308 f 75 Wirkung der Granulierfliissrgkeir 615

E. Ugri - Hunyadva'ri

Der E in f ld der Eigenschaften des Bindemittels auf die Konsistenz des Granulats, 1. Mitt.*)

Die Wirkung der Eigenschaften der zum Granulieren verwendeten Granu- lierflussigkei t

Aus dem Pharmazeutisch-Technologischen lnstitut der Medizinischen Universitat Szeged, Ungarn (Eingegangen am 14. Juni 1974).

~ - ~~~~~~ _ _ _ _ _ _ _ ~ ~ ~ ~ ~~

Gegenstand der Untersuchungen war das Studium der rheologischen Eigenschaften der mit waDrigen oder alkoholischen Losungen verschiedener makromolekularer Stoffe bereitetcn Modell-Granulate. Die Konsistenz lafit sich zahlenmaig mit der Penetration und der Plasti- zitat ausdriicken. Die Konsistenz der Granulatmasse 1st fast unabhhgig von den Eigenschaften und der Konzentration der Granulierfliissigkeit, sie wird bestimmt vom fest/fliissig-Verhaltnis sowie von der Polaritat des Losungsmittels. Die Adhasionsfiigkeit des Granulats h k g t von der Viskositat des Bindemittels ab.

Influence of the Properties of the Binding Agent on the Consistence of Granulates The subject of the research is the investigation of the rheological qualities of the model granulatun produced by the aqueous or alcoholic solutions of different macromolecular substances. Numerically the consistence can be characterized by the penetration and the plasticity. The consistence of the granulatum mass is almost independent of the properties and the concentration of the ganulating liquid; the consistence is determined by both the liquid proportion and the polarity of the solvent. The adhesivity of the granulatum depends on the viscosity of the binding agent.

Die Mikrostruktm der mittels Feuchtgranulierung hergestellten festen Substanz/ Fliissigkeits-Systeme ist - besonders in theoretischer Naherung - von mehreren Autoren studiert worden' -').

Bis auf den heutigen Tag aber mangelt es an mit hinreichender Genauigkeit arbeitenden Laboratoriumsmethoden, mit denen die Konsistenz der ,,breiigen" Stoffe numerisch charakterisierbar ware und mit denen die zur Erreichung optimaler rheologischer Eigenschaften erforderliche Bindemittelmenge im voraus bestimmt werden konnte.

2. Mitt.: Arch. Pharmaz. 308, 265 (1975). W.A. Ritschel, Pharm. Ind. 33, 903 (1971). 0. Worts, Pharm. Internat 6, 12 (1972). K. Miinzel, J. Biichi und O.E. Schultz, Galenisches Praktikum. Wissenschaftliche Verlags- gesellschaft m.b.H., Stuttgart 1959. M. Poulet und P. Guiot, Pharm. Ind. 34, 828 (1972). J. Mitsui, Chem. Pharmac. Bull. (Tokyo) 18, 1535 (1970).

Ugri-Hunyadvari Arch. Pharmaz. 616

Nach der Erprobung zahlreicher Untersuchungsmethoden und einrichtungen habe ich zwei Methoden als geeignet zur Chrakterisierung der Konsistenz befunden: Die Bestimmung des Penetrationsgrades und der Pla~tizitatswerte~). Ziel der vor- liegenden Untersuchungen war, mit Hilfe der entsprechenden Methoden quantitative Zusamrnenhange zwischen den Eigenschaften der als Bindemittel verwendeten Kolloidlosungen und der Konsistenz der Granulatmasse aufzudecken.

Versuchsergebnisse

1. Veranderung der Penetration und Phstizitat in der Funktion der Zusammen- setzung

p"

200

150

100

50

I I I I I I I I

15 20 25 30 35 LO 45 m Schleimkonzentration [ "/,I

Abb. 1 : Veranderung der Penetration und Plastizitat der mit 5 proz. Carboxymethyl-Amylum bereiteten Granulatmassen in Abhangigkeit vom fest/flussig-Verhaltnis

1. Werte des Penetrationspades 11. Plastizitatswerte

7 E. Ugri-Hunyadvak, Acta Pharmac. Hung. (im Druck).

3081 75 Wirkung der Granulierfliissigkeit 617

Aus der Abb. 1 ersieht man, da8 der Penetrationswert mit zunehmender Menge fester Substanz bis zu einem Grenzwert nachliiBt und dann steigt und die Platizitat bis zu einem Grenzwert steigt, um dann geringer zu werden. Das Minimum der Pene- tration und das Maximum der Platizitat befinden sich bei der gleichen Zusammen- setzung. Diese Zusammensetzung ist auch makroskopisch von optimaler Konsistenz, formstabil, aber dispergierbar, aggregiert bei geringer Kraftanwendung und auch die Adhasivitat ist keine ungiinstige.

late enthalt Tab. 1 und die Plastizitatswerte Tab. 2. Die Penetrationswerte der mit verschiedenen Bindemitteln hergestellten Granu-

Tab. 1 : Penetrationsgrad-Werte von mit verschiedenen Bindemitteln bereiteten Festsubstanz/ Bindemittel-Zusammensetzungen

Zusammensetzung Carboxymethyl- Carbopol-934 Natrium-alginat Veegum cellulosenatrium

I % 3 % 5 % 0 , 5 % 1 % 3 % 0.5701% 3 5 0 , 5 % 1 % 3 %

55%Festsubst. 375 275 225 - 320 285 272 225 216 295 265 210 45 % Schleim

-- __

-~ - _

60 % Festsubst. 40 % Schleim 150 76 62 I05 94 85 73 70 68 173 165 I 1 3

65 % Festsubst. 35 90 Schleim 60 60 58 58 56 54 62 54 52 5 5 53 49

70 70 Festsubst. 30 % Schleim 75 73 70 60 58 56 75 66 61 59 58 54

75%Festsubst' 78 76 75 73 68 60 83 73 70 13 65 60 25 % Schleim

80 % Festsubst. 20 % Schleim

79 78 16 75 69 65 84 80 76 75 70 65

859%Festsubst. 148 130 86 76 72 68 101 92 84 75 71 68 15 % Schleim

Standardabweichung der penetrometrischen Messungen: * 5,7 %; - = nicht meBbar.

Die tabellarischen Daten zeigen eindeutig, daCS in allen untersuchten Systernen bei dem Verhaltnis 65 7% Festsubstanz und 35 % Granulierfliissigkeit die Penetrations- werte am niedrigsten und die Plastizitatswerte am hochsten liegen. Dieser Wert ist unabhangig von den chemischen Eigenschaften der Granulierflussigkeit und auch von der Konzentration und der Viskositlt der kolloiden Losung. Diese Feststellung bezieht sich natiirlich nur auf die untersuchten Systeme.

618 Ugri-Hunyadvdri Arch. Pharmaz.

Tab. 2: Plastizitatswerte der mit verschiedenen Bindemitteln bereiteten FestsubstanzlBinde- mittel-Zusammensetzungen

Zusammensetzung Carboxymethyl- Carbopol-934 Natrium-alginat Veegum allulosenatrium ~~ ~~ ~~ ~~ ~

1 % 3% 5 % 0 , 5 % 1 % 3 % 0 , 5 % l % 3 % 0 3 1 1 % 3%

60 % Festsubst. 40 96 Schleim

(0,63 (0.63 1,18 0.63 0,63 (0.63 1,28 1,29 1,29 (0,63 (0.63 1,04

65 % Festsubst. 35 % Schleim 1,81 1,81 2.22 1.81 1.98 1.99 1,58 1,81 1,81 1.99 2.43 3.19

1.58 1.28 1.37 1.37 1.29 1.58 1.37 1,58 1,56 1,56 1.81 2,43 70 % Festsubst. 30 % Schleim

75 % Festsubst. 25 % Schleim

80 % Festsubst. 20 I Schleim

85 % Festsubst. 15 % Schleim

1.37 1.18 1.18 0,98 0.88 1.22 1.22 1,28 1,29 1.37 1.58 1.93

1.22 0.95 0.88 0.79 0.79 0.79 1.06 1,22 1,18 1,26 1.28 1,58

(0,63 (0.63 (0,63 0.79 0,80 0.79 (0.63 (0.63 (0.63 1.18 1.22 1,28

Standardabweichung der Plastizitatswerte: * 1,2 % 0,63 untere MeDgrenze der Methode

Das Ergebnis der zahlreichen Modelluntersuchungen ist, da5 - bei Verwendung von wafirigen kolloiden Lijsungen als Granulierflussigkeit - die Konsistenz des ent- standenen Systems weitgehend unabhangig von der chemischen Natur und den physikalischen Eigenschaften des Makromolekuls ist. Einzig das Verhaltnis feste Substanz + kolloidale Losung bestimmen die Penetration und die Plastizitat. Natur- lich gilt diese Feststellung nur fiir Modellsubstanzen, die in den obigen kolloiden Liisungen bei Raumtemperatur praktisch unloslich sind.

2. Veranderung der Penetration und Plastizitat in Abhiingigkeit von der Polaritat da- Fliissigkeit

Die obige Feststellung verliert ihre Giiltigkeit mit der Abanderung der Polaritat des Dispersionsmilieus. Ein anschauliches Beispiel hierfd ist der Vergleich der Konsi- s tem von mit gleichkonzentrierten wafirigen und alkoholischen PVP-Losungen hergestellten Modellsystemen (Tab. 3).

308/ 75 Wbkung der Granulierflussipkeit 619

Tab. 3: Penetration und Plastizitat der mit wariger und alkoholischer PVP-Losung herge stellten Granulate in Abhangigkeit von der Zusammensetzung

Zusammen- Verwendetes Bindemittel setzung

Gemessene der Probe Wassriges PVP Alkoholisches PVP Parameter

5 % 1 0 % 5 % 1 0 %

1.

2.

55% F.S.+ 45% Schl. 60% F.S.' 40% Schl. 65% F.S.' 35% Schl. 70% F.S.' 30% Schl. 75% F.S.' 25% Schl. 80% F.S.' 20% Schl. 85% F.S.' 15% Schl.

55% F.S.' 45% Schl. 6WoF.S.' 1,523 1,63 40% Schl. 65% F.S.'

1,78 1,99 35% Schl.

70% F.S.' 1 3 1 1.58 30% Schl.

75% F.S.' 1,37 1,51 3,39 4,76 25%Schl.

80% F.S.' 20% Schl. 1,37 1,37 2,54 2,81

85% F.S.' 15% Schl. 1.06 1.22 0,63 0,88

- 232

188 175

58 47 - 325

63 58 138 115

65 60 50 43

65 65 60 55

73 69 76 63

1. P E P e n e t r a t i o n /pol

2. P l a s t i z i t a t / k p / mm2 /

Feste Substanz, - = nicht meabar, Schl. = Schleim

620 Ugri-Hunyadvari Arch. Pharrnaz.

Die Gegeniiberstellung der typischen Extremwerte der beiden Konsistenzen ergibt, dai3 mit der Verschiebung der Polaritat des Losungsmittels in den semipolaren Bereich weniger Bindemittel zur Erzielung der minimalen Penetration und der maximalen Plastizitat erforderlich sind. Obzwar der Viskositatsunterschied zwischen wassrigen und alkoholischen Losungen zu vernachlassigen ist, kommt es in den alkoholischen Systemen infolge anderer Krafteinwirkungen zur Aggregation der festen Teilchen, so dab zur Ausbildung der optimalen Konsistenz weniger Binde- mittel notig ist.

3. Der Zusammenhang von Adhisionsvermiigen und Viskositat der Granulierfliissig- keit

Die kolloiden Losungen aggregieren nach Ritschel') die festen Materialteilchen vermittels ihrer Klebewirkung. Die GroBe der Klebewirkung richtet sich meines Erachtens nach der jeweiligen Viskositat. Als geeignctes Verfahren zur zahlenmassigen Charakterisierung des Klebeeffektes hat sich der von Mutimer und Mitarbeitern6) urspriinglich zur Untersuchung von Salben benutzte Apparat zur Bestimmung des Adhasionsvermogen erwiesen.

Die Untersuchung bzw. Bestimmung der Adhasionsfahigkeit konnte ich nur in Modellsystemen vornehmen, die noch nicht kriimeln und von denen zwischen den Platten ein gleichmafiiger Film hergestellt werden kann. So habe ich die Messungen bei Zusarnmensetzungen aus 55 5% fester Substanz + 45 7c Granulierfliissigkeit durch- gefiihrt und in der Funktion der Viskositat des Bindemittels dargestellt (Abb. 2).

Abb. 2: Veranderung des Adhasionsvermogens von 55 % feste Substanz und 45 % Granulier- fliissigkeit enthaltenden Breien in Abhangigkeit von der Viskositat der Bindemittel.

I . 11. Carbop01934 0 3 , 1 , 3 % IV. Veegurn 0,5, 1 , 3 % 111. Natriumalginat 0,5, 1, 3 %

Carboxymethylzellulose-Natrium 1, 3, 5 %

V. w a r . PVP 5 und 10 %

6 M.N. Mutimer, C. Riffkin, J.A. Hill, E.M. Glickman und G.N. Cyr, J . Amer. Pharmac. Assoc. sci. Edit. 45, 212 (1956).

308175 Wirkung der Gronulierfliissigkeit 62 1

Abbildung 2 veranschaulicht den Zusammenhang zwischen der Viskositat der Losung der makromolekularen Stoffe und der Adhasivitit der aus h e n bereiteten Granulate. Wie ersichtlich, nimmt anfangs mit steigender Viskositat sprunghaft auch die Adksionsfahigkeit zu, um dann weniger zu steigen. Auch diese Erscheinung ist unabhangig von den chemischen Eigenschaften der makromolekularen Stoffe.

Beschreibung der Versuche

Untersuchungsmethoden

Die penetrometrischen Messungen erfolgten im Penetrometer ,,Labor 52641/1" bei 25'. Die Plastizitatsbestimmungen nahm ich in einer Modifiiation des zur Bestimmung des

Hiirtegrades (HB) dienenden Brinell'schen Gerates "or*). Die in die 6 mm Schicht der Probe eindringende Stahlkugel hatte einen Durchmesser von 10 mm, die angewandte Belastung betrug 100 g und die Belastungsdauer 60 Sek.

bestimmt und die rheologischen Eigenschaften der Losungen nach Aufnahme der FlieDkurve festgestellt.

Die Viskositatswerte der Granulierfliissigkeit wurden im Hoppler'schen Rheo-Viskosimeter

Tabelle 4: Rheologische Charakterisierung der Bindemittel

Material Carboxy- Carbopol- Na-algii Veegum WiDriges Alkoholisches methyl- 934 nat PVP PVP cellulose- natrium

Konz. Vis- Rh; Vis- Rh; Vis- R$ Vis- Rh; Vis- Rh; Vis- Rh.E.+ % kosi- E. kosi- E. kosi- E. kosi- E. kosi- E. kosi-

tat tat tat tat tat tat /cP/ /cP/ ICPl /cP/ IcPl IcP/ ++ ++ ++ ++ ++ ++

0 s - 8 1 + + 6 + + 1 + 1 + 1 + 1 1 4 + 4 5 8 + + 2 0 + + 1 + 1 + 2 + 3 288 ++ 24621 ++ 421 ++ I ++ 1 + 2 + 5 3502 ++ - - 2 i 4 +

Rh.E.+ = rheologische Eigenschaft Viskositat ++ = bei 10 p/cm2 Belastung gemessen + Ideal-viskose Flussigkeit ++ Pseudoplastische rheologische Eigenschaft -

8 G. M&es und E. Va'mos, Reoldgia ;s reometria. Mtiszaki Konyvkiado, Budapest 1968.

622 Eiden, Schnabel und Wiedemann Arch. Pharmaz.

Verwendete Materialien

Die feste Phase der Modellsysteme war Amylum solani. Als Granulierflissigkeit fanden Losungen unterschiedlicher Konzentrationen verschiedener Stoffe Verwendung.

Powder Comp. (USA)), Carboxymethyl-Stlke (Finomvegyszer Szovetkezet (Hung.)), Carbopol- 934 (Goodrick, Cleveland (USA)), Natriumalginat (Alginate Industries Ltd. (England)) und Veegum (MineralChemie AG (BRD)) in 1-, 3- und 5 proz. wariger Losung oder Suspension sowie 5- und 10 proz. warige bzw. alkoholische Losung von Polyvinylpyrrolidon (PVP). Ver- einzelt, im Falle hoher Viskositaten, bereitete ich auch 0,s proz. Losungen.

a) die untersuchten Stoffe sollten von unterschiedlicher chemischer Beschaffenheit sein (halb- synthetische, synthetische, organische bzw. anorganische Makromolekiile), b) die Modelluntersuchungen sollten mit allgemein gcbrauchlichen Granulierfliissigkeiten vorgenornmen werden.

Die rheologische Charakterisierung der kolloidalen Losungen finden sich in Tab. 4.

Die benutzten makremolekularen Stoffe waren: Carboxymethylcellulose-Natrium (Hercules

Bei der Wahl der Bindemittel fanden zwei Gesichtspunkte Beriicksichtigung:

Anschrift: Dr. E. Ugri-Hunyadva'ri, Szeged (Ungarn) Eotvos u. 2 [ Ph 449 ]

F. Eiden, K. Schnabel und H. Wiedemann

Uber die Ringspaltung von 1,2-Dihydro-3,I-benzoxazinen, 1')

Aus dem Institut fjr Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Munchen und dem Pharmazeutischen Institut dcr Freien Universitat Berlin (Eingegangen am 8. Mai 1974).

Das Dihydrobenzoxazin 6 Iif3t sich, abhangig von Reaktionsbedingungen, in ein Acetanilid- Derivat 5, ein Acridan-Derivat 7 sowie in die lmidsaureester 9a-f aufspalten. Synthesen dieser Vcrbindungen auf anderen Wegen sowie die Darstellung einer Reihe weiterer Di- und Tetra- phenylacetanilid-Derivate (16, 19a, b und 20a-i) werden bcschrieben.

Ring Cleavage of 1,2-Dihydro-3,1-benzoxazines, I

The dihydrobcnzoxazine 6 is cleaved, dependent on reaction conditions, into an acetanilide derivative 5 , an acridane-derivative 7, and into the imidic acid esters 9a-f. Synthesis of these compounds by other methods and the preparations of a series of further di- and tetra-phenyl- acetanilide-derivatives (16, 19a, b and 2Oa-i) are described.

2-Aminophenyl-diphenylmethanol(2) reagiert mit Diphenylacetaldehyd (4) beim Erwarmen in Ather in Anwesenheit von Saure unter Bildung von 4H-4,4-Diphenyl- 1,2-dihydro-2-diphenylmethyl-3,l-benzoxazin (6)2) .

1 28. Mitt. iiber Untersuchungen an Acylenaminen, 27. Mitt.: F. Eiden und E. Schonduve, Arch. Pharmaz. 307, 73 (1974).

2 F. Eiden, K. Schnabel und H. Wiedemann, Arch. Pharmaz. 307, 204 (1974).