delta hepatİtİ tedavİ ve İzlem...• 13 kdh hastaya ortalama 180 µg peg-ifn α 2a, ortalama 3...
TRANSCRIPT
DELTA HEPATİTİ
TEDAVİ VE İZLEM
Dr Bahar Oumlrmen Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma
Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji Kliniği İzmir
SUNUM PLANI
bullDelta hepatitinde akut hepatit tablosu
bullKronik delta hepatitinde prognoz
bullKronik delta hepatiti tedavisi
bullBeklenen tedaviler
Akut hepatit tablosu
bull Koinfeksiyonda ve suumlperinfeksiyonda goumlruumllebilir
bull Hastaların yatak istirahati ve yakın klinik izlemi
bull Spontan iyileşme accedilısından izlemi
bull Fulminan hepatit dikkat
bull Hepatik yetmezlik tablosu gelişmesi durumunda karaciğer
nakli yapılabilen bir merkeze sevki
Kronik Delta Hepatiti (KDH)
Prognoz
bull Kronik viral hepatitlerin en hızlı ilerleyen ve prognozu koumltuuml
formudur
bull Kronik karaciğer hastalığı siroza gidiş daha hızlı ve erken
bull Hepatoselluumller karsinoma(HCC) ile Hepatit Delta Virusu
(HDV) ilişkisi tartışmalı
bull KDH olguların 5-10 yıl iccedilinde 70 inde siroz gelişir
bull HDV infeksiyonunda HBV replikasyonu hastalığın
ilerlemesine oumlnemli oumllccediluumlde katkı sağlar
Delta hepatitinde 28 yıllık suumlrede siroz ve HCC
gelişme riski nedir (İtalya)
bull 299 hasta ortalama 233 ay izlenmiş
Akut hepatit D 7 hasta
Hafif ndashOrta kronik hepatit 101 hasta
Ciddi kronik hepatit 76 hasta
Siroz 104 hasta
bull 90 hasta IFN
bull 62 hasta Kortikosteroid
bull 12 hasta Nuumlkleozid analoğu
bull 135 hasta Tedavisiz
Romeo R1et al A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection a risk factor for cirrhosis and hepatocellular
carcinoma Gastroenterology 2009 May136(5)1629-38 doi 101053jgastro200901052 Epub 2009 Jan 29
İzlemde
bull 82 olguda siroz gelişmiş
bull 136 sirozlu olgunun
bull Kadın cinsiyet
bull Alkol kullanımı
bull HDV replikasyonu
bull HBV replikasyonu
bull IFN kullanımı
Dekompansasyon
HCC
46 HCC
43 Asit
44 İkter
1 Ensefalopati
28 yılın sonunda
bull 186 hasta halen yaşıyormuş
bull 63 oumlluumlm
bull 29 hastaya transplant yapılmış
bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)
Sonuccedil
Persistan HDV replikasyonu
Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır
KDHrsquode Prognoz
bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)
bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve
fulminan hepatit)
bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili
bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107
kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri
Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223
KDHrsquode Prognoz
KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin
75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş
Baseline Event - Anticipation score (BEA)
lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo
Koumltuuml prognoz kriterleri
gt40 yaş
Erkek
Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak
Yuumlksek INR(gt12)
Yuumlksek bilirubin(gtN)
Trombosit sayısı
(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)
Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014
Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27
Yaş
Cinsiyet
Koumlken
INR
Trombosit sayısı
Bilirubin duumlzeyi
BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı
kategori Hasta puanı Risk derecesi
BEA-A 0-1 Hafif
BEA-B 2-4 Orta
BEA-C gt4 Ciddi
KC
ilişkili
olay
goumlruumllme
riski
9 kat
25 kat
KDH Tedavisi
İnterferon alfa (IFN α )
bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan
bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış
bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir
bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt
bull Bir yıllık
Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30
Peg-IFN α ile KVY 17-43
Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)
Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery
Curr Gastroenterol pep (2014) 16365
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
SUNUM PLANI
bullDelta hepatitinde akut hepatit tablosu
bullKronik delta hepatitinde prognoz
bullKronik delta hepatiti tedavisi
bullBeklenen tedaviler
Akut hepatit tablosu
bull Koinfeksiyonda ve suumlperinfeksiyonda goumlruumllebilir
bull Hastaların yatak istirahati ve yakın klinik izlemi
bull Spontan iyileşme accedilısından izlemi
bull Fulminan hepatit dikkat
bull Hepatik yetmezlik tablosu gelişmesi durumunda karaciğer
nakli yapılabilen bir merkeze sevki
Kronik Delta Hepatiti (KDH)
Prognoz
bull Kronik viral hepatitlerin en hızlı ilerleyen ve prognozu koumltuuml
formudur
bull Kronik karaciğer hastalığı siroza gidiş daha hızlı ve erken
bull Hepatoselluumller karsinoma(HCC) ile Hepatit Delta Virusu
(HDV) ilişkisi tartışmalı
bull KDH olguların 5-10 yıl iccedilinde 70 inde siroz gelişir
bull HDV infeksiyonunda HBV replikasyonu hastalığın
ilerlemesine oumlnemli oumllccediluumlde katkı sağlar
Delta hepatitinde 28 yıllık suumlrede siroz ve HCC
gelişme riski nedir (İtalya)
bull 299 hasta ortalama 233 ay izlenmiş
Akut hepatit D 7 hasta
Hafif ndashOrta kronik hepatit 101 hasta
Ciddi kronik hepatit 76 hasta
Siroz 104 hasta
bull 90 hasta IFN
bull 62 hasta Kortikosteroid
bull 12 hasta Nuumlkleozid analoğu
bull 135 hasta Tedavisiz
Romeo R1et al A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection a risk factor for cirrhosis and hepatocellular
carcinoma Gastroenterology 2009 May136(5)1629-38 doi 101053jgastro200901052 Epub 2009 Jan 29
İzlemde
bull 82 olguda siroz gelişmiş
bull 136 sirozlu olgunun
bull Kadın cinsiyet
bull Alkol kullanımı
bull HDV replikasyonu
bull HBV replikasyonu
bull IFN kullanımı
Dekompansasyon
HCC
46 HCC
43 Asit
44 İkter
1 Ensefalopati
28 yılın sonunda
bull 186 hasta halen yaşıyormuş
bull 63 oumlluumlm
bull 29 hastaya transplant yapılmış
bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)
Sonuccedil
Persistan HDV replikasyonu
Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır
KDHrsquode Prognoz
bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)
bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve
fulminan hepatit)
bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili
bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107
kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri
Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223
KDHrsquode Prognoz
KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin
75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş
Baseline Event - Anticipation score (BEA)
lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo
Koumltuuml prognoz kriterleri
gt40 yaş
Erkek
Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak
Yuumlksek INR(gt12)
Yuumlksek bilirubin(gtN)
Trombosit sayısı
(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)
Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014
Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27
Yaş
Cinsiyet
Koumlken
INR
Trombosit sayısı
Bilirubin duumlzeyi
BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı
kategori Hasta puanı Risk derecesi
BEA-A 0-1 Hafif
BEA-B 2-4 Orta
BEA-C gt4 Ciddi
KC
ilişkili
olay
goumlruumllme
riski
9 kat
25 kat
KDH Tedavisi
İnterferon alfa (IFN α )
bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan
bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış
bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir
bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt
bull Bir yıllık
Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30
Peg-IFN α ile KVY 17-43
Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)
Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery
Curr Gastroenterol pep (2014) 16365
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Akut hepatit tablosu
bull Koinfeksiyonda ve suumlperinfeksiyonda goumlruumllebilir
bull Hastaların yatak istirahati ve yakın klinik izlemi
bull Spontan iyileşme accedilısından izlemi
bull Fulminan hepatit dikkat
bull Hepatik yetmezlik tablosu gelişmesi durumunda karaciğer
nakli yapılabilen bir merkeze sevki
Kronik Delta Hepatiti (KDH)
Prognoz
bull Kronik viral hepatitlerin en hızlı ilerleyen ve prognozu koumltuuml
formudur
bull Kronik karaciğer hastalığı siroza gidiş daha hızlı ve erken
bull Hepatoselluumller karsinoma(HCC) ile Hepatit Delta Virusu
(HDV) ilişkisi tartışmalı
bull KDH olguların 5-10 yıl iccedilinde 70 inde siroz gelişir
bull HDV infeksiyonunda HBV replikasyonu hastalığın
ilerlemesine oumlnemli oumllccediluumlde katkı sağlar
Delta hepatitinde 28 yıllık suumlrede siroz ve HCC
gelişme riski nedir (İtalya)
bull 299 hasta ortalama 233 ay izlenmiş
Akut hepatit D 7 hasta
Hafif ndashOrta kronik hepatit 101 hasta
Ciddi kronik hepatit 76 hasta
Siroz 104 hasta
bull 90 hasta IFN
bull 62 hasta Kortikosteroid
bull 12 hasta Nuumlkleozid analoğu
bull 135 hasta Tedavisiz
Romeo R1et al A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection a risk factor for cirrhosis and hepatocellular
carcinoma Gastroenterology 2009 May136(5)1629-38 doi 101053jgastro200901052 Epub 2009 Jan 29
İzlemde
bull 82 olguda siroz gelişmiş
bull 136 sirozlu olgunun
bull Kadın cinsiyet
bull Alkol kullanımı
bull HDV replikasyonu
bull HBV replikasyonu
bull IFN kullanımı
Dekompansasyon
HCC
46 HCC
43 Asit
44 İkter
1 Ensefalopati
28 yılın sonunda
bull 186 hasta halen yaşıyormuş
bull 63 oumlluumlm
bull 29 hastaya transplant yapılmış
bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)
Sonuccedil
Persistan HDV replikasyonu
Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır
KDHrsquode Prognoz
bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)
bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve
fulminan hepatit)
bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili
bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107
kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri
Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223
KDHrsquode Prognoz
KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin
75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş
Baseline Event - Anticipation score (BEA)
lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo
Koumltuuml prognoz kriterleri
gt40 yaş
Erkek
Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak
Yuumlksek INR(gt12)
Yuumlksek bilirubin(gtN)
Trombosit sayısı
(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)
Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014
Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27
Yaş
Cinsiyet
Koumlken
INR
Trombosit sayısı
Bilirubin duumlzeyi
BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı
kategori Hasta puanı Risk derecesi
BEA-A 0-1 Hafif
BEA-B 2-4 Orta
BEA-C gt4 Ciddi
KC
ilişkili
olay
goumlruumllme
riski
9 kat
25 kat
KDH Tedavisi
İnterferon alfa (IFN α )
bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan
bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış
bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir
bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt
bull Bir yıllık
Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30
Peg-IFN α ile KVY 17-43
Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)
Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery
Curr Gastroenterol pep (2014) 16365
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Kronik Delta Hepatiti (KDH)
Prognoz
bull Kronik viral hepatitlerin en hızlı ilerleyen ve prognozu koumltuuml
formudur
bull Kronik karaciğer hastalığı siroza gidiş daha hızlı ve erken
bull Hepatoselluumller karsinoma(HCC) ile Hepatit Delta Virusu
(HDV) ilişkisi tartışmalı
bull KDH olguların 5-10 yıl iccedilinde 70 inde siroz gelişir
bull HDV infeksiyonunda HBV replikasyonu hastalığın
ilerlemesine oumlnemli oumllccediluumlde katkı sağlar
Delta hepatitinde 28 yıllık suumlrede siroz ve HCC
gelişme riski nedir (İtalya)
bull 299 hasta ortalama 233 ay izlenmiş
Akut hepatit D 7 hasta
Hafif ndashOrta kronik hepatit 101 hasta
Ciddi kronik hepatit 76 hasta
Siroz 104 hasta
bull 90 hasta IFN
bull 62 hasta Kortikosteroid
bull 12 hasta Nuumlkleozid analoğu
bull 135 hasta Tedavisiz
Romeo R1et al A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection a risk factor for cirrhosis and hepatocellular
carcinoma Gastroenterology 2009 May136(5)1629-38 doi 101053jgastro200901052 Epub 2009 Jan 29
İzlemde
bull 82 olguda siroz gelişmiş
bull 136 sirozlu olgunun
bull Kadın cinsiyet
bull Alkol kullanımı
bull HDV replikasyonu
bull HBV replikasyonu
bull IFN kullanımı
Dekompansasyon
HCC
46 HCC
43 Asit
44 İkter
1 Ensefalopati
28 yılın sonunda
bull 186 hasta halen yaşıyormuş
bull 63 oumlluumlm
bull 29 hastaya transplant yapılmış
bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)
Sonuccedil
Persistan HDV replikasyonu
Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır
KDHrsquode Prognoz
bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)
bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve
fulminan hepatit)
bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili
bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107
kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri
Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223
KDHrsquode Prognoz
KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin
75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş
Baseline Event - Anticipation score (BEA)
lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo
Koumltuuml prognoz kriterleri
gt40 yaş
Erkek
Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak
Yuumlksek INR(gt12)
Yuumlksek bilirubin(gtN)
Trombosit sayısı
(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)
Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014
Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27
Yaş
Cinsiyet
Koumlken
INR
Trombosit sayısı
Bilirubin duumlzeyi
BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı
kategori Hasta puanı Risk derecesi
BEA-A 0-1 Hafif
BEA-B 2-4 Orta
BEA-C gt4 Ciddi
KC
ilişkili
olay
goumlruumllme
riski
9 kat
25 kat
KDH Tedavisi
İnterferon alfa (IFN α )
bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan
bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış
bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir
bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt
bull Bir yıllık
Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30
Peg-IFN α ile KVY 17-43
Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)
Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery
Curr Gastroenterol pep (2014) 16365
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Delta hepatitinde 28 yıllık suumlrede siroz ve HCC
gelişme riski nedir (İtalya)
bull 299 hasta ortalama 233 ay izlenmiş
Akut hepatit D 7 hasta
Hafif ndashOrta kronik hepatit 101 hasta
Ciddi kronik hepatit 76 hasta
Siroz 104 hasta
bull 90 hasta IFN
bull 62 hasta Kortikosteroid
bull 12 hasta Nuumlkleozid analoğu
bull 135 hasta Tedavisiz
Romeo R1et al A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection a risk factor for cirrhosis and hepatocellular
carcinoma Gastroenterology 2009 May136(5)1629-38 doi 101053jgastro200901052 Epub 2009 Jan 29
İzlemde
bull 82 olguda siroz gelişmiş
bull 136 sirozlu olgunun
bull Kadın cinsiyet
bull Alkol kullanımı
bull HDV replikasyonu
bull HBV replikasyonu
bull IFN kullanımı
Dekompansasyon
HCC
46 HCC
43 Asit
44 İkter
1 Ensefalopati
28 yılın sonunda
bull 186 hasta halen yaşıyormuş
bull 63 oumlluumlm
bull 29 hastaya transplant yapılmış
bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)
Sonuccedil
Persistan HDV replikasyonu
Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır
KDHrsquode Prognoz
bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)
bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve
fulminan hepatit)
bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili
bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107
kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri
Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223
KDHrsquode Prognoz
KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin
75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş
Baseline Event - Anticipation score (BEA)
lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo
Koumltuuml prognoz kriterleri
gt40 yaş
Erkek
Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak
Yuumlksek INR(gt12)
Yuumlksek bilirubin(gtN)
Trombosit sayısı
(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)
Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014
Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27
Yaş
Cinsiyet
Koumlken
INR
Trombosit sayısı
Bilirubin duumlzeyi
BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı
kategori Hasta puanı Risk derecesi
BEA-A 0-1 Hafif
BEA-B 2-4 Orta
BEA-C gt4 Ciddi
KC
ilişkili
olay
goumlruumllme
riski
9 kat
25 kat
KDH Tedavisi
İnterferon alfa (IFN α )
bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan
bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış
bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir
bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt
bull Bir yıllık
Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30
Peg-IFN α ile KVY 17-43
Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)
Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery
Curr Gastroenterol pep (2014) 16365
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
İzlemde
bull 82 olguda siroz gelişmiş
bull 136 sirozlu olgunun
bull Kadın cinsiyet
bull Alkol kullanımı
bull HDV replikasyonu
bull HBV replikasyonu
bull IFN kullanımı
Dekompansasyon
HCC
46 HCC
43 Asit
44 İkter
1 Ensefalopati
28 yılın sonunda
bull 186 hasta halen yaşıyormuş
bull 63 oumlluumlm
bull 29 hastaya transplant yapılmış
bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)
Sonuccedil
Persistan HDV replikasyonu
Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır
KDHrsquode Prognoz
bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)
bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve
fulminan hepatit)
bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili
bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107
kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri
Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223
KDHrsquode Prognoz
KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin
75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş
Baseline Event - Anticipation score (BEA)
lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo
Koumltuuml prognoz kriterleri
gt40 yaş
Erkek
Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak
Yuumlksek INR(gt12)
Yuumlksek bilirubin(gtN)
Trombosit sayısı
(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)
Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014
Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27
Yaş
Cinsiyet
Koumlken
INR
Trombosit sayısı
Bilirubin duumlzeyi
BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı
kategori Hasta puanı Risk derecesi
BEA-A 0-1 Hafif
BEA-B 2-4 Orta
BEA-C gt4 Ciddi
KC
ilişkili
olay
goumlruumllme
riski
9 kat
25 kat
KDH Tedavisi
İnterferon alfa (IFN α )
bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan
bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış
bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir
bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt
bull Bir yıllık
Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30
Peg-IFN α ile KVY 17-43
Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)
Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery
Curr Gastroenterol pep (2014) 16365
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
28 yılın sonunda
bull 186 hasta halen yaşıyormuş
bull 63 oumlluumlm
bull 29 hastaya transplant yapılmış
bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)
Sonuccedil
Persistan HDV replikasyonu
Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır
KDHrsquode Prognoz
bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)
bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve
fulminan hepatit)
bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili
bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107
kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri
Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223
KDHrsquode Prognoz
KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin
75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş
Baseline Event - Anticipation score (BEA)
lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo
Koumltuuml prognoz kriterleri
gt40 yaş
Erkek
Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak
Yuumlksek INR(gt12)
Yuumlksek bilirubin(gtN)
Trombosit sayısı
(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)
Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014
Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27
Yaş
Cinsiyet
Koumlken
INR
Trombosit sayısı
Bilirubin duumlzeyi
BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı
kategori Hasta puanı Risk derecesi
BEA-A 0-1 Hafif
BEA-B 2-4 Orta
BEA-C gt4 Ciddi
KC
ilişkili
olay
goumlruumllme
riski
9 kat
25 kat
KDH Tedavisi
İnterferon alfa (IFN α )
bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan
bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış
bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir
bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt
bull Bir yıllık
Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30
Peg-IFN α ile KVY 17-43
Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)
Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery
Curr Gastroenterol pep (2014) 16365
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
KDHrsquode Prognoz
bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)
bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve
fulminan hepatit)
bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili
bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107
kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri
Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223
KDHrsquode Prognoz
KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin
75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş
Baseline Event - Anticipation score (BEA)
lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo
Koumltuuml prognoz kriterleri
gt40 yaş
Erkek
Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak
Yuumlksek INR(gt12)
Yuumlksek bilirubin(gtN)
Trombosit sayısı
(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)
Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014
Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27
Yaş
Cinsiyet
Koumlken
INR
Trombosit sayısı
Bilirubin duumlzeyi
BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı
kategori Hasta puanı Risk derecesi
BEA-A 0-1 Hafif
BEA-B 2-4 Orta
BEA-C gt4 Ciddi
KC
ilişkili
olay
goumlruumllme
riski
9 kat
25 kat
KDH Tedavisi
İnterferon alfa (IFN α )
bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan
bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış
bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir
bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt
bull Bir yıllık
Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30
Peg-IFN α ile KVY 17-43
Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)
Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery
Curr Gastroenterol pep (2014) 16365
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
KDHrsquode Prognoz
KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin
75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş
Baseline Event - Anticipation score (BEA)
lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo
Koumltuuml prognoz kriterleri
gt40 yaş
Erkek
Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak
Yuumlksek INR(gt12)
Yuumlksek bilirubin(gtN)
Trombosit sayısı
(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)
Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014
Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27
Yaş
Cinsiyet
Koumlken
INR
Trombosit sayısı
Bilirubin duumlzeyi
BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı
kategori Hasta puanı Risk derecesi
BEA-A 0-1 Hafif
BEA-B 2-4 Orta
BEA-C gt4 Ciddi
KC
ilişkili
olay
goumlruumllme
riski
9 kat
25 kat
KDH Tedavisi
İnterferon alfa (IFN α )
bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan
bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış
bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir
bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt
bull Bir yıllık
Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30
Peg-IFN α ile KVY 17-43
Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)
Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery
Curr Gastroenterol pep (2014) 16365
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı
kategori Hasta puanı Risk derecesi
BEA-A 0-1 Hafif
BEA-B 2-4 Orta
BEA-C gt4 Ciddi
KC
ilişkili
olay
goumlruumllme
riski
9 kat
25 kat
KDH Tedavisi
İnterferon alfa (IFN α )
bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan
bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış
bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir
bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt
bull Bir yıllık
Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30
Peg-IFN α ile KVY 17-43
Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)
Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery
Curr Gastroenterol pep (2014) 16365
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
KDH Tedavisi
İnterferon alfa (IFN α )
bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan
bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış
bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir
bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt
bull Bir yıllık
Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30
Peg-IFN α ile KVY 17-43
Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)
Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery
Curr Gastroenterol pep (2014) 16365
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar
IFN alfa
PEG-IFN alfa
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası
izlemde 40 relaps mg (ort32ay)
KC histolojisinde tedavi almayan
gruba goumlre belirgin iyileşme
goumlruumllduuml
5 Yıllık sağkalım
kombinasyon grubunda
anlamlı oranda yuumlksek
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Kombinasyon
tedavisi ile
KVY oranını
artmıyor
HBsAg klirensi
daha fazla(42)
Uzun suumlreli
pegIFN
KVY oranlarını
arttırmıyor
(HIDIT - I 2011) a
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir
bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma
bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY
accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi
(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)
bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps
Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic
Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97
HBsAg klirensi 10
Geccedil relaps 56
KC ilişkili olay yıllık 2-3
(sirozlu grupta49
sirozu olmayanlarda 11)
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden
bağımsız
bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH
hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler
bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında
tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş
Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due
to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
HIDIT-2 ccedilalışması
(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
HIDIT-2
Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log
IUml ALT N
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
HIDIT-2 sonucunda
bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir
yarar sağlamadı
bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA
yanıtı alındı (120hf)
bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer
bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda
49
bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)
bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Kronik Delta Hepatitinde
Yanıt Bekleyen Sorular
bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl
değerlendirilmeli
bull Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Tedaviyi durdurma kuralları
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil
var mı
bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı
bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli
bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu
bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi
bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir
bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder
Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok
Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması
Konak ve viruumlse ait farklılıklar
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği
nasıl değerlendirilmeli
bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi
bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte
devam etmesi
bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde
infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir
bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag
kaybolduğu goumlsterilmeli
bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere
inmesi
bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta
gruplarında yanıt oranları farklı mıdır
Yapılan ccedilalışmalarda
tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında
IFN a yanıt oranları benzer
Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Optimal tedavisi suumlresi nedir
KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi
bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl
bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı
bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu
bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada
bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara
goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml
bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde
anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)
Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment
Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Optimal tedavisi suumlresi nedir
bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin
KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml
goumlsterilemedi
bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara
goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut
Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209
Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6
Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A
Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38
Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response Antivir Ther 201318(4)561-6
bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli
bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan
hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın
takip
bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş
varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Tedaviyi durdurma kuralları
bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında
izlenmelidir
bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin
duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli
bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi
yetmezliğini goumlsterir
Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir
duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi
goumlstergelere ihtiyaccedil var mı
bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir
bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin
takibi yararlı
bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki
azalma ile ilişkilidir
bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon
tespit edilmiştir
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi
bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler
kontrendike
bull KC nakli tek tedavi seccedileneği
bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde
HDV RNA saptanabilir
bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı
kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr
bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi
oumlnemlidir
bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve
reinfeksiyonuna yol accedilar
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
KDH de Tedavi Algoritması
Nasıl olmalı
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
KHB Anti Delta (+) hasta
HDV RNA (+)
ALT N
3 ayda bir
ALT HDV RNA kontroluuml
KC biyopsisi
ALT
HDV RNA(+)
Tedavi
HDV RNA(-)
ALT N
Tekrarla
HDV RNA(-)
ALT N ise
6 ay ara ile USG
HDV RNA(+)
ALT
IFNα 2a2b 9-10MUuml
yada
PegIFN α 2a2b
1 yıllık tedavi
Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Bir yıllık tedavi sonunda
Tam yanıt
HDV RNA (-)
ALT N
Parsiyel yanıt
HDV RNAgt2log
ALT N yada
Yanıt yok
HDV RNAlt2log
ve ALT
İlaccedilsız takip
6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat
Deneysel
tedaviler
HDV
RNA(+)
ALT N
ALT N
HDV RNA
(-)
ALT
HDVRNA(+)
Tekrar
tedavi
3-6 ay ara ile
ALT HDV
RNA
kontroluuml
6 ayda bir
HBsAg
kontroluuml
3 ayda bir ALT
HDV RNA
ALT ise
Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta
Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
KDH de
Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa
IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı
antiviral tedavi eklenmeli
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Rehberler
bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte
bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin
3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir
bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir
bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı
gerekli olabilir
bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur
bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL
uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
SUT Ekim 2014
bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda
IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir
bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral
antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir
bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda
belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)
bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon
uumlniteyi geccedilemez
bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle
kullanılabilir
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar
HDV nuumln hayat siklusu
bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi
Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma
reseptoumlrleri olarak tanımlanmış
bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi
bull Genom replikasyonu
bull Viryonun olgunlaşması
Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli
Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo
engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki
yok
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar
Myrcludex B (HBV preS
lipoproteinleri)
HBVnin
hepatosite girişini
engeller
Lonafarnib Farnesyltransferase
inhibitoumlruuml
REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)
İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
SONUCcedil
bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla
sağlanır
bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve
komplikasyonların gelişimini geciktirebilir
bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler
bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri
giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri
TEŞEKKUumlRLERhellip
TEŞEKKUumlRLERhellip