daphne atlas et al- synthesis of new haloperidol analogues and characterizaion of their interactions...

8/3/2019 Daphne Atlas et al- Synthesis of New Haloperidol Analogues and Characterizaion of their Interactions with alpha-Adrenoceptors in Rat Parotid Slices and Hum

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2 1 4 DAPHNEATLAS, ZEEV FRIEDMAN, YAIRLITVIN & MICHAELL . STEER

H a l o p e r i d o l

O H

F I C C-CH,CH,CHINSCH2CH2NH2

A m i n e - a n a l o g u eo f h a l o p e r i d o l

F.. IC.C-CH2CH2CH2NQ/Fo a C ~ ~ ~ ~ ~ H 2 C H 2 N H S O 0 2CH3

D a n s y l - a n a l o g u e No f h a l o p e r i d o l \=/ CH3

FC -CH 2CHX

H2CH2NHCOCH2 OH

p - H y d r o x y p h e n a c e t y la n a l o g u eo f h a l o p e r i d o l

Figue 1 Th e s t r u c t u r e s o f new butyrophenonea n a l o g u e su s e d i n t h e p r e s en t s t u d y .

o b t a i n e d ( y i e l d30%) h a d an RF = 0 . 3 3 i n t h e a b o v es o l v e n ts y s t e m .A n a l y s i s%N = 7 . 7 ( c a l c u l a t e d7 . 9 5 ) .B t - B o c - t y r o s i n e - h a l o p e r i d o l :4 - [ 4 - ( N - e t h y l - N ' -

( t e t r a b u t y l o x y a m i n o t y r o s i n e ) - 4 - p e p e r i d i n o ] - 4 - f l u o r o -b u t y r o p h e n o n e .The a m i n e - h a l o p e r i d o l( s e e ( A )1mmol) i s d i s s o l v e di n0 . 5 ml o f d i m e t h y l f o r m a m i d e .T r i e t h y l a m i n e( 1mmol) i s a d d e d t o f o r m t h e f r e eb a s e o f t h e a m i n e .Th e t - b o c - t y r o s i n e - o - b e n z y lsuc-c i n i m i d e e s t e r ( 1 . 1mmol) i s t h e n added and t h er e a c t i o nm i x t u r ei s s t i r r e da t room t e m p e r a t u r eove r -n i g h t .Th e p r o d u c ti s p r e c i p i t a t e d i n w a t e r , washeda n d d r i e d . Th e d r i e d compound i s d i s s o l v e d i nm e t h a n o l(90%) w i t h 1 0% w a t e r , an d t h e h y d r o g e -n a t i o nw i t h m o l e c u l a rh y d r o g e na t a t m o s p h e r i cp r e s -

su re i s c a r r i e d o u t i n t h e p r e s e n c e o f p l a t i n u m( 10%on a c t i v ec h a r c o a l ) f o r 8 h . Then t h e c a t a l y s ti s f i l -t e r e d a n d t h e p r o d u c t i s r e c o v e r e d f r o m t h em e t h a n o l i cs o l u t i o n .C D a n s y l a n a l o g u e o f h a l o p e r i d o l :4 - [ 4 - ( N -

d a n s y l-N'- e t h y l a m i n e )- 4 - p i p e r i d i n o ]-4 ' - f l u o r o-b u t y r o p h e n o n eThe a m i n e a n a l o g u eo f h a l o p e r i d o l( 1 . 0mmol) ( s e e( A ) ) , d i s s o l v e di n 2 . 0ml o f d r y d i o x -a n e , i s m i x e dw i t h t r i e t h y l a m i n e( 2 m m o l ) .D a n s y l -c h l o r i d e( 1 . 1m m o l ) ,d i s s o l v e di n 1 . 0 ml d r y d i o x a n e ,i s a d d e d t o t h e f r e e a m i n e . A f t e r4 h a t 3 0 C , t h er e a c t i o n m i x t u r ei s c o n c e n t r a t e du n d e r vacuum and

t h e r e s i d u e i se x t r a c t e dw i t h e t h y la c e t a t e . The d a n s y la n a l o g u eo f h a l o p e r i d o li s o b t a i n e di n t h e h y d r o c h -l o r i d e form a f t e ra c i d i f i c a t i o nw i t hh y d r o c h l o r i ca c i d ,

f o l l o w e db y p r e c i p i t a t i o nw i t h e t h e r .Th e r a t eo f f l o ww a sd e t e r m i n e do n t h i nl a y e r p l a t e sc o a t e d w i ths i l i c ag e l ,u s i n g n - bu ta no l / a c et i ca c i d / H 2 0( 4 : 1 : 4 b y v o l -u m e )a sa s o l v e n ts y s t e m( R F= 0 . 7 ) .Th e s t r u c t u r e o fd a n s y l - h a l o p e r i d o la n a l o g u ei s s h o w ni n F i g u r e 1 .A n a l y s i s :%N = 6 . 3 9 ( c a l c u l a t e d+ 2H20, 6 . 6 4 % ) .Th e m o l a r e x t i n c t i o n c o e f f i c i e n to f t h e d a n s y la n a l o g u e o f h a l o p e r i d o l w a s f o u n d t o b e2 7 2 0M 1c m - ' ,a s d e t e r m i n e di n 9 0% m e t h a n o l .D p - H y d r o x y - p h e n a c e t y la n a l o g u eo f h a l o p e r i d o l :

4 - [ 4 - ( N - e t h y l - N ' - p - h y d r o x y p h e n a c e t y l ) - 4 -p i p e r i d i n o J - 4' - f l u o r o b u t y r o p h e n o n eTh e a m i n ea n a l o g u eo f h a l o p e r i d o l ( 1 . 0mmol) i s d i s s o l v e di n2 m l o f d r y d i o x a n ea n d t r a c e s o f d i m e t h y l f o r m a m i d eb y s l i g h th e a t i n g .T r i e t h y l a m i n e( 2 . 0m m o l )i s a d d e da n d t h e r e a c t i o n i ss t i r r e dt o t h e a p p e a r a n c eo f c r y s t -a l s o f t r i e t h y l a m m o n i u mc h l o r i d e s a l t .p - H y d r o x y -p h e n a c e t y l s u c c i n i m i d e e s t e r ( p r e p a r e d b y p -h y d r o x y p h e n y la c e t i ca c i d a n d N - h y d r o x y s u c c i n -i m i d ee s t e ri n t h e p r e s e n c eo f e q u i m o l a ra m o u n t so fDCC) i s a d d e d ,a n d t h e r e a c t i o nm i x t u r ei sv i g o r o u s -l y s t i r r e da t room t e m p e r a t u r e( 2 5 C )f o r 2 4 h . Th eu r e a d e r i v a t i v e ,d i c y c l o h e x y l u r e a( D C U ) ,i s f i l t e r e d ,a n d t h e f i l t r a t ee v a p o r a t e du n d e rr e d u c e dp r e s s u r e ,e x t r a c t e d w i t h e t h y la c e t a t e ,d r i e d u n d e r r e d u c e dp r e s s u r e , a n d p r e c i p i t a t e df r o m t r a c e s o f m e t h a n o la n d e t h e r ( a b s o l u t es o l v e n t s ) .Th e r a t e o f f l o w ,RF =0 . 4 5 , w a sd e t e r m i n e di n t h e same s y s t e mu s e df o r t h ed a n s y la n a l o g u e( s e es e c t i o n( C ) a b o v e ) .

P o t a s s i u mr e l e a s ei n r a tp a r o t i ds l i c e s

R a t p a r o t i d s l i c e sw e r ep r e p a r e da n d a s s a y e da c c o r d -i n g t o a p r o c e d u r ep r e v i o u s l yd e s c r i b e db y F r i e d m a n& S e l i n g e r( 1 9 7 8 ) .S l i c e sf r o m 1 2 t o 1 6 g l a n d sw e r ep o o l e da n d i n c u b a t e df o r5 m i n , w a s h e dw i t h f r e s hm e d i u m ,a n d t h e n d i v i d e d i n t o1 2 t o 1 6 a l i q u o t s .S l i c e sw e r e i n c u b a t e d i n 2 m l o f a m o d i f i e dK r e b s -R i n g e rb u f f e r i nw h i c hb i c a r b o n a t ew a sr e p l a c e dw i t h2 5mM HEPESb u f f e r ,p H 7 . 4 ,a n d g a s s e dw i t h 100%0 2 (KRHm e d i u m ) .The p o t a s s i u mr e l e a s e d i n t ot h emed ium was m e a s u r e db y a t o m i c a b s o r p t i o ns p e c -

t r o s c o p y o f a l i q u o t so f t h e i n c u b a t i o nm i x t u r e . I ne a c h e x p e r im e n t ,t h e r e l e a s eo f p o t a s s i u mb y ( - ) -a d r e n a l i n ewas d e t e r m i n e d ,u s i n gs ev e ra l c o n c e n t r a -t i o n so f ( - ) - a d r e n a l i n ei n t h e p r e s e n c ea n d a b s e n c eo f v a r i o u s c o n c e n t r a t i o n s o f h a l o p e r i d o l a n d i t sa n a l o g u e s .Th e a b i l i t yo f t h e s e l i g a n d st o i n h i b i tK+r e l e a s ei n d u c e d b y s t i m u l a t i o n o f m u s c a r i n i cc h o l i n o c e p t o r sb y c a r b a c h o lw a sa l s oe v a l u a t e d .

B i n d i n go f[ 3 H ] - p h e n t o l a m i n et ohuman p l a t e l e tm e m b r a n e s

T h ea b i l i t yo f t h e h a l o p e r i d o la n a l o g u e s( F i g u r e1 )t oi n h i b i t b i n d i n g o f [ 3 H ] - p h e n t o l a m i n et o a -a d r e n o c e p t o r son human p l a t e l e t swas e v a l u a t e db y


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HALOPERIDOL ANALOGUES AND a-ADRENOCEPTORS 2 1 5

t h e m e t h o do f S t e e r e t a l . ( 1 9 7 9 ) .B i n d i n gs t u d i e sw e r e p e r f o r m e dw i t h p l a t e l e tmembranes o b t a i n e db y t h e g l y c e r o l - l y s i sp u r i f i c a t i o nt e c h n i q u e , a n d e x -p e r i m e n t sw e r e p e r f o r m e di m m e d i a t e l ya f t e rmem-b r a n e p r e p a r a t i o n f r o m f r e s h l yo b t a i n e db l o o d .A s -s a y s w e r e p e r f o r m e di n a f i n a lv o l u m eo f 0 . 1 m l ,

c o n t a i n i n g th e f o l l o w i n ga g e n t s : T r i s - H C l 50mM,p H 7 . 6 , EGTA 1mM, b o v i n e s e r u m a l b u m i n0 . 0 2 5 % ,d i t h i o t h r e i t o l0 . 1mM, M g C I 25 mM, 1 t o2 m g / m lmembrane p r o t e i n a n d [ 3 H ] - p h e n t o l a m i n e2 0 nm . A f t e r i n c ub a ti o n( 5m i n , 3 0 C ) ,s a m p l e sw e r er a p i d l y (


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216 DAPHNE ATLAS, ZEEV FRIEDMAN, YAIR LnTVIN & MICHAEL L . STEER

The d i f f e r e n ta n a l o g u e so f h a l o p e r i d o la swe l l a sh a l o p e r i d o li t s e l fw e r e t e s t e df o rt h e i ra b i l i t yt o i n -h i b i t c a r b a m y l c h o l i n e ( c a r b a c h o l ,i 0 - 5M ) -s t i m u l a t e dp o t a s s i u mr e l e a s e i n t h e r a t p a r o t i d s y s -t e m . C o n c e n t r a t i o n s u p t o 1 0 - 5M o f e i t h e rh a l o p e r i d o l o r o f t h e o th er b u t y r o p h e n o n e sw e r e

f o u n d t o b e d e v o i do f a n y m u s c a r i n i ca c t i v i t y ,i . e . ,t h e y d i d n o t a l t e rc a r b a c h o l - i n d u c e dK+ r e l e a s e .

I n t e r a c t i o no f h a l o p e r i d o la n d i t sa n a l o g u e sw i t ho r - a d r e n o c e p t o r so f humanp l a t e l e tm e m b r a n e s

H a l o p e r i d o la swe l l a s o t h e r b u t y r o p h e n o n e si n h i b i tt h e b i n d i n go f [ 3 H ] - p h e n t o l a m i n et o human p l a t e l e tmembranes a n d t h e d i s s o c i a t i o nc o n s t a n t s f o r t h ed i f f e r e n tl i g a n d s ,c a l c u l a t e d f r o m t h e d i s p l a c e m e n t

0

8 0

CL

- L i g a n d ]M

F i g u r e 2 D i s p l a c e m e n t o f [ 3 H I - p h e n t o l a m i n eb ya m i n - h a l o p e r i d o l an d p - h y d r o x y - p h e n a c e t y lh al o pe r i d o l a na l o g u e s .P l a t e l e t memb r a n e s ( 1 t o2 m g / m l ) were i n c u b a t e d wi th 20nM [ H] -p h e n t o l a m i n ef o r 5 minu te s a t 3 0 Ci n t h e p r e s e n c eo fv a r y i n gc o n c e n t r a t i o n so f e i t h e r one o f t h e a n a l o g u e s( s e e M e t h o d s ) .S p e c i f i cb i n d i n gwas d e t e rm i n e d b y sub-t r a c t i n gt h e b i n d i n gobserved i n t h e p r e s e n c eo f 1 x 1 0 lM ( - ) - a d r e n a l i n efrom t h e t o t a l b i n d i n gobta ined i n t h ea b s e n c e o f ( - ) - a d r e n a l i n e . Max ima l s p e c i f i cb i n d i n gwas f o u n d t o be 0 . 1 6 5 0 .060 pmol/mg p r o t e i n . Th ed i s s o c i a t i o n c o n s t a n t s were c a l c u l a t e d f rom t h e S 0 5(50% d i s p l a c e m e n t )a c c o r d i n gt o t h e e q u a t i o nK q d i j=

s h e r e SO . 5i s t h e c o n c en t r a t i o no f t h e l i g a n d1 + I S ]

Km

n e e d e df o r d i s p l a c e m e n to f 5 0% o f t h e s p e c i f i cb i n d i n g ,[ S ] i s t h e c o n c e n t r a t i o no f [ H ] - p h e n t o l a m i n eused i nt h e assay, and K i s t h e a p p a r e n t d i s s o c i a t i o nc o n s t a n to b s e r v e d f o r [ H I - p h e n t o l a m i n e .Th e K d & -f o r t h eamine a n a l o g u ei s ( 4 . 0 0 . 5 ) x 1 0 6 M ( 0 ) an d f o r t h ep - h y d r o x y p h e n a c e t y l a n a l o g u e o f h a l o p e r i d o l( 4 . 0 1 . 0 )x 1 0 M ( - ) . The d i s s o c i a t i o nc o n s t a n t s f o rt he v a ri o u sl i g a n d s a r e summar ized i n T a b l e I A l l t h ev a l u e s a re g i v e nw i t h t h e i r s t a n d a r d d e v i a t i o n so f t h r e ei n d e p e n d e n td e t e r m i n a t i o n s .

c ur ve s , a re s u m m a r i z e di n Ta b l e 1 . A t y p i c a ld i s -p l a c e m e n ti s d e p i c t e di nF i g u r e2 .

D i s c u s s i o n

Th e a b i l i t yo f b u t y r o p h e n o n e ss u c ha s h a l o p e r i d o lt ob i n d t o a - a d r e n o c e p t o r sh a s b e e nn o t e dp r e v i o u s l yi nb i n d i n g e x p e r i m e n t su s i n g t h e x - a n t a g o n i s t s[ 3 H ] -WB-4101 ( G r e e n b e r ge ta l . , 1 9 7 6 ; U ' P r i c h a r de ta l . ,1 9 7 7 ) , [ 3 H ] - d i h y d r o e r g o k r y p t i n e( W i l l i a m s& L e f -k o w i t z , 1 9 7 6 ; Newman e t a l . , 1 9 7 8 ) , a n d [ 3 H ] -p h e n t o l a m i n e( S t e e r e t a l . , 1 9 7 9 ) , a s we l l a s t h ea - a g o n i s t [ 3 H ] - c l o n i d i n e( G r e e n b e r ge t a l . , 1 9 7 6 ;U ' P r i c h a r de t a l . ,1 9 7 7 ) . I n t he p re se nt s t u d i e sweh a v ef u r t h e r c h a r a c te r i z e d t h e a x - a d r e no c e p to ra c t i v i -t y o f h a l o p e r i d o la n d a f e w o f i t s n e w l ys y n t h e s i z e da n a l o g u e s b y e v a l u a t i n g t h e i r a b i l i t yt o i n h i b i t

a d r e n a l i n e - i n d u c e dp o t a s s i u mr e l e a s e i n r a tp a r o t i ds l i c e s( a t y p i c a la l - r e s p o n s e )a n d t o i n h i b i t[ 3 H ] -p h e n t o l a m i n eb i n d i n gt ohuman p l a t e l e tmembranes( a p u r e l y M 2 - r e s p o n s e )( W o o d ,A r ne t t , C l a r k e ,Ta s i& L e f k o w i t z ,1 9 7 9 ) .Th e a m i n e - h a l o p e r i d o l( s e eF i g u r e1 )w a sf o u n dt o

b e t h e m o s t e f f e c t i v eamong t h e b u t y r o p h e n o n e st e s t e d i n i n h i b i t i n ga d r e n a l i n e - i n d u c e dp o t a s s i u mr e -l e a s e [ K 1= ( 3 2 ) x 1 0 - 9M] i n r a tp a r o t i ds l i c e s . I ti sa l s oa p p a r e n t ( Ta b l e 1 ) t h a ta n y f u r t h e r m o d i f i c a t i o no f t h e a m i n og r o u p( F i g u r e1 )r e d u c e st h e p o t e n c yo ft h e l i g a n d a s i n h i b i t o ro f t h e a d r e n a l i n e - d e p e n d e n t

p o t a s s i u mr e l e a s e .I n d e e d , t h e a p p a r e n t i n f i n i t yo fh a l o p e r i d o li t s e l ff o rt h e r e c e p t o rs i t ei s l o w e r[ ( 5+ 2 )X 1 0 - 7 M ]t h a n t h a tn o t e d f o rt h e o t h e r h a l o p e r i d o la n a l o g u e s . T h i s i s a b i o c h e m i c a ls i g n a lw h i c h , i na d d i t i o n t o b i n d i n g s t u d i e s ,d e m o n s t r a t e s t h a th a l o p e r i d o l a n d o t h e r b u t y r o p h e n o n ea n a l o g u e sh a v eh i g ha f f i n i t yf o r p e r i p h e r a la - a d r e n o c e p t o r s .Th e X 2 - a d r e n o c e p t o ra c t i o n s o f t h e new l i g a n d s

w e r e a l s os t u d i e d b y e v a l u a t i n gt h e i ra b i l i t yt o d i s -p l a c e [ 3 H ] - p h e n t o l am i n ef r o mhuman p l a t e l e tmem-b r a n e s ( F i g u r e2 ) . Th e a f f i n i t i e so f s ev e r a lh a l o p e r i d o la n a l o g u e sf o r t h e p l a t e l e tM2 - r e c e p t o ra r e

l o w e r t h a n t h e i ra f f i n i t yf o rt h e a - r e c e p t o r o f t h e r a tp a r o t i d g l a n d ( Ta b l e 1 ) . On t h e o t h e r h a n d ,c l o n i d i n e ,a n x 2 - a d r e n o c e p t o ra g o n i s t ,h a s t e n t i m e smore a f f i n i t yf o rt h e p l a t e l e tx - r e c e p t o r t h a n f o r t h er a t p a r o t i d a - r e c e p t o r .T h e s e r e s u l t si n d i c a t et h a tb u t y r o p h e n o n e se x h i b i th i g h e r a f f i n i t yf o r t h e a l -t y p e o f r e c e p t o r s ( i . e . ,p a r o t i dK+ r e l e a s e )t h a n f o rM 2 - a d r e n o c e p t o r s( f o r e x am p l e , p l a t e l e t[ 3 H ] -p h e n t o l a m i n eb i n d i n g ) .Th e h i g h a f f i n i t yf o r a l - r e c e p t o r sn o t e d f o r t h e

n e w l y s y n t h e s i z e dc o m p o u n d s ,s u g g e s t s t h a tt h e ym i g h ts e r v e a s p o t e n t i a lp r o b e si ns t u d i e sd i r e c t e d a t

c h a r a c t e r i z i n gb o t h h a l o p e r i d o lb i n d i n gs i t e sa n d c x l -r e c e p t o r s . Th e a m i n ea n a l o g u ec o u l db e f u r t h e r mod-i f i e dt o o b t a i n a n a f f i n i t yl a b e lw h i c hw o u l de n a b l e


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HALOPERIDOL ANALOGUES AND a -ADRENOCEPTORS 217

d i r e c t l a b e l l i n go f t h e r e c e p t o r s ; t h e d a n s y la n a l o g u ec o u l d b e u s e d f o r f l u o r e s c e n t l o c a l i z a t i o no f t h er e c e p t o r s , b o t h i n v i v o a n d i n v i t r o .Th e t - b o c -

t y r o s i n ea n a l o g u ec o u l d b e r a d i o - i o d i n a t e da n d b eu s e da sa p r o b ei nd i r e c tb i n d i n gs t u d i e s .

R e f e r e n c e s

CLEMENT-CORMIER, Y. C . , KEBABIAN, J .W. , PETZ-GOLD, G . K . & GREENGARD,P . ( 1 9 7 4 ) .Dopamine-s e n s i t i v ea d e n y l a t ec y c l a s ei nmammal i an b r a i n : a p o s s i -b l e s i t e o f a c t i on o f a n t i p s y c h o t i c d r u g s . P r o c . n a t n .A c a d .S c i .U . S . A . ,7 1 , 1 1 1 3 - 1 1 1 7 .

D AV I S ,J . N .& MAURY, W. ( 1 9 7 8 ) .C l o n i d i n eand r e l a t e di m i d a z o l i n e sa r e p o s t - s y n a p t i c a l p h a a d re ne rg i ca n -t a g o n i s t si n d i s p e r s e dr a tp a r o t i dc e l l s .J . P h a r m a c .e x p .T h e r . ,2 0 7 , 4 2 5 - 4 3 0 .

FA I N ,J . N .& GARCIA-SAINZ, A . ( 1 9 8 0 ) .R o l e o f p h o s -p h a t i d i l i n o s i t o lt u r n o v e r i n a x a n d o f a d e n y l a t ec y c l a s ei n h i b i t i o ni n a 2 e f f e c t so f c a t e c h o l a m i n e s .L i f eS c i . ,2 6 ,

1 1 8 3 - 1 2 0 0 .FRIEDMAN, S . Y.& SELINGER, Z . ( 1 9 7 8 ) . A t r a n s i e n tr e l e a s e o f p o t a s s i u mm e d i a t ed b yt h e a c ti o n o fs u b s t a n c eP o n r a tp a r o t i ds l i c e s .J . P h y s i o l . ,2 7 8 , 4 6 1 - 4 6 9 .

GREENBERG,D .A . , U'PRICHARD, D . C . & SNYDER, S . H .( 1 9 7 6 ) .A l p h a - n o r a d r e n e r g i cr e c e p t o rb i n d i n gi nmam-m a l i a nb r a i n : d i f f e r e n t i a ll a b e l i n go f a g o n i s t a n d a n -t a g o n i s ts t a t e s .L i f eS c i . ,1 9 , 6 9 -7 2 .

J A N S S E N ,P. A . J .& ALLEWUN,T . F . N .( 1 9 6 9 ) . T h e d i s t r i b u -t i o n o f t h e b u t y r o p h e n o n e sh a l o p e r i d o l ,t r i f l u p e r i d o l ,moperone a n d c l u p e r o l i n r a t sa n d i t s r e l a t i o n s h i pw i t ht h e i r n e u r o l e p t i c a c t i v i t y .A r z n e i m . F o r s c h . ,1 9 ,1 9 9 - 2 0 8 .

KAROBATH, M . & LEMICH, H . ( 1 9 7 4 ) . A n t i p s y c h o t i cd r u g sa n d d o p a m i n es t i m u l a t e da d e n y l a t ec y c l a s ef r o mc o r p u s s t r i a t u m o f r a t b r a i n .P r o c . n a t n .A c a d . S c i .U . S . A . ,7 1 , 2 9 1 5 - 2 9 1 8 .

LADURON, P.M . , JANSSEN, P. F . M . & LEYSEN, J . E .( 1 9 7 8 ) .S p i p e r o n e : a l i g a n d o f c h o i c e f o rn e u r o l e p t i cr e c e p t o r s . B i o c h e m .P h a r m a c . ,2 7 , 3 1 7 - 3 2 8 .

LEYSEN, J . , NIEMEGEERS, C . J . E . ,TOLLENAERE,M . P . &LADURON, P.M . ( 1 9 7 8 ) . S er o t on e r g i cc o m p o n e n to f

n e u r o l e p t i cr e c e p t o r s . N a t u r e ,2 7 2 , 1 6 8 - 1 7 1 .LOWRY, O . H . , ROSEBROUGH,N . J . ,FARR, A . L . & RAN-

DALL, R . S .( 1 9 5 1 ) .P r o t e i nm e a s u r e m e n tw i t h t h e f o l i np h e n o lr e a g e n t .J . b i o l .C h em . ,1 9 3 , 2 6 5 - 2 7 5 .

NAHAJAMA, T . , NATOH, F . & KURUMA, I . ( 1 9 7 7 ) .Dopamine s e n s i t i v ea d e n y l a t ec y c l a s ei n t h e r a tk i d n e yp a r t i c u l a t ep r e p a r a t i o n .E u r . J . P h a r m a c . ,4 1 , 1 6 4 -1 6 9 .

NEWMAN,K .D . , WILLIAMS, L . T . ,B I S H O P R I C ,N . H . &L E F K O W I T Z ,R . J . ( 1 9 7 8 ) .I d e n t i f i c a t i o no f a l g h a -a d r e n e r g i c r e c e p t o r s i n human p l a t e l e t sb y [ H ] -d i h y d r o e r g o k r y p t i n eb i n d i n g .J . c l i n . I n v e s t . ,6 1 ,3 9 5 - 4 0 2 .

PEROUTKA, S . J .& SNYDER, S . H .( 1 9 8 0 ) .L o n gt e r m a n -t i d e p r e s s a n tt r e a t m e n t d e c r e a s e s s p i r o p e r i d o l - l a b e l e ds e r o t o n i nr e c e p t o rb i n d i n g .S c i e n c e ,2 1 0 , 8 8 - 9 0 .

STEER, M . L . , KHORANA,J . L . & GALGOCI, B . ( 1 9 7 9 ) .Q u a n t i t a t i o na n d c h a r a c t e r i z a t i o no f human p l a t e l e ta l p h a a d r e n e r g i c r e c e p t o r s u s i n g [ 3 Hp h e n t o l a m i n e .Mo l e c .P h a r m a c . ,1 6 , 7 1 9 - 7 2 8 .

U'PRICHARD, D .C . , GREENBERG,D . A . & SNYDER, S . H .( 1 9 7 7 ) .B i n d i n gc h a r a c t e r i s t i c so f r a d i o l a b e l e da g o n i s ta n d a n t a g o n i s ta t c e n t r a ln e r v o u ss y s t e ma l p h a n o r a d -r e n e r g i cr e c e p t o r s .Mo l e c .P h a r m a c . ,1 3 , 4 5 4 - 4 7 3 .

VAN ROSSUM, J .M . ( 1 9 6 6 ) .Th e s i g n i f i c a n c eo f d o p a m i n e -r e c e p t o r b l o c k a d e f o r t h e m e c h a n i s mo f a c t i on o fn e u r o l e p t i c d r u g s . A r c h s i n t . P h a r m a c o d y n . ,1 6 0 ,4 9 2 - 4 9 4 .

W I L L I A M S ,L . T .& LEFKOWITZ, R . J .( 1 9 7 6 ) .A l p h aa d -r e n e r g i cr e c e p t o ri d e n t i f i c a t i o nb y [ 3 H ] d i h y d r o e r gk r y p t i n eb i n d i n g .S c i e n c e ,1 9 2 ,7 9 1- 7 9 3 .

WOOD, C . L . ,ARNETr, C . D . , CLARKE,W .R . , T AS I ,S . B . &L E F K O W I T Z ,R . J . ( 1 9 7 9 ) . S u b c l a s s i f i c a t i o no f a -a d r e n e r g i cr e c e p t o r s b y d i r e c tb i n d i n gs t u d i e s .B i o c h e m .P h a r m a c . ,2 8 , 1 2 7 7 -1 2 8 2 .

( R e c e i v e dJ u l y 1 4 ,1 9 8 1 .R e v i s e dS e p t e m b e r4 , 1 9 8 1 . )

daphne atlas et al- synthesis of new haloperidol analogues and characterizaion of their interactions...

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