Dextropropoxifeno y derivados

Generalidades

Analgésico agonista opioide

Se indica para el tratamiento a corto plazo del dolor leve a moderado.

Las dosis y los esquemas de tratamiento con dextropropoxifeno deben ajustarse a cada caso, dependiendo del grado de dolor presente en el paciente y para pacientes geriátricos o inmunocomprometidos se deben reducir las dosis. El uso del medicamento no debe de combinarse con alcohol, ya que puede producir depresión respiratoria, coma y la muerte. (UNAM)

Farmacocinética y farmacodinamia El dextropropoxifeno es un agonista opioide congénere de la metadona, estructuralmente similar que tiene actividad analgésica primordialmente, fijándose selectivamente a los receptores opioides µ a nivel del sistema nervioso central. Se absorbe completamente de manera rápida, pero experimenta un primer paso metabólico; biodisponibilidad del 40%. Después de su administración oral, se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones plasmáticas pico en una a dos horas, se distribuye rápidamente y se concentra en hígado, riñones, pulmones y cerebro. (UNAM) La reacción metabólica principal es la N-desmetilación que produce norpropoxifeno, el metabolito más importante, y también dinorpropoxifeno, que se deshidrata a dinorpropoxifeno cíclico. El norpropoxifeno tiene menos de la mitad de la actividad del dextropropoxifeno; su unión a proteínas plasmáticas es de 80%, su vida media plasmática es de 6 a 12 horas. En 24 horas, aproximadamente el 35% de la dosis se excreta en la orina con un 13% de la dosis como norpropoxifeno y hasta un 5% como fármaco inalterado. Un total de 60 a 70% de la dosis se excreta en la orina en 5 días, aproximadamente el 18% de la dosis puede ser eliminado en las heces durante el mismo período. (Moffat, 1986) Niveles detectables de dextropropoxifeno pueden permanecer en el sistema de una persona de

hasta nueve días después de la última dosis y se puede probar específicamente en análisis de orina

no estándar, pero puede permanecer en el cuerpo por más tiempo en pequeñas

cantidades. (BMD)

Interacciones Las concentraciones plasmáticas se incrementan al utilizarse junto con ritonavir, lo cual produce un riesgo elevado de toxicidad por lo que no se recomienda su uso conjunto; también se ha descrito que el uso de propoxifeno con estimulantes del SNC puede desencadenar crisis convulsivas. (UNAM)

Así mismo, interactua de manera importante con otros medicamentos que se metabolizan a nivel hepático incluidas warfarina, benzodiazepinas, antidepresivos, IMAO´s y betabloqueadores. (UNAM)

Contraindicaciones Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la fórmula o a

cualquier otro opioide, personas con antecedentes de asma bronquial, broncospasmo, depresión respiratoria, pólipo nasal, angioedema, insuficiencia hepática, alcoholismo, insuficiencia renal moderada o severa y en pacientes con hipovolemia o con deshidratación, hipotiroidismo, arritmias cardiacas, antecedentes de crisis convulsivas, presión intracraneal aumentada, traumatismos craneales, inestabilidad emocional e ideas suicidas, colitis pseudomembranosa causada por antibióticos o diarrea por envenenamiento, dolor abdominal de causa desconocida, embarazo, lactancia, trabajo de parto y menores de 16 años. (UNAM)

El medicamento puede afectar la capacidad mental y/o física para efectuar tareas de precisión, por lo que se recomienda tener precaución en pacientes que conduzcan automóviles o maquinaria de precisión. (UNAM)

Al igual que con otros opioides, se puede presentar náusea, vértigo, boca seca, constipación, confusión, bradicardia, palpitaciones, hipotensión ortostática, alteraciones emocionales, disminución de la libido, alucinaciones y euforia a dosis alta. (UNAM)

Dosis La dosis en adultos que se recomienda es de 65 mg cada 4 horas, sin exceder de 360 mg/día. En pacientes de más de 50 años de edad o con deterioro de la función hepática o renal se recomienda ajustar la dosis. No debe de usarse durante el embarazo y la lactancia, ni en menores de 16 años. (UNAM)

Toxicidad Las manifestaciones sintomáticas principales con sobredosis son: bradicardia, función cardiaca deteriorada, alcalosis/acidosis respiratoria, midriasis, convulsiones, estupor y coma. Si el paciente está consciente, se recomienda realizar lavado gástrico e inducir el vómito; el manejo debe ser encaminado a mantener las vías aéreas y venosas permeables y puede requerirse ventilación asistida con presión positiva en presencia de edema pulmonar. (BMD)

Por vía intravenosa se recomienda utilizar un antagonista de los opioides, como lo es la naloxona a dosis de 0.4 a 2 mg hasta la recuperación cada 2 a 3 minutos, para revertir los efectos convulsivantes, cardiotóxicos y de depresión respiratoria. (BMD) La estimación de la dosis letal mínima es de 0,5 g. Las concentraciones en sangre de la región de 1

ml pueden causar reacciones tóxicas; ml o más puede ser letal. (Moffat, 1986) Almacenamiento Se debe de conservar / almacenar a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco. (BMD)

Métodos de análisis

Información obtenida de la Farmacopea Británica, 1999 y Moffat,1986.

Dextropropoxifeno (propoxifeno)

Analgésico narcótico

(+)-(1S,2R)-1-bencil-3-dimetilamino-2-metil-1-fenil-propil propionato.

C22H19NO2 =339.5 g/mol

CAS- 469-62-5

Punto de fusión de los cristales 75° a 76°C

Muy poco soluble en agua. (Moffat, 1986)

Clorhidrato de dextropropoxifeno Analgésico

Clorhidrato de [S-(R*,S*)]--[2-(dimetilamino)-1-metiletil]--fenilbencenoetanol propanoato (éster). C22H19NO2,HCl =375.9 g/mol CAS- 1639-60-7 Polvo ligeramente amarillo o blanco, inodoro. Punto de fusión de 163° a 169°C Solubilidad 1 en 0.3 de agua, 1 en 1.5 de etanol, y 1 en 0.6 de cloroformo; prácticamente insoluble en éter. (Moffat, 1986) Presentación Co-proxamol tabletas

Definición El Clorhidrato de Dextropropoxifeno contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C22H29NO2 . HCl, calculado sobre la sustancia seca. Identificación Primera identificación: A, C, D. Segunda identificación: A, B, D. A. Cumple con la prueba de rotación óptica específica. -Solución para rotación óptica específica: Disolver 0.100g en agua y diluir a 10.0 ml con el mismo solvente. La rotación óptica específica va de +52° a +57°. B. Disolver 50.0 mg en ácido clorhídrico 0.01 M y aforar a 100ml usando el mismo ácido. Al examinar entre 220nm y 360nm, la solución muestra tres picos de absorción máxima a 252nm, 257nm y 263nm y dos protuberancias a 240nm y 246nm. El radio de absorbancia en el máximo a 257nm al máximo en 252nm va de 1.22 a 1.28. El radio de absorbancia del pico de máxima de 257nm al pico de máxima a 263nm va de 1.29 a 1.35. La prueba no es válida a menos que en el ensayo de resolución, el radio de las absorbancias no sea menor a 1.5.

(Moffat, 1986)

C. Examinar con espectroscopia infrarroja, comparando con el espectro de referencia (obtenido del Vol.II de “British Pharmacopeia” ,1999). Disolver 1g en 20ml de cloroformo; colocar la muestra sobre la placa del espectrómetro y esperar que el cloroformo volatilice antes de leer.

(British Pharmacopoeia, 1999) D. La solución S reacciona para compuestos clorados. -Solución S: Disolver 1.5 g en agua destilada y diluir a 30ml con el mismo solvente. La solución debe ser transparente e incolora. A 10ml de la solución S agregar 0.1 ml de solución reactivo rojo de metileno y 0.2ml de hidróxido de sodio 0.01M. La solución es amarilla. Se requieren no más de 0.4ml de ácido clorhídrico 0.01M para cambiar el color del indicador a rojo. Metales pesados No más de 20 ppm.

Pérdida por secado No más de 1.0% determinado en 1.000g secando en estufa a una temperatura entre 100°C y 105°C por tres horas. Residuo de ignición No más del 0,1 por ciento, determinado sobre 1,0 g.

Pureza cromatográfica Sistema cromatográfico - Emplear un cromatógrafo de líquidos equipado con un detector ultravioleta ajustado a 220 nm, una columna analítica de 4,6 mm × 12,5 cm con fase estacionaria constituida por gel de sílice para cromatografía de 5 µm de diámetro y una pre columna con la misma fase estacionaria colocada entre la bomba y el inyector. El caudal es de aproximadamente 1 ml por minuto. Equilibrar el sistema cromatográfico pasando la fase móvil durante 16 horas (la fase móvil puede ser recirculada después de las primeras 6 horas).

Solución reguladora de fosfato 0,2 M de pH 7,5 - Disolver 27,22 g de fosfato monobásico de potasio en 930 ml de agua, ajustar el pH a 7,5 con una solución de hidróxido de potasio al 30 % y completar hasta 1000 ml con agua.

Fase móvil - Preparar una mezcla filtrada y des gasificada de una solución acuosa de bromuro de cetiltrimetilamonio que contenga 0,9 mg por ml, metanol, tetrahidrofurano y Solución reguladora de fosfato 0,2 M de pH 7,5 (516:350:84:50). Hacer ajustes si fuera necesario.

Solución muestra - Disolver 50 mg de Clorhidrato de Dextropropoxifeno, exactamente pesados en Fase móvil y diluir hasta 10,0 ml con el mismo solvente.

Solución de referencia A - Transferir una alícuota de 0,5 ml de Solución muestra a un matraz aforado de 100 ml, llevar a volumen con Fase móvil y mezclar.

Solución de referencia B - Disolver 50 mg de Clorhidrato de Dextropropoxifeno, exactamente pesados, en 2,5 ml de hidróxido de potasio alcohólico 2 M. Agregar 2,5 ml de agua y calentar a reflujo durante 30 minutos. Agregar 2,5 ml de ácido clorhídrico diluido y diluir hasta 50 ml con Fase móvil.

Aptitud del sistema - Cromatografiar la Solución de referencia A y la Solución de referencia B: el cromatograma obtenido con la Solución de referencia A presenta un pico con una relación señal-ruido no menor de 5 y el cromatograma obtenido con la Solución de referencia B presenta dos picos con una resolución no menor de 2,0.

Procedimiento - Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 µl) de la Solución de referencia A y de la Solución muestra y registrar los cromatogramas durante el doble del tiempo de retención del pico principal. En el cromatograma obtenido con la Solución muestra, el área de cualquier pico, aparte del pico principal, no es mayor que el área del pico principal en el cromatograma obtenido con la Solución de referencia A (0,5 por ciento).

Valoración a) Disolver aproximadamente 600 mg de Clorhidrato de Dextropropoxifeno, exactamente pesados, en 40 ml de ácido acético glacial y agregar 10 ml de acetato mercúrico (SR). Agregar cristal violeta (SR) y titular con ácido perclórico 0,1 N (SV) hasta un punto final de color azul verdoso oscuro. Llevar a cabo una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico 0,1 N equivale a 37,59 mg de C22H29NO2 . HCl.

b) Disolver 0.270g en 60 ml de anhídrido acético. Titular con solución 0.1M de ácido perclórico, utilizando 0.1 ml de una solución de 5g/l de verde malaquita en anhídrido acético como indicador. 1ml de acido perclórico 0.1M es equivalente a 37.59 mg de clorhidrato de dextropropoxifeno.

(British Pharmacopoeia, 1999)

Napsilato de dextropropoxifeno Analgésico

C22H29NO2, C10H8O3S,H2O =565.7 g/mol CAS- 17140-78-2 (anhidro); 26570-10-5 (monohidratado) Polvo cristalino blanco, inodoro. Presenta polimorfismo. Punto de fusión de 158° a 165°C Prácticamente insoluble en agua; soluble de 1 en 13 a 1 en 15 de etanol, y 1 en 3 de cloroformo; soluble en acetona y metanol. Presentación Capsulas de dextropropoxifeno Definición El Napsilato de dextropropoxifeno contiene no menos de 98% y no más de 101% de Residuo de ignición No más del 0.1% determinado sobre 1g Presencia de agua de 3% a 5% p/p usando 0.5g

Identificación A. Examinar con espectroscopia infrarroja, comparando con el espectro de referencia (obtenido del Vol.II de “British Pharmacopeia” ,1999). Si el espectro no coincide, disolver una cantidad suficiente en el mínimo de cloroformo para IR, permitir que el líquido se evapore y secar el residuo a 105°C por una hora para preparar un nuevo espectro. Disolver la muestra utilizando 1g de muestra en 20ml de cloroformo.

(British Pharmacopoeia, 1999) B. Disolver 25mg de napsilato de dextropropoxifeno en 5 ml de cloroformo, evaporar 0.05 ml de la solución en un plato de porcelana y colocar unas gotas de acido sulfúrico conteniendo 5% v/v de de solución de formaldehido. Se produce un color purpura. C. Rotación óptica específica: en solución 5% p/v de etanol (96%), su rotación va de +26° a +31°, calculada en relación al compuesto anhidro.

D. Espectrometría de masas: aparición de picos principales a 58, 117, 208, 115, 193, 91, 179, 130 m/z (no hay picos por encima de 210); para el norpropoxifeno 44, 208, 117, 58, 193, 130 57 y 29 m/z. (Moffat, 1986)

Pureza cromatográfica Disolver 10mg de trifenilamina en suficiente cloroformo para aforar a 50ml (SoluciónA). Efectuar el método de Cromatografía de Gases, usando las siguientes soluciones. Para la Solución1, agregar 5ml de la solución A, 10ml de agua, 2ml de solución 1.25M de hidróxido de sodio y 15ml de cloroformo a 5 ml de solución en cloroformo conteniendo 0.022% p/v de (1S,2R)-1-bencil-3-dimetilamino-2-metil-1-fenilpropil acetato BPCRS (estándar primario) y 0.020% p/v de clorhidrato de 4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenilbutan-2-ol BPCRS (estándar primario) y agitar. Extraer la fase acuosa, dos veces, utilizando 20ml de cloroformo en cada una. Combinar ambas fases orgánicas, agregar 5g de sulfato de sodio anhidro y agitar; filtrar y evaporar a sequedad a una temperatura no mayor de 40°C utilizando un evaporador rotatorio. Disolver el residuo en 10 ml de cloroformo. Para la Solución2, disolver 0.3g de la sustancia a examinar en 5 ml de cloroformo, agregar 10ml de agua, 2 ml de hidróxido de sodio 1.25M y 15ml de cloroformo y agitar. Extraer la fase acuosa en dos ocasiones utilizando 20 ml de cloroformo para cada extracción. Juntar ambos extractos orgánicos, agregar 5g de sulfato de sodio anhidro, agitar, filtrar y evaporar a sequedad a una temperatura no mayor de 40°C utilizando un evaporador rotatorio. Disolver el residuo en 10ml de cloroformo. Preparar la Solución3, seguir el procedimiento de la Solución2, agregando 5ml de la SoluciónA a la solución inicial de la muestra a examinar. El procedimiento cromatografico debe llevarse a cabo utilizando una columna de vidrio (60cmx3mm) empacada con un soporte de diatomeas silanizadas lavado con ácido (100 a 120 mallas) recubierto con 3% p /p de fluido dimetil silicona (OV-101 es adecuado) y se mantiene en 160 °, con una temperatura de puerto de entrada de 150 ° usando un flujo de 60 ml por minuto para la velocidad del gas portador. Los picos no correspondientes al disolvente obtenidos en el cromatograma de la Solución1 se deben, en orden de aparición, a la aparición de: (a) estándar interno, (b) (1S,2R)-1-bencil-3-dimetilamino-2-metil-1-fenilpropil acetato y (c) clorhidrato de 4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenilbutan-2-ol. En el cromatograma obtenido con la Solución3, el radio del área de cualquier pico correspondiente a (b) al del pico correspondiente de (a) y el radio del área correspondiente a cualquier pico de (c) al de cualquier pico correspondiente de (a) no debe ser mayor a los radios correspondientes en el cromatograma obtenido con la Solicuión1 (0.67% cada uno).

Valoración – A 0.75g de muestra, agregar 50ml de agua, agitar y agregar 5ml de hidróxido de sodio 5M. Realizar una extracción utilizando 25ml de cloroformo. Repetir la extracción hasta completar 5 veces. Lavar cada extracto con los mismos 20ml de agua. Secar los extractos combinados con

sulfato de sodio anhidro y evaporar hasta 3ml en baño de agua y dejar secar por completo a temperatura ambiente. Efectuar una titulación no acuosa utilizando solución de 1-naftolbenceno como indicador. Cada mililitro de ácido perclórico 0.1M (SV) es equivalente a 54.77 mg de napsilato de dextropropoxifeno.

(British Pharmacopoeia, 1999)

Para cuantificación en Capsulas

Valoración: Pulverizar 20 capsulas que contengan el equivalente a 0.5g de dextropropoxifeno y

mezclar una cantidad con 25 ml de cloroformo y filtrar a través de algodón absorbente, lavar el

matraz y el filtro con pequeñas cantidades de cloroformo. Añadir a los filtrados combinados una

mezcla de 50 ml de agua y 5 ml de hidróxido de sodio 5M, agitar, dejar que las capas se separen y

lavar el extracto de cloroformo con 25 ml de agua. Extraer la fase acuosa utilizando 25ml de

cloroformo 5 veces, lavando cada extracto con 25 ml de agua y agregándolos al extracto original.

Secar los extractos combinados con sulfato de sodio anhidro y evaporar hasta 3ml en baño de

agua y dejar secar por completo a temperatura ambiente. Realizar una titulación no acuosa del

residuo utilizando (SI) de cristal violeta como indicador. Cada mililitro de (SV) de ácido perclórico

0.1M equivale a 33.95 mg de dextropropoxifeno. (British Pharmacopoeia, 1999)

Otros tipos de cuantificación

Espectrofluorimetria en sangre, orina y tejidos: limite de detección 10 ng

Cromatografía de gases del plasma sanguíneo u orina: sensibilidad de 50 ng/ml de

dextropropoxifeno y 100 ng/ml de norpropoxifeno.

HPLC: en plasma sanguíneo o leche materna: sensibilidad de 20 ng/ml para dextropropoxifeno y

norpropoxifeno; detección UV. (Moffat, 1986)

COSTOS DE REACTIVOS

Cloroformo para IR (99.8%): $1,003.00 1L

Cloroformo para cromatografía (99.9%): $1,383.00 1L

Etanol para polarimetría (95%): $2,199.00 1L

Precio de la columna específica para Propoxifeno: $10,170.00

Bibliografía BMD, U. (s.f.). Biblioteca Medica Digital . Recuperado el 30 de octubre de 2011, de

Dextropropoxifeno: http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/PRODS/64.HTM

(1999). British Pharmacopoeia. Gran Bretaña: Stationery Office.

(1999). British Pharmacopoeia. Gran Bretaña: Stationery Office.

(1999). British Pharmacopoeia. Gran Bretaña: Stationery Office.

(1999). British Pharmacopoeia. Gran Bretaña: Stationery Office.

Moffat, A. (1986). Clarke's Isolation and identification of drugs. En U. d. Michigan. Michigan:

Pharmaceutical Press.

UNAM. (s.f.). Biblioteca Medica Digital. Recuperado el 30 de octubre de 2011, de

Dextropropoxfieno:

http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/PRODS/Dextropropoxifeno.htm