técnicas más empleadas:
-Amniocentesis-Biopsia corial-Cordocentesis
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� Transabdominal: introducción de aguja a través pared abdomina y uterina hasta cavidad amniótica.
� Extraer líquido → células fetales.� Ecodirigido (localizar placenta y lagunas mayores)� Edad gestacional idónea: ≥15 sem� Éxito técnico ~100% manos expertas.� 1er intento fallido, repetir una vez más, si fracaso,demorar
técnica una semana� Reposo relativo 24h� Si Rh(-)y test coombs indirecto(-)
dar profilaxis antiD
Amniocentesis clásica
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Principales ventajas Dificultades técnicas
Obesidad gestante
Falta de fusión del amnios
Retroposición uterina
Interposición de asas intestinales
ACOG Practice Bulletin No. 88, December 2007. Invasive prenatal testing for aneuploidy.
Obstet Gynecol. 2007; 110: 1459-67
Precisión diagnóstica
superior al 99%
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Principales riesgos
-Tasa de pérdidas fetalesTasa de pérdidas fetales: pérdidas atribuibles a la AC 1%
(No hay consenso al contabilizar las pérdidas)
Mujezinovic F, Alfirevic Z. Procedure-related complications of amniocentesis and chorionic
villous sampling: a systematic review. Obstet Gynecol. 2007; 110: 687-94.
Revisión de artículos 2007 (29 artículos sobre AC)
Pérdidas primeros 14 días post AC →0,6% ( IC95%: 0.5-0.7)
Pérdidas hasta la semana 24 →0.9% ( IC95%:0.6-1.3%)
Todas la pérdidas fetales →1.9% IC95%: 1.4-2.5%)
Sólo 1 estudio que compare AC con un grupo control no sometido a técnica invasiva
Tabor A, Madsen M, Obel E, Philip J, Bang J, Norgaard-Pedersen B. Randomised controlled
trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet. 1986; 1: 1287-93.
Riesgo de pérdida fetal
es <1%
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Factores de riesgo de pérdida fetal tras AC
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-Pérdida Pérdida hemáticahemática o de líquido amnióticoo de líquido amniótico: escasa y cede en pocos días.
Supervivencia perinatal > 90%
Riesgo corioamnionitis <1/1000
-Lesión fetal directaLesión fetal directa
Pérdida de líquido no se normaliza: ↑ pies equino-
varo y luxaciones congénitas de cadera
-Complicaciones en III TrimestreComplicaciones en III Trimestre
Partos pretérmino
Rotura prematura de membranas
Oligoamnios
*Borgida AF, Mills AA, Feldman DM, Rodis JF, Egan JF. Outcome of pregnancies complicated
by ruptured membranes after genetic amniocentesis. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: 937-9.
*Revisió RPM en 48h postAC. desde 1988-1999
1101 AC
11 (1%) RPM
Supervivencia del 91%
Todos conducta expectante
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Condiciones especiales:-Gestantes con infección crónica : hepatitis B ó CGestantes con infección crónica : hepatitis B ó C
Riesgo transmisión vertical tras AC es muy bajo (riesgo aumenta siHBeAg +)
NO CONTRAINDICADO REALIZAR AC
--Gestantes con VIH: Gestantes con VIH: (evitar AC transplacentaria)
Si gestante en tto antiretroviral y carga viral baja →riesgo bajo
No tto retroviral → sí aumento del riesgo
“Maiques V, Garcia-Tejedor A, Perales A, Cordoba J, Esteban RJ. HIV detection in
amniotic fluid samples. Amniocentesis can be performed in HIV pregnant women? Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003; 108: 137-41”
--Gestación MúltipleGestación Múltiple: Tasa de pérdida fetal del 3.5% ( mayor complejidad de la técnica y mayor nº de punciones)
Experiencia limitada
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Biopsia Corial� Técnica Transabdomina / trascervical.
� Ecodirigido
� Edad gestacional idónea: 10-14+6 semanas
� Material extraído: muestra de trofoblasto
� Éxito técnico ~ 99% manos expertas.
� No repetir más de 3 veces la punción: X10 pérdida fetal
� Reposo relativo 24h
� Si Rh(-)y test coombs indirecto(-)dar profilaxis antiD
Elección si cariotipo fetal
antes semana15
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Principales ventajas Fiabilidad Diagnóstica
-Resultado válido en 99% casos
-Elevada Precisión.
-1% recurrir otra técnica: contaminación materna, fracaso del cultivo o resultados citogenéticos ambiguos.
Principales Riesgos
-Pérdida de la gestación (sólo estudios comparan BC vs AC) 1%
-Pérdida hemática autolimitada
-Atribuido:anomalías músculo-esqueléticas o reducciones de miembros
NO OCURRE SI BC DESPUÉS SEMANA 9
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Cordocentesis� Transabdominal: Obtener sangre fetal� Ecodirigido (localizar inserción placentaria del cordón)
Puncionar la vena umbilical a 1 cm de la inserción placentaria.� Edad gestacional idónea: ≥20 sem� Éxito técnico ~97% manos expertas.(importante pureza de la
muestra)� Imposible realizar si placenta en cara posterior y feto tapa
inserción placentaria u oligoamnios.� Reposo relativo 24h� Si Rh(-)y test coombs indirecto(-)
dar profilaxis antiD
Técnica invasiva más
difícil
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Indicaciones de Indicaciones de cordocentesiscordocentesis
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ComplicacionesComplicaciones
-Pérdida fetal: oscila entre 1-3%
-Hemorragia: >80% cede espontáneamente
-Bradicardia
-Trombosis del vaso puncionado
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“Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma” .Rossa W. K. Chiu,ab K. C. Allen Chan,ab Yuan Gao,cd Virginia Y. M. October 22, 2008
Últimas líneas de investigación
Secuenciación Secuenciación genómica de ADN genómica de ADN
fetal en plasma fetal en plasma maternomaterno
(Mapeo genémico)
Calcular % de secuencias para cada cromosoma y establecer Z-score (nºdesv.standar de la media de los datos)
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Se estudiaron → 14 mujeres embarazadas con feto euploide
(confirmado cariotipo) 14 mujeres embarazadas con feto T21
Mapeo genómico+ cálculo % secuencias para cada cromosoma + cálculo de Z-score
Fetos T21 tenían
% sec.genómica en cr.21 ↑
(z-score más de 3 desv.standarque la referencia)
El diagnóstico prenatal no invasivo: Pruebas prenatales del
futuro + seguras para ♀ y feto
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Conclusiones� Importancia del diagnóstico prenatal de cromosomopatías para
diagnosticar precozmente defecto congénito o ausencia de él.
� Cribado más adecuado en la actualidad: Cribado combinado DEBE SER OFRECIDO A TODAS LAS GESTANTES.
� Técnica invasiva más utilizada : AMNIOCENTESIS :Precisión diagnóstica superior al 99% .Tasa de pérdidas fetales: <1%
� Futuro del diagnóstico prenatal → técnicas no invasivas: + segura para ♀ y el feto