cytopenies chimio et radio-...
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CYTOPENIES CHIMIO ET RADIO-INDUITES :
PLACE DES FACTEURS DE CROISSANCE HEMATOPOÏETIQUES
S.BRAHIMI
Hématologie
C.H.Troyes
Facteurs de croissance granulocytairesFacteurs de croissance granulocytaires
• Molécules recombinantes du G-CSF humain
� FILGRASTIM ( Neupogen) : 1991
� LENOGRASTIM (Granocyte) : 1993 - glycosylé
� PEGFILGRASTIM (Neulasta) : 2002 – action prolongée
� BIOSIMILAIRES du Filgrastim : 2009� Tevagrastim
� Zarzio
� Ratiograstim
Gamme des produits disponibles
Facteurs de croissance granulocytairesFacteurs de croissance granulocytaires
Principales indications des CSFs
� Font l’objet de recommandations de bon usage
� Initialement : neutropénies chimio-induites
� Indications progressivement élargies :
� chimiothérapies myéloablatives suivies de greffe de CSH
� mobilisations des CSHP (auto et allogreffes)
� neutropénies chroniques sévères
� neutropénies au cours de l’infection VIH
Rôle du GRôle du G--CSF dans la granulopoCSF dans la granulopoïèïèsese
Autres
�
endothéliale
Macrophage
CYTOKINES: IL-1, TNF-α, IFN-α
G-CSF
CSH
Myéloblaste
Promyélocyte
Myélocyte
Métamyélocyte
Poly neutro
PROLIFERATION
MATURATION
Moëlle osseuse
Cancer du sein traité par Doxorubicine/Docetaxel : incidence des neutropénies fébriles (Misset et al., 1999)
38%
19%
Etudes pharmacoéconomiques: différences de coût (%)
induites par le G-CSF en prophylaxie primaire après chimiothérapie à dose
standard (méta-analyse: Esser et al., 2003)
Coût inférieur dans le groupe contrôle Coût inférieur dans le groupe G-CSF
Prophylaxie 2aire: 4 fois moins coûteuse que prophylaxie 1aire (Nichols et al., 1994)
19,3% plus coûteuse que le contrôle (Chouaib et al., 1998)
Les recommandations de bon usage de GLes recommandations de bon usage de G--CSFCSF
3 recommandations :3 recommandations :� ASCO : 2006
� EORTC : 2006
� NCCN : 2009
Risque de neutropRisque de neutropéénie fnie féébrile : 3 niveaux de risquebrile : 3 niveaux de risque
� élevé : ≥ 20%
� intermédiaire : 10 à 20%
� faible : < 10%
Facteurs personnels : Facteurs personnels :
Exemples de protocoles de chimiothExemples de protocoles de chimiothéérapie comportant un rapie comportant un
risque risque éélevlevéé (>20%) de neutrop(>20%) de neutropéénie fnie féébrile brile (d’après NCCN , 2009)
Type de cancer Combinaisons de chimiothérapie
Cancer du sein DOCETAXEL/TRASTUZUMAB – TAC - AT
Cancer gastrique TCF
LNH ICE - CHOP-14 – MINE – DHAP – ESHAP - HyperCVAD + Rituximab
Melanome Combinaisons basées sur le DACARBAZINE avec IL-2, IFN-alpha
SMD DECITABINE
Cancer ovarien TOPOTECAN - PACLITAXEL - DOCETAXEL
Cancer à petites ¢ TOPOTECAN
Cancer du testicule VelP - VIP – BEP - TIP
Cancer de la vessie MVAC
Exemples de protocoles de chimiothExemples de protocoles de chimiothéérapie comportant un risque rapie comportant un risque
interminterméédiaire (10diaire (10--20%) de neutrop20%) de neutropéénie fnie féébrile brile (d(d’’apraprèès NCCN, 2009)s NCCN, 2009)
Type de cancer Combinaisons de chimiothérapie
Cancer du sein DOCETAXEL – EPIRUBICINE – CMF classique – FEC→T
Cancer ORL CISPLATINE/TOPOTECAN – TOPOTECAN - IRINOTECAN
LNH R-CHOP – RFM -
Cancer colique FOLFOX
Cancer oesophage IRINOTECAN/CISPLATINE – EPIRUBICINE/CISPLATINE/FLUOROURACILE
Cancer ovarien CARBOPLATINE/DOCETAXEL
Cancer à petites ¢ ETOPOSIDE/CARBOPLATINE
Cancer du testicule ETOPOSIDE/CISPLATINE
Cancer du poumon
non à petites ¢
CISPLATINE/PACLITAXEL – CISPLATINE/VINORELBINE – DOCETAXEL –
CISPLATINE/IRINOTECAN - CARBOPLATINE/PACLITAXEL
SynthSynthèèse des recommandations:se des recommandations:GG--CSF en CSF en prophylaxie primaire prophylaxie primaire (1)(1)
� Réservée aux groupes à haut risque de NF ≥20%
� Pas de prophylaxie si risque faible <10% (EORTC et NCCN)
� Prophylaxie recommandée pour maintenir dose-intensité
Ex: CHOP pour LNH agressif du sujet âgé (ASCO)
� NCCN: les risques intermédiaires éligibles si chimiothérapie
adjuvante ou à visée curative
SynthSynthèèse des recommandations:se des recommandations:GG--CSF en CSF en prophylaxie primaire prophylaxie primaire (2)(2)
� ASCO et EORTC : prophylaxie primaire recommandée si
facteurs de risque liés au patient surajoutés bien que risque
de NF < 20% :
� Age > 65 ans
� PS ⇩
� épisodes antérieurs de neutropénie fébrile
� Envahissement médullaire
� Cancer à un stade avancé
� Hb< 12g/dl
� comorbidités rénales, hépatiques et cardio-vasculaires
SynthSynthèèse des recommandations:se des recommandations:GG--CSF en CSF en prophylaxie secondaire prophylaxie secondaire (1)(1)
� Tout patient ayant présenté un épisode de NF lors d’un cycle
précédent (ASCO, NCCN, EORTC)
� Si dose-intensité compromise du fait du risque de
neutropénie fébrile (ASCO et NCCN)
DurDuréée du traitement par Ge du traitement par G--CSFCSF
� Début : � au plus tôt ≥ 24 h après fin de la chimio
� peut-être retardé selon nadir prévisible tardif
�Durée : elle varie
� selon le protocole utilisé (ex: CHOP = 5j; DHAP = 8-10 j)
� facteurs individuels : antécédents de chimio ou radiothérapie, âge avancé, PS ⇩,…
� la réponse biologique (arrêt si PN> 1000/mm³ pendant 3 j)
Anémie par cancer – Etude ECAS
Colo
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Poum
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lasi
eD’après Peter J. Barrett-Lee et al. , 2006
• 15367 malades dont 2956 hémopathies malignes
• >50% des patients ont une anémie au diagnostic
• 80% d’anémie sous chimiothérapie
ou en rechute
• 46% des patients anémiques traités (Hb<8,9 g/dl)
Conséquences de l’anémieConséquences de l’anémie
Favorise la progression tumorale?
Affecte la qualité de vie
Impact négatif sur la
réalisation du traitement
Facteur pronostique sur la survie?
▫ La fatigue : principale répercussion de l’anémie
▫ Pour 91% des patients atteints d’un cancer:
fatigue = obstacle majeur à la vie normale▫ Symptôme très souvent sous-estimé par les soignants
Impact de la fatigue sur les activités quotidiennes
D’après Curt G.A et al., 2000
Conséquences de l’anémieConséquences de l’anémie
Favorise la progression tumorale?
Affecte la qualité de vie
Impact négatif sur la
réalisation du traitement
Facteur pronostique sur la survie
L’anémie ⇧ le risque relatif
de décès par cancer de 65% :-Carcinome bronchique: 19%
- Cancer de prostate : 47%
- Lymphome : 67%
- Carcinomes cou et tête : 75%
Mécanismes de la résistance tumorale liée à l’hypoxie
Résistance thérapeutiqueà la radiothérapie
et à certains protocoles de chimiothérapie
INDIRECTE DIRECTE INDIRECTE
D’après Harrison L. et al., 2004
Buts du traitement de l’anémie par l’érythropoïétine
• 3 objectifs:
Réduire les besoins transfusionnels
Corriger les symptômes cliniques liés à l’anémie
Hb cible ~ 12 g/dl (idem � et �)
Hb (g/dl)Qu
ali
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(1
00
mm
-LA
SA
)
AmAméélioration de la qualitlioration de la qualitéé de vie par correction de vie par correction
de lde l’’ananéémie par EPOmie par EPO
Demetri : 3x 10000 U/semaine - Glaspy : 3x10000 U/semaine - Gabrilove : 1x40000 U/semaine
Pas de réponse significative aux ASE :
dans 30 à 50% des cas
Facteurs prédictifs de la réponse :
Type de cancer et stade évolutif (inflammation,
envahissement médullaire,…)
Facteurs individuels influençant l’érythropoïèse
Production d’EPO endogène
Statut martial
Facteurs pronostiques de la réponse à l’EPO dans les syndromes myélodysplasiques
Score > +1
Score < -1
Score = ±1
74% de réponse
23% de réponse
7% de réponse
EPO (UI/l) <100 +2100-500 +1>500 -3
Besoins <2 CG/mois +2transfusionnels >2 CG/mois -2
•
(d’après S.PARK et al., 2006)
Carence martiale fonctionnelle
Inadéquation entre des besoins accrus en fer liés à l’érythropoïèse accélérée par l’EPO
la capacité de mise à disposition du fer par les macrophages
Données biologiques:
Fer IV > Fer oral (Henry, 2007)
Exemple de protocole :� Venofer : 100 mg/ semaine jusqu’à 6éme semaine
100 mg/2 semaines jusqu’à fin de l’EPO
Arrêt si ferritine ≥1000 ng/ml
▣ Ferritine N ou ր
▣ Fer sérique < 9µmol/l
▣ Saturation transferrine <20%
▣ RSTransferrine >7mg/l
Impact négatif des ASE sur la survie?
Arguments théoriques:
- Effet prolifératif des EPO
sur des lignées de cellules
cancéreuses humaines in vitro
Lai et al. (2006)
- Henke et al.(2006): impact négatif
chez les patients dont la tumeur
exprime des récepteurs à l’EPO ?
Impact négatif des ASE sur la survie?
▣ Plusieurs études suggèrent une surmortalité liée au
traitement par EPO
Gascoin P. (2008): méta-analyse portant sur 39 études et 9652 pts
▫ ⇧risque de mortalité de 1,03
▫ Effet observé lors des prescriptions hors indications (patients non
anémiques, en cours de radiothérapie ou ne recevant pas de chimiothérapie)
Bohlius J. (2009): méta-analyse incluant 53 études et 13933 pts
▫ mortalité⇧de 17% [HR] 1,17 sur l’ensembles des patients et
survie globale ⇩ de 6%
▫ mortalité⇧ de 3% après exclusion des patients hors indications
( résultat non significatif)
Traitement par ASE et risque thromboembolique
Thromboses fréquentes au cours du cancer (RR = 4 à 6)
Données de la littérature contradictoires
Méta-analyse de Bohlius (2006) :
⇧significative des phénomènes thromboemboliques (RR = 1,6)
Mais, méta-analyse de Bohlius (2009):
pas d’⇧de la mortalité chez les pts ayant des antécédents
thromboemboliques ⇨ Effet bénéfique du TRT préventif?
CONDUITE PRATIQUE DU
TRAITEMENT PAR ASE
Hb<10 g/dlStatut martial?
(CS≥20% - ferritine≥100 ng/ml)
Initiation du TRT par EPOEpoétine alfa: 40 000 U/semEpoétine β: 40 000 U/semDarbepoétine alfa: 2,25µg/kg/sem ou 3 µg/kg/2 semou 500 µg/3 sem
RépondeurSi Hb augmente ≥ 1g/dl après4 sem d’époétine-α ou β ou6 sem de darbépoétine alfa
Non répondeurAugmenter époétine alfa à 60000 U /sem Augmenter époétine β à 60000 U/sem
Augmenter darbépoétine alfa à 4,5 µg/kg/semou 5 µg/kg/2 sem
RépondeurSi Hb augmente ≥ 1g/dlaprès 8 sem d’époétine-α ou βou 12 sem de darbépoétine-α
Non répondeurEnvisager un arrêt du TRTpar EPO
Adapter la dose d’EPOpour maintenir Hb à 12 g/dlÀ poursuivre 1 mois après la fin du TRT
D’après H.Henry, 2007
Résumé des recommandations
EORTC ASCO/ASH SOR FDA NCCN
Indication Anémie
symptomatique
sous CT
Anémie
symptomatique
sous CT
Anémie
symptomatique
sous CT
Anémie
symptomatique
sous CT
Anémie
symptomatique
sous CT
Initiation < 11 g/dl < 10 g/dl < 10 g/dl < 10 g/dl < 10 g/dl
Cible 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl
Limite sup 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl
Prophylaxie
Radiothérapie
Non indiquée Non indiquée Non indiquée Non indiquée Non indiquée
Que retenir?Que retenir?
Pas d’EPO hors indication
ATCD thromboemboliques : pas de CI si
traitement préventif?
Bien vérifier le statut martial
Ne pas dépasser la cible : Hb=12 g/dl
surveillance bio régulière
Facteurs de risque individuels de neutropFacteurs de risque individuels de neutropéénie nie
fféébrile postbrile post--chimiothchimiothéérapie rapie (d(d’’apraprèès NCCN, 2009)s NCCN, 2009)
Age ≥ 65 ans
Chimiothérapie et/ou radiothérapie antérieure
Antécédents de neutropénie ou envahissement médullaire
Anomalie préexistante:Neutropénie
Infection
Chirurgie récente
AEG avec PS ⇩
Comorbidités : rénale, hépatique ou cardiovasculaire
Cancer du sein traitCancer du sein traitéé par une combinaison Doxorubicine/Docetaxel : par une combinaison Doxorubicine/Docetaxel :
neutropneutropéénies grade 4 nies grade 4 (Holmes et al., 2002)
Incidence des neutropIncidence des neutropéénies grade 4 /cycle Durnies grade 4 /cycle Duréée moyenne (j) des neutrope moyenne (j) des neutropéénies grade 4nies grade 4
Correction des causes d’anémie autres que le cancer
SymptomatiqueHb 9 – 11 g/dl
AsymptomatiqueHb ≤ 11,9 g/dl
Hb < 9 g/dlTaux Hb normal
Prophylaxie Prophylaxie
non recommandnon recommandééeeASE
ASE selon facteurs individuels
Discuter transfusionASE selon facteurs individuels
Traitement jusqu’à Hb ≈ 12 g/dl
Recommandations EORTC, 2007