delta hepatİtİ tedavİ ve İzlem...• 13 kdh hastaya ortalama 180 µg peg-ifn α 2a, ortalama 3...

39
DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM Dr. Bahar Örmen Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İzmir

Upload: others

Post on 03-Aug-2020

3 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

DELTA HEPATİTİ

TEDAVİ VE İZLEM

Dr Bahar Oumlrmen Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma

Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik

Mikrobiyoloji Kliniği İzmir

SUNUM PLANI

bullDelta hepatitinde akut hepatit tablosu

bullKronik delta hepatitinde prognoz

bullKronik delta hepatiti tedavisi

bullBeklenen tedaviler

Akut hepatit tablosu

bull Koinfeksiyonda ve suumlperinfeksiyonda goumlruumllebilir

bull Hastaların yatak istirahati ve yakın klinik izlemi

bull Spontan iyileşme accedilısından izlemi

bull Fulminan hepatit dikkat

bull Hepatik yetmezlik tablosu gelişmesi durumunda karaciğer

nakli yapılabilen bir merkeze sevki

Kronik Delta Hepatiti (KDH)

Prognoz

bull Kronik viral hepatitlerin en hızlı ilerleyen ve prognozu koumltuuml

formudur

bull Kronik karaciğer hastalığı siroza gidiş daha hızlı ve erken

bull Hepatoselluumller karsinoma(HCC) ile Hepatit Delta Virusu

(HDV) ilişkisi tartışmalı

bull KDH olguların 5-10 yıl iccedilinde 70 inde siroz gelişir

bull HDV infeksiyonunda HBV replikasyonu hastalığın

ilerlemesine oumlnemli oumllccediluumlde katkı sağlar

Delta hepatitinde 28 yıllık suumlrede siroz ve HCC

gelişme riski nedir (İtalya)

bull 299 hasta ortalama 233 ay izlenmiş

Akut hepatit D 7 hasta

Hafif ndashOrta kronik hepatit 101 hasta

Ciddi kronik hepatit 76 hasta

Siroz 104 hasta

bull 90 hasta IFN

bull 62 hasta Kortikosteroid

bull 12 hasta Nuumlkleozid analoğu

bull 135 hasta Tedavisiz

Romeo R1et al A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection a risk factor for cirrhosis and hepatocellular

carcinoma Gastroenterology 2009 May136(5)1629-38 doi 101053jgastro200901052 Epub 2009 Jan 29

İzlemde

bull 82 olguda siroz gelişmiş

bull 136 sirozlu olgunun

bull Kadın cinsiyet

bull Alkol kullanımı

bull HDV replikasyonu

bull HBV replikasyonu

bull IFN kullanımı

Dekompansasyon

HCC

46 HCC

43 Asit

44 İkter

1 Ensefalopati

28 yılın sonunda

bull 186 hasta halen yaşıyormuş

bull 63 oumlluumlm

bull 29 hastaya transplant yapılmış

bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)

Sonuccedil

Persistan HDV replikasyonu

Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır

KDHrsquode Prognoz

bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)

bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve

fulminan hepatit)

bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili

bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107

kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri

Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223

KDHrsquode Prognoz

KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin

75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş

Baseline Event - Anticipation score (BEA)

lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo

Koumltuuml prognoz kriterleri

gt40 yaş

Erkek

Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak

Yuumlksek INR(gt12)

Yuumlksek bilirubin(gtN)

Trombosit sayısı

(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)

Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014

Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27

Yaş

Cinsiyet

Koumlken

INR

Trombosit sayısı

Bilirubin duumlzeyi

BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı

kategori Hasta puanı Risk derecesi

BEA-A 0-1 Hafif

BEA-B 2-4 Orta

BEA-C gt4 Ciddi

KC

ilişkili

olay

goumlruumllme

riski

9 kat

25 kat

KDH Tedavisi

İnterferon alfa (IFN α )

bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan

bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış

bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir

bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt

bull Bir yıllık

Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30

Peg-IFN α ile KVY 17-43

Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)

Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery

Curr Gastroenterol pep (2014) 16365

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 2: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

SUNUM PLANI

bullDelta hepatitinde akut hepatit tablosu

bullKronik delta hepatitinde prognoz

bullKronik delta hepatiti tedavisi

bullBeklenen tedaviler

Akut hepatit tablosu

bull Koinfeksiyonda ve suumlperinfeksiyonda goumlruumllebilir

bull Hastaların yatak istirahati ve yakın klinik izlemi

bull Spontan iyileşme accedilısından izlemi

bull Fulminan hepatit dikkat

bull Hepatik yetmezlik tablosu gelişmesi durumunda karaciğer

nakli yapılabilen bir merkeze sevki

Kronik Delta Hepatiti (KDH)

Prognoz

bull Kronik viral hepatitlerin en hızlı ilerleyen ve prognozu koumltuuml

formudur

bull Kronik karaciğer hastalığı siroza gidiş daha hızlı ve erken

bull Hepatoselluumller karsinoma(HCC) ile Hepatit Delta Virusu

(HDV) ilişkisi tartışmalı

bull KDH olguların 5-10 yıl iccedilinde 70 inde siroz gelişir

bull HDV infeksiyonunda HBV replikasyonu hastalığın

ilerlemesine oumlnemli oumllccediluumlde katkı sağlar

Delta hepatitinde 28 yıllık suumlrede siroz ve HCC

gelişme riski nedir (İtalya)

bull 299 hasta ortalama 233 ay izlenmiş

Akut hepatit D 7 hasta

Hafif ndashOrta kronik hepatit 101 hasta

Ciddi kronik hepatit 76 hasta

Siroz 104 hasta

bull 90 hasta IFN

bull 62 hasta Kortikosteroid

bull 12 hasta Nuumlkleozid analoğu

bull 135 hasta Tedavisiz

Romeo R1et al A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection a risk factor for cirrhosis and hepatocellular

carcinoma Gastroenterology 2009 May136(5)1629-38 doi 101053jgastro200901052 Epub 2009 Jan 29

İzlemde

bull 82 olguda siroz gelişmiş

bull 136 sirozlu olgunun

bull Kadın cinsiyet

bull Alkol kullanımı

bull HDV replikasyonu

bull HBV replikasyonu

bull IFN kullanımı

Dekompansasyon

HCC

46 HCC

43 Asit

44 İkter

1 Ensefalopati

28 yılın sonunda

bull 186 hasta halen yaşıyormuş

bull 63 oumlluumlm

bull 29 hastaya transplant yapılmış

bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)

Sonuccedil

Persistan HDV replikasyonu

Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır

KDHrsquode Prognoz

bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)

bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve

fulminan hepatit)

bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili

bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107

kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri

Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223

KDHrsquode Prognoz

KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin

75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş

Baseline Event - Anticipation score (BEA)

lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo

Koumltuuml prognoz kriterleri

gt40 yaş

Erkek

Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak

Yuumlksek INR(gt12)

Yuumlksek bilirubin(gtN)

Trombosit sayısı

(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)

Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014

Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27

Yaş

Cinsiyet

Koumlken

INR

Trombosit sayısı

Bilirubin duumlzeyi

BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı

kategori Hasta puanı Risk derecesi

BEA-A 0-1 Hafif

BEA-B 2-4 Orta

BEA-C gt4 Ciddi

KC

ilişkili

olay

goumlruumllme

riski

9 kat

25 kat

KDH Tedavisi

İnterferon alfa (IFN α )

bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan

bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış

bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir

bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt

bull Bir yıllık

Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30

Peg-IFN α ile KVY 17-43

Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)

Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery

Curr Gastroenterol pep (2014) 16365

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 3: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Akut hepatit tablosu

bull Koinfeksiyonda ve suumlperinfeksiyonda goumlruumllebilir

bull Hastaların yatak istirahati ve yakın klinik izlemi

bull Spontan iyileşme accedilısından izlemi

bull Fulminan hepatit dikkat

bull Hepatik yetmezlik tablosu gelişmesi durumunda karaciğer

nakli yapılabilen bir merkeze sevki

Kronik Delta Hepatiti (KDH)

Prognoz

bull Kronik viral hepatitlerin en hızlı ilerleyen ve prognozu koumltuuml

formudur

bull Kronik karaciğer hastalığı siroza gidiş daha hızlı ve erken

bull Hepatoselluumller karsinoma(HCC) ile Hepatit Delta Virusu

(HDV) ilişkisi tartışmalı

bull KDH olguların 5-10 yıl iccedilinde 70 inde siroz gelişir

bull HDV infeksiyonunda HBV replikasyonu hastalığın

ilerlemesine oumlnemli oumllccediluumlde katkı sağlar

Delta hepatitinde 28 yıllık suumlrede siroz ve HCC

gelişme riski nedir (İtalya)

bull 299 hasta ortalama 233 ay izlenmiş

Akut hepatit D 7 hasta

Hafif ndashOrta kronik hepatit 101 hasta

Ciddi kronik hepatit 76 hasta

Siroz 104 hasta

bull 90 hasta IFN

bull 62 hasta Kortikosteroid

bull 12 hasta Nuumlkleozid analoğu

bull 135 hasta Tedavisiz

Romeo R1et al A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection a risk factor for cirrhosis and hepatocellular

carcinoma Gastroenterology 2009 May136(5)1629-38 doi 101053jgastro200901052 Epub 2009 Jan 29

İzlemde

bull 82 olguda siroz gelişmiş

bull 136 sirozlu olgunun

bull Kadın cinsiyet

bull Alkol kullanımı

bull HDV replikasyonu

bull HBV replikasyonu

bull IFN kullanımı

Dekompansasyon

HCC

46 HCC

43 Asit

44 İkter

1 Ensefalopati

28 yılın sonunda

bull 186 hasta halen yaşıyormuş

bull 63 oumlluumlm

bull 29 hastaya transplant yapılmış

bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)

Sonuccedil

Persistan HDV replikasyonu

Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır

KDHrsquode Prognoz

bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)

bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve

fulminan hepatit)

bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili

bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107

kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri

Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223

KDHrsquode Prognoz

KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin

75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş

Baseline Event - Anticipation score (BEA)

lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo

Koumltuuml prognoz kriterleri

gt40 yaş

Erkek

Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak

Yuumlksek INR(gt12)

Yuumlksek bilirubin(gtN)

Trombosit sayısı

(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)

Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014

Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27

Yaş

Cinsiyet

Koumlken

INR

Trombosit sayısı

Bilirubin duumlzeyi

BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı

kategori Hasta puanı Risk derecesi

BEA-A 0-1 Hafif

BEA-B 2-4 Orta

BEA-C gt4 Ciddi

KC

ilişkili

olay

goumlruumllme

riski

9 kat

25 kat

KDH Tedavisi

İnterferon alfa (IFN α )

bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan

bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış

bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir

bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt

bull Bir yıllık

Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30

Peg-IFN α ile KVY 17-43

Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)

Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery

Curr Gastroenterol pep (2014) 16365

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 4: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Kronik Delta Hepatiti (KDH)

Prognoz

bull Kronik viral hepatitlerin en hızlı ilerleyen ve prognozu koumltuuml

formudur

bull Kronik karaciğer hastalığı siroza gidiş daha hızlı ve erken

bull Hepatoselluumller karsinoma(HCC) ile Hepatit Delta Virusu

(HDV) ilişkisi tartışmalı

bull KDH olguların 5-10 yıl iccedilinde 70 inde siroz gelişir

bull HDV infeksiyonunda HBV replikasyonu hastalığın

ilerlemesine oumlnemli oumllccediluumlde katkı sağlar

Delta hepatitinde 28 yıllık suumlrede siroz ve HCC

gelişme riski nedir (İtalya)

bull 299 hasta ortalama 233 ay izlenmiş

Akut hepatit D 7 hasta

Hafif ndashOrta kronik hepatit 101 hasta

Ciddi kronik hepatit 76 hasta

Siroz 104 hasta

bull 90 hasta IFN

bull 62 hasta Kortikosteroid

bull 12 hasta Nuumlkleozid analoğu

bull 135 hasta Tedavisiz

Romeo R1et al A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection a risk factor for cirrhosis and hepatocellular

carcinoma Gastroenterology 2009 May136(5)1629-38 doi 101053jgastro200901052 Epub 2009 Jan 29

İzlemde

bull 82 olguda siroz gelişmiş

bull 136 sirozlu olgunun

bull Kadın cinsiyet

bull Alkol kullanımı

bull HDV replikasyonu

bull HBV replikasyonu

bull IFN kullanımı

Dekompansasyon

HCC

46 HCC

43 Asit

44 İkter

1 Ensefalopati

28 yılın sonunda

bull 186 hasta halen yaşıyormuş

bull 63 oumlluumlm

bull 29 hastaya transplant yapılmış

bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)

Sonuccedil

Persistan HDV replikasyonu

Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır

KDHrsquode Prognoz

bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)

bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve

fulminan hepatit)

bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili

bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107

kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri

Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223

KDHrsquode Prognoz

KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin

75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş

Baseline Event - Anticipation score (BEA)

lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo

Koumltuuml prognoz kriterleri

gt40 yaş

Erkek

Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak

Yuumlksek INR(gt12)

Yuumlksek bilirubin(gtN)

Trombosit sayısı

(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)

Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014

Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27

Yaş

Cinsiyet

Koumlken

INR

Trombosit sayısı

Bilirubin duumlzeyi

BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı

kategori Hasta puanı Risk derecesi

BEA-A 0-1 Hafif

BEA-B 2-4 Orta

BEA-C gt4 Ciddi

KC

ilişkili

olay

goumlruumllme

riski

9 kat

25 kat

KDH Tedavisi

İnterferon alfa (IFN α )

bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan

bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış

bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir

bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt

bull Bir yıllık

Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30

Peg-IFN α ile KVY 17-43

Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)

Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery

Curr Gastroenterol pep (2014) 16365

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 5: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Delta hepatitinde 28 yıllık suumlrede siroz ve HCC

gelişme riski nedir (İtalya)

bull 299 hasta ortalama 233 ay izlenmiş

Akut hepatit D 7 hasta

Hafif ndashOrta kronik hepatit 101 hasta

Ciddi kronik hepatit 76 hasta

Siroz 104 hasta

bull 90 hasta IFN

bull 62 hasta Kortikosteroid

bull 12 hasta Nuumlkleozid analoğu

bull 135 hasta Tedavisiz

Romeo R1et al A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection a risk factor for cirrhosis and hepatocellular

carcinoma Gastroenterology 2009 May136(5)1629-38 doi 101053jgastro200901052 Epub 2009 Jan 29

İzlemde

bull 82 olguda siroz gelişmiş

bull 136 sirozlu olgunun

bull Kadın cinsiyet

bull Alkol kullanımı

bull HDV replikasyonu

bull HBV replikasyonu

bull IFN kullanımı

Dekompansasyon

HCC

46 HCC

43 Asit

44 İkter

1 Ensefalopati

28 yılın sonunda

bull 186 hasta halen yaşıyormuş

bull 63 oumlluumlm

bull 29 hastaya transplant yapılmış

bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)

Sonuccedil

Persistan HDV replikasyonu

Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır

KDHrsquode Prognoz

bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)

bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve

fulminan hepatit)

bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili

bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107

kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri

Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223

KDHrsquode Prognoz

KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin

75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş

Baseline Event - Anticipation score (BEA)

lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo

Koumltuuml prognoz kriterleri

gt40 yaş

Erkek

Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak

Yuumlksek INR(gt12)

Yuumlksek bilirubin(gtN)

Trombosit sayısı

(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)

Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014

Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27

Yaş

Cinsiyet

Koumlken

INR

Trombosit sayısı

Bilirubin duumlzeyi

BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı

kategori Hasta puanı Risk derecesi

BEA-A 0-1 Hafif

BEA-B 2-4 Orta

BEA-C gt4 Ciddi

KC

ilişkili

olay

goumlruumllme

riski

9 kat

25 kat

KDH Tedavisi

İnterferon alfa (IFN α )

bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan

bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış

bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir

bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt

bull Bir yıllık

Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30

Peg-IFN α ile KVY 17-43

Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)

Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery

Curr Gastroenterol pep (2014) 16365

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 6: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

İzlemde

bull 82 olguda siroz gelişmiş

bull 136 sirozlu olgunun

bull Kadın cinsiyet

bull Alkol kullanımı

bull HDV replikasyonu

bull HBV replikasyonu

bull IFN kullanımı

Dekompansasyon

HCC

46 HCC

43 Asit

44 İkter

1 Ensefalopati

28 yılın sonunda

bull 186 hasta halen yaşıyormuş

bull 63 oumlluumlm

bull 29 hastaya transplant yapılmış

bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)

Sonuccedil

Persistan HDV replikasyonu

Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır

KDHrsquode Prognoz

bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)

bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve

fulminan hepatit)

bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili

bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107

kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri

Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223

KDHrsquode Prognoz

KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin

75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş

Baseline Event - Anticipation score (BEA)

lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo

Koumltuuml prognoz kriterleri

gt40 yaş

Erkek

Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak

Yuumlksek INR(gt12)

Yuumlksek bilirubin(gtN)

Trombosit sayısı

(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)

Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014

Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27

Yaş

Cinsiyet

Koumlken

INR

Trombosit sayısı

Bilirubin duumlzeyi

BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı

kategori Hasta puanı Risk derecesi

BEA-A 0-1 Hafif

BEA-B 2-4 Orta

BEA-C gt4 Ciddi

KC

ilişkili

olay

goumlruumllme

riski

9 kat

25 kat

KDH Tedavisi

İnterferon alfa (IFN α )

bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan

bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış

bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir

bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt

bull Bir yıllık

Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30

Peg-IFN α ile KVY 17-43

Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)

Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery

Curr Gastroenterol pep (2014) 16365

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 7: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

28 yılın sonunda

bull 186 hasta halen yaşıyormuş

bull 63 oumlluumlm

bull 29 hastaya transplant yapılmış

bull Oumlluumlmuumln en sık nedeni KC yetmezliği (59)

Sonuccedil

Persistan HDV replikasyonu

Yıllık 4 siroza 28 HCC ile sonuccedillanır

KDHrsquode Prognoz

bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)

bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve

fulminan hepatit)

bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili

bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107

kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri

Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223

KDHrsquode Prognoz

KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin

75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş

Baseline Event - Anticipation score (BEA)

lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo

Koumltuuml prognoz kriterleri

gt40 yaş

Erkek

Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak

Yuumlksek INR(gt12)

Yuumlksek bilirubin(gtN)

Trombosit sayısı

(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)

Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014

Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27

Yaş

Cinsiyet

Koumlken

INR

Trombosit sayısı

Bilirubin duumlzeyi

BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı

kategori Hasta puanı Risk derecesi

BEA-A 0-1 Hafif

BEA-B 2-4 Orta

BEA-C gt4 Ciddi

KC

ilişkili

olay

goumlruumllme

riski

9 kat

25 kat

KDH Tedavisi

İnterferon alfa (IFN α )

bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan

bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış

bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir

bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt

bull Bir yıllık

Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30

Peg-IFN α ile KVY 17-43

Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)

Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery

Curr Gastroenterol pep (2014) 16365

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 8: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

KDHrsquode Prognoz

bull HDV infeksiyonunun tipi (koinfeksiyon suumlperinfeksiyon)

bull HDV genotip 3 (guumlney Amerikada ciddi akut hepatit ve

fulminan hepatit)

bull Yuumlksek duumlzeyde HBV viremisi ciddi KC hasarı ile ilişkili

bull Tedavi oumlncesi siroz bulguları ve HDV RNA gt 22x107

kopyamL olması ise tedaviye koumltuuml yanıt goumlstergeleri

Pascarella S Negro F Hepatitis Delta virus an update Liver International (2010) ISSN 1478-3223

KDHrsquode Prognoz

KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin

75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş

Baseline Event - Anticipation score (BEA)

lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo

Koumltuuml prognoz kriterleri

gt40 yaş

Erkek

Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak

Yuumlksek INR(gt12)

Yuumlksek bilirubin(gtN)

Trombosit sayısı

(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)

Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014

Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27

Yaş

Cinsiyet

Koumlken

INR

Trombosit sayısı

Bilirubin duumlzeyi

BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı

kategori Hasta puanı Risk derecesi

BEA-A 0-1 Hafif

BEA-B 2-4 Orta

BEA-C gt4 Ciddi

KC

ilişkili

olay

goumlruumllme

riski

9 kat

25 kat

KDH Tedavisi

İnterferon alfa (IFN α )

bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan

bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış

bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir

bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt

bull Bir yıllık

Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30

Peg-IFN α ile KVY 17-43

Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)

Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery

Curr Gastroenterol pep (2014) 16365

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 9: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

KDHrsquode Prognoz

KDH de koumltuuml klinik gidişle ilişkili risk faktoumlrlerini tahmin etmek iccedilin

75 delta hepatitli hasta 16 yıl (ort 5 yıl) izlenmiş

Baseline Event - Anticipation score (BEA)

lsquoBaşlangıccedil bulguları- beklenti skoru rsquo

Koumltuuml prognoz kriterleri

gt40 yaş

Erkek

Guumlneydoğu Akdeniz koumlkenli olmak

Yuumlksek INR(gt12)

Yuumlksek bilirubin(gtN)

Trombosit sayısı

(lt100000 ise 1 puanlt50000 ise 2 puan)

Serrano BC Development and evaluation of a baseline- event-anticipation score for hepatitis deltaJ Viral Hepat 2014

Nov21(11)e154-63 doi 101111jvh12251 Epub 2014 Mar 27

Yaş

Cinsiyet

Koumlken

INR

Trombosit sayısı

Bilirubin duumlzeyi

BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı

kategori Hasta puanı Risk derecesi

BEA-A 0-1 Hafif

BEA-B 2-4 Orta

BEA-C gt4 Ciddi

KC

ilişkili

olay

goumlruumllme

riski

9 kat

25 kat

KDH Tedavisi

İnterferon alfa (IFN α )

bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan

bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış

bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir

bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt

bull Bir yıllık

Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30

Peg-IFN α ile KVY 17-43

Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)

Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery

Curr Gastroenterol pep (2014) 16365

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 10: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

BEA goumlre 3 risk kategorisi tanımlandı

kategori Hasta puanı Risk derecesi

BEA-A 0-1 Hafif

BEA-B 2-4 Orta

BEA-C gt4 Ciddi

KC

ilişkili

olay

goumlruumllme

riski

9 kat

25 kat

KDH Tedavisi

İnterferon alfa (IFN α )

bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan

bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış

bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir

bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt

bull Bir yıllık

Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30

Peg-IFN α ile KVY 17-43

Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)

Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery

Curr Gastroenterol pep (2014) 16365

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 11: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

KDH Tedavisi

İnterferon alfa (IFN α )

bull Delta hepatit tedavisinde etkinliği goumlsterilmiş tek ajan

bull İnvitro IFN nun HDV uumlzerine antiviral etkisi saptanmamış

bull HBV uumlzerine etkisi yada immun yanıt aracılığı ile etki goumlsterir

bull Virolojik biyokimyasal ve histolojik yanıt

bull Bir yıllık

Konvensiyonel IFN α ile kalıcı viral yanıt(KVY) 25-30

Peg-IFN α ile KVY 17-43

Mıstık R Hepatit D Viruumls ve Enfeksiyonları Tuumlrkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 20136 (1)

Noureddin MGish R Hepatitis Delta Epidemiologydiagnosis and manangement 36 years After Discovery

Curr Gastroenterol pep (2014) 16365

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 12: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

KDH tedavisinde test edilen ilaccedillar

IFN alfa

PEG-IFN alfa

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 13: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Yuumlksek doz IFN alan KVY sonrası

izlemde 40 relaps mg (ort32ay)

KC histolojisinde tedavi almayan

gruba goumlre belirgin iyileşme

goumlruumllduuml

5 Yıllık sağkalım

kombinasyon grubunda

anlamlı oranda yuumlksek

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 14: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Kombinasyon

tedavisi ile

KVY oranını

artmıyor

HBsAg klirensi

daha fazla(42)

Uzun suumlreli

pegIFN

KVY oranlarını

arttırmıyor

(HIDIT - I 2011) a

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 15: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

IFN tedavisi sonrası geccedil relapslar goumlruumllebilir

bull HIDIT -1 ccedilalışmasının devamı olarak planlanan ccedilalışma

bull Tedavi bitiminden sonra ulaşılabilen 58 hasta (75) KVY

accedilısından ortalama 45 yıl (05-5) takip edildi

(PegIFN ve PegIFN+ADV grubunda)

bull Tedavi sonrası 6ayda KVYrsquolı 916 hastada geccedil relaps

Heiderich B Yurdaydın C Kabacam G et ai Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic

Hepatitis Delat Hepatology 2014 vol 60(1) 87-97

HBsAg klirensi 10

Geccedil relaps 56

KC ilişkili olay yıllık 2-3

(sirozlu grupta49

sirozu olmayanlarda 11)

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 16: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden

bağımsız

bull Kabaccedilam ve ark Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH

hastalarda KVY oranını 32 tespit etmişler

bull İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında

tedavi yanıtı accedilısından fark goumlruumllmemiş

Kabacam G Dalekos GN Cakaloglu Y et al Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due

to chronic delta hepatitis Turk J Gastroenterol 201223560ndash8

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 17: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

HIDIT-2 ccedilalışması

(Almanya Yunanistan Romanya Tuumlrkiye)

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 18: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

HIDIT-2

Tedavi sonu yanıtı HDV RNA (-) HBsAg (-) HBs Ag titresinde azalma gt05 log

IUml ALT N

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 19: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

HIDIT-2 sonucunda

bullTenofovir ile kombinasyon tedavisi monoterapiye goumlre belirgin bir

yarar sağlamadı

bullKC sirozu olanlarda olmayanlara goumlre 2 kat yuumlksek HDV RNA

yanıtı alındı (120hf)

bullHBs Ag duumlzeylerindeki duumlşuumlş her iki tedavi kolunda benzer

bullHBsAg kaybı Kombinasyon grubunda 67 monoterapi kolunda

49

bull13rsquoden fazla hastada tedavi sonrası relaps gelişti (120hf)

bullUzun suumlreli tedavi ile 50 hastada ciddi yan etkiler gelişti

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 20: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Kronik Delta Hepatitinde

Yanıt Bekleyen Sorular

bull Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği nasıl

değerlendirilmeli

bull Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Tedaviyi durdurma kuralları

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi goumlstergelere ihtiyaccedil

var mı

bull KDH de Tedavi Algoritması Nasıl olmalı

bull Ufukta yeni ve etkin tedavi seccedilenekleri var mı

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 21: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Tedavi etkinliği nasıl değerlendirilmeli

bull Hedeflenen HBV ile HDVrsquonin birlikte eradikasyonu

bull Bunun iccedilin en iyi belirteccedil HBs Ag klirensi

bull HDV RNA serumda ve HD Ag KC de kalıcı olarak saptanmadığı durumda HDV nin eradike edildiği duumlşuumlnuumllebilir

bull Viral klirense ALT normalizasyonu KC histolojisinde duumlzelme eşlik eder

Ancak HDV RNA oumllccediluumlmuumlnde standart bir youmlntem yok

Ccedilalışmaların kuumlccediluumlk hasta grupları uumlzerinde yapılmış olması

Konak ve viruumlse ait farklılıklar

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 22: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve guumlvenilirliği

nasıl değerlendirilmeli

bull KVY Tedavi sonu yanıtın (HDV RNA negatifliği) tedavi

bitiminden 6-12 ay sonrasında ve uzun suumlreli takipte

devam etmesi

bull HDV RNA tespit edilemeyen duumlşuumlk duumlzeylerde

infektivitesini suumlrduumlrebilmektedir

bull Bu nedenle viral yanıt yanısıra KC histolojisinde HD Ag

kaybolduğu goumlsterilmeli

bull Biyokimyasal yanıt ALT duumlzeyinin normal değerlere

inmesi

bull Histolojik yanıt Nekroinflamatuvar skorda ge 2 azalma

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 23: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Daha oumlnce tedavi alan grup ile tedavi naiv hasta

gruplarında yanıt oranları farklı mıdır

Yapılan ccedilalışmalarda

tedavi deneyimli ve tedavi naiv hasta grupları arasında

IFN a yanıt oranları benzer

Yurdaydin C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Seminars in Liver Disease Vol 32 No 32012

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 24: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Optimal tedavisi suumlresi nedir

KDH de 5 yıl suumlreli Peg-IFN tedavisi

bull 13 KDH hastaya ortalama 180 microg Peg-IFN α 2a ortalama 3 yıl

bull 5 hastada (39) primer sonlanıma ulaşıldı

bull 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

bull Histolojik iyileşme en fazla 1 yılın sonunda 45 hastada

bull Tedavi oumlncesi Bilirubin ve HBsAg titreleri yanıtlı hastalarda yanıtsızlara

goumlre anlamlı duumlzeyde duumlşuumlktuuml

bull Viroloji yanıtlı grupta tedavinin 12haftasında HBsAg titrelerinde

anlamlı duumlzeyde azalma tespit edildi (15 log10IUmL)

Heller T1 Rotman Y Koh C Clark S et al Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa Aliment

Pharmacol Ther 2014 Jul40(1)93-104

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 25: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Optimal tedavisi suumlresi nedir

bull Uzun suumlreli (2 ve 5 yıllık )IFN tedavilerinin

KVY accedilısından 48 haftalık IFN tedavisine uumlstuumlnluumlğuuml

goumlsterilemedi

bull Uzamış tedavi sonuccedillarının 48 haftalık tedavi alan hastalara

goumlre daha uumlstuumln olduğu goumlsteren ccedilalışmalar da mevcut

Tekin R et al Delta Hepatitinde Uzun Suumlreli Pegile-interferon Tedavisinin EtkinliğiAnatol J Investing 20104 (4)206-209

Gunsar F et altwo year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitisAntivir Ther2005 10721-6

Kabaccedilam G et alDelta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract) Hepatology 2011 54(supply 4)1039A

Heidrich B et al Treatment options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 1531-38

Karaca C1 et al Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of

response Antivir Ther 201318(4)561-6

bullTedavi suumlresine hasta bazında karar verilmeli

bullBir yıllık tedavi suumlresi sonunda yanıt alınan

hastalarda tedavi kesilmesi relaps accedilısından yakın

takip

bullBir yıllık tedavi ile HDV RNA da gt 2log10 duumlşuumlş

varsa tedavi 2 yıla uzatılması duumlşuumlnuumllmeli

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 26: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Tedaviyi durdurma kuralları

bull HBs Ag ve HDV RNA duumlzeyleri tedavi sırasında

izlenmelidir

bull Tedavinin 6 ve 12 aylarında her iki parametrede belirgin

duumlşuumlş yoksa tedavi kesilmeli

bull Tedavi sonunda anti Delta IgM pozitifliği tedavi

yetmezliğini goumlsterir

Pascarella S Neglo F Hepatitis D virus an updateLiver International (2010) ISSN 1478-3223

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

bullTedavin 6ayında HDV RNA da 3 log10 dan az bir

duumlşuumlş varsa tedavi kesilmesi oumlnerilir

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 27: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Tedavi etkinliğini goumlstermede daha iyi

goumlstergelere ihtiyaccedil var mı

bull HBsAg klirensi gerccedilek tedavi başarısını goumlstermektedir

bull Tedavi etkinliğini goumlstermede kantitatif HBsAg duumlzeyinin

takibi yararlı

bull Başarılı IFN tedavisi HDV RNA ve HBsAg duumlzeylerindeki

azalma ile ilişkilidir

bull Serum HDV RNA ile HBsAg duumlzeyleri arasında korelasyon

tespit edilmiştir

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 28: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Son doumlnem KC hastalığı olan KDH tedavisi

bull Son doumlnem KC hastalığında IFN bazlı tedaviler

kontrendike

bull KC nakli tek tedavi seccedileneği

bull KC naklinden aylar sonra nakil organda hepatosit iccedilinde

HDV RNA saptanabilir

bull Bu durum HBV replikasyonu olmaksızın HDV nin saklı

kaldığını duumlşuumlnduumlruumlr

bull Bu nedenle hayat boyu HBV reinfeksiyonunun oumlnlenmesi

oumlnemlidir

bull Ccediluumlnkuuml HBsAg pozitifleşmesi HDV reaktivasyon ve

reinfeksiyonuna yol accedilar

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 29: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

KDH de Tedavi Algoritması

Nasıl olmalı

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 30: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

KHB Anti Delta (+) hasta

HDV RNA (+)

ALT N

3 ayda bir

ALT HDV RNA kontroluuml

KC biyopsisi

ALT

HDV RNA(+)

Tedavi

HDV RNA(-)

ALT N

Tekrarla

HDV RNA(-)

ALT N ise

6 ay ara ile USG

HDV RNA(+)

ALT

IFNα 2a2b 9-10MUuml

yada

PegIFN α 2a2b

1 yıllık tedavi

Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 31: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Bir yıllık tedavi sonunda

Tam yanıt

HDV RNA (-)

ALT N

Parsiyel yanıt

HDV RNAgt2log

ALT N yada

Yanıt yok

HDV RNAlt2log

ve ALT

İlaccedilsız takip

6 ay suumlre ile 2 ayda bir Tedaviyi 2 yıla uzat

Deneysel

tedaviler

HDV

RNA(+)

ALT N

ALT N

HDV RNA

(-)

ALT

HDVRNA(+)

Tekrar

tedavi

3-6 ay ara ile

ALT HDV

RNA

kontroluuml

6 ayda bir

HBsAg

kontroluuml

3 ayda bir ALT

HDV RNA

ALT ise

Tedavi duumlşuumln Yurdaydın C Treatment of Chronic Delta

Hepatitis Semin Liver Dis 201232237-244

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 32: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

KDH de

Yuumlksek HBV viral yuumlkuuml varsa

IFN tedavisine nuumlkleoz(t)id bazlı

antiviral tedavi eklenmeli

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 33: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Rehberler

bull Kronik Delta hepatitinde PegIFN tedavisi oumlnerilmekte

bull Tedavinin etkinliğini değerlendirmek iccedilin tedavinin

3ve 6ayında HDV RNA oumllccediluumlmuuml oumlnerilir

bull Optimal tedavi suumlresi net olarak belirlenememiştir

bull Bazı hastalarda tedavinin bir yıldan uzun suumlre kullanımı

gerekli olabilir

bull Nuumlkleoz(t)id anologlarının HDV uumlzerine etkisi yoktur

bull Aktif HBV infeksiyonu olan HBV DNAgt2000IUmL

uumlzerinde olan hastalarda tedaviye eklenmesi oumlnerilir

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 34: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

SUT Ekim 2014

bull Delta ajanlı Kronik Hepatit B tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda

IFN veya PegIFN KHBrsquodeki kullanım suumlre ve dozunda kullanılabilir

bull Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral

antiviral ilaccedillardan biri eklenebilir

bull Anti HDV(+) liği ve HBV DNA sonucu reccedilete veya raporda

belirtilir (KC biyopsi şartı aranmaz)

bull Klasik interferonların toplam dozu haftada 30 milyon ayda 120 milyon

uumlniteyi geccedilemez

bull İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta suumlreyle

kullanılabilir

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 35: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

Gelecekte Delta Hepatit Tedavisi

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 36: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

HDVrsquonin hayat siklusuna etkili ajanlar

HDV nuumln hayat siklusu

bull HDV nin hepatosite tutunması ve hepatosit iccediline girişi

Hepatosit ilişkili heparinsuumllfat proteoglikanlar HBV ve HDV iccedilin tutunma

reseptoumlrleri olarak tanımlanmış

bull Nuumlkleusa yer değiştirmesi

bull Genom replikasyonu

bull Viryonun olgunlaşması

Large Delta Agrsquonin prenilasyonu viryon morfogenezinde oumlnemli

Prenilasyon inhibitoumlrleri HDV benzeri partikuumll uumlretimini invitro ve invivo

engellemektedir Oral yolla kullanılabilir insanlar uumlzerinde ciddi bir yan etki

yok

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 37: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

İmmunoterapiler Alternatif IFN lar TLR agonistleri terapatik asılar

Myrcludex B (HBV preS

lipoproteinleri)

HBVnin

hepatosite girişini

engeller

Lonafarnib Farnesyltransferase

inhibitoumlruuml

REP 9AC nuumlkleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP)

İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 38: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

SONUCcedil

bull KDHrsquode tedavi ancak klinik şuumlphe ve tanı koymakla

sağlanır

bull Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonunu ve

komplikasyonların gelişimini geciktirebilir

bull Guumlnuumlmuumlzde halen geccedilerli tek tedavi IFN bazlı tedaviler

bull Beklenen tedaviler prenilasyon inhibitoumlrleri

giriş inhibitoumlrleri HBs Ag salınım inhibitoumlrleri

TEŞEKKUumlRLERhellip

Page 39: DELTA HEPATİTİ TEDAVİ VE İZLEM...• 13 KDH hastaya ortalama 180 µg Peg-IFN α 2a, ortalama 3 yıl • 5 hastada (%39) primer sonlanıma ulaıldı • 3 hastadaHBs Ag serokonversiyonu

TEŞEKKUumlRLERhellip