Turk Noro~irurji Dergisi 9: 39 - 42, 1999 Yzldzz: CRH stimulasyon testi ve IPSS

Cushing Hastahgl TanlSlnda Kortikotropin SallClHormon (CRH) Stimiilasyon Testi ve Petrozal

Venoz Ornekleme: Olgu Sunumu

CRR StimulationDiagnosis

Test and Petrosal Sinus Sampling forof Cushing's Disease: Case Report

the

BULENT OKAN YILDIZ, BA$AR AT ALAY, SELC;:UKPALAOGLU, OLCA Y GEDiK

Hacettepe Universitesi k Hastahklan A.B.D., Endokrinoloji Bilim Dah (BOY, OC)ve Noro;;irurji A.B.D. (BA, SP), Ankara

6zet: ACTH'ya bagh hiperkortizolizm (Cushing hastahgl)ile ektopik ACTH sahmmma bagh Cushing sendromununklinik, biyokimyasal ve radyolojik bulgulan genelliklebirbirinden aYlrtedilememektedir. CRH stimulasyon testiile birlikte bilateral inferior petrozal sinus brneklemesi,aymCl tamda ve hipofiz mikroadenomlannm cerrahioncesi lokalizasyonunda yararh bir testtir. Bu olgusunumunda, CRH stimulasyon testi beraberinde inferiorpetrozal sinus brneklemesi yapllarak Cushing hastahgltamsl koyulup, cerrahi olarak tedavi edilen bir hastadanve konuyla ilgili literatiirden bahsedildi.Anahtar Kelimeler: CRH stimulasyon testi, Cushinghastahgl, inferior petrozel sinus ornekleri

GiRi$

ACTH'ya bagh Cushing sendromu; ACTH'nmhipofizde fazla iiretilmesinden (Cushing hastahgl),ya da ektopik ACTH salgllanmasmdan kaynaklamr.C;:oguzaman bu iki klinik durumun, semptomatoloji,laboratuvar ve radyolojik olarak aynml gii~olmaktadu. Kesin Cushing hastahgl tamsl alanhastalarda, hipofize ybnelik CT %60, MRI %75oramnda tam koydurucu olmakta, ACTH salgllayanhimbrler, hastahgm ba~langIcmdan itibaren Ylllarcagizli kalabilmektedir. Eu nedenlerle, klinikte aymCltam ama~h degi~ik endokrinolojik testIerkullamlmaktadu 0,2).

Abstract: The clinical, biochemical, and radiographicfeatures of ACTH-dependent hypercortisolism (Cushing'sdisease) are often indistinguishable from those of ectopicACTH-dependent Cushing's syndrome. Bilateral inferiorpetrosal sinus ACTH sampling with CRH stimulation is auseful test for differential diagnosis and preoperativelocation of pituitary microadenomas. This report presentsa patient with Cushing's disease diagnosed by inferiorpetrosal sinus sampling and CRH stimulation, and treatedsurgically.

Key Words: CRH stimulation test, Cushing's disease,inferior petrosal sinus sampling

Eu yazlda, deksametazon supresyon testleri ileCushing hastahgl tamsl alan, radyolojik ybntemlerlehipofizdeki patoloji gbsterilemeyip,lokalizasyon velateralizasyon ama~h kortikotropin sahCl hormon(CRH) stimiilasyonu ile inferior petrozal siniisbrneklemesi (IPSS)yaplldlktan soma cerrahi olaraktedavi edilen bir hastadan ve bu konuyla ilgililiteratiirden bahsedildi.

OLGU SUNUMU

43 ya~mda erkek has ta, klinigimize halsizlik,kilo alma, kan baslllCl yiiksekligi nedeniyleba~vurdu. Oykiisiinden; yakla~lk 10 ylldlr, degi~ik

Tiirk Noro$iriirji Dergisi 9: 39 - 42, 1999

antihipertansif ila<;lannkullammma ragmen 220/160mmHg'ya kadar yiikselen kan basmCl degerlerioldugu, son 10 Ylli<;indeozellikle boynunda ve kann<;evresinde yaglanma ~eklinde 12 kg kilo aldlgl, sonbir Ylldlr da halsizlik, uyku hali, cinsel istekteazalmasl oldugu ogrenildi.

bzge<;mi~inde ozellik yoktu. Soyge<;mi~inde;ailede koroner arter hastahgl oykiisii mevcuttu.

Fizik incelemesinde; Viicut slcakhgl: 36.4°C,Nablz: 80/dk ritmik, S: 22/dk, TA: 135/90 mmHg(ayakta sag kol), 150/90 mmHg (yatarak sag kol)Genel durumu iyi, bilin<; a<;lk, koopere, oriente,aydede yiizii, bufalo horgiicii, supraklavikularbolgede ve kann <;evresinde yag toplanmasl vardl.Diger sistem muayene bulgulan normalslmrlardaydl.

Laboratuvar bulgularmda; CBC, ESR,periferikyayma, idrar tetkiki, kan biyokimyasl, EKG normalslmrlarda olan hastanm hormon tetkiklerinde; GH,FSH, LH, TSH, DHEA-S, 24 saatlik idrarda VMA,metanefrin, normetanefrin, 5HIAA diizeyleri normalolarak bulundu. ACTH: 97 pg/ml (N:10-60 pg/ml),bazal kortizol:23.1 mg/ dl (N:7-21mg/ dD, geceyanslkortizolii: 18.9 mg/ dl (N: 3-12 mg/ dl) idi. Bazalkortizol degerinin yiiksek olmasl ve aym zamandadiiirnal ritmin bozuklugu goz oniine almarakdeksametazon supresyon testlerine ge<;ildi. 1 mgdeksametazon somaSl bazal kortizol:19.2 mg/ dl, 2mg deksametazon somaSl bazal kortizol:14.4 mg/ dlidi. Yeterli supresyon saglanamadlgl i<;inyiiksek dozdeksametazon supresyon testi yaplldl ve 8 mgdeksametazon somaSl bazal kortizol:6.18 mg/dlolarak bulundu. Bu sonu<;larla hastada hipofizkaynakh ACTH'ya bagh hiperkortizolizm yaniCushing hastahgl dii~iiniildii. Yapllan abdominalCT'de de bu tamYldestekler ~ekilde bilateral surrenalhiperplazi bulundu. Ancak hipofize yonelikradyolojik incelemelerde; yan kafa grafisinde birozellik olmadlgl gibi kontrasth kranial CT vegadolinyumlu hipofiz MR'larmda da patolojik bulgusaptanamadl. Radyolojik yontemlerle gosterilemeyenolasl hipofiz mikroadenomunu lateralize etmekamaClyla CRH stimiilasyonu e~liginde, inferiorpetrozal siniis orneklemesi yapllmasma karar verildi.Her iki inferior petrozal siniis, perkiitan femoral yollakateterize edildi. Bazal ACTH i<;insag ve sol petrozalsiniislerden ve periferik vend en ornek ahndlktansoma 1 mg/kg dozunda ovine CRH, periferikvend en infiize edildi. infiizyon somaSl 2, 3, 5 ve 10.dakikalarda her iki petrozal siniisten ve periferikvend en ACTH i<;inornek ahndl (Tablo D.

40

YzldlZ: CRH stimiilasyon testi ve IPSS

Tablo 1. CRH Stimiilasyonu somaSl IPSS testsonu<;lanACTH Periferik venSag inferiorSol inferior

(pg/m!)petrozal sinuspetrozal sinus

Bazal

38.8 229352. dk

38.5 > 195041.23. dk

36.4 > 195051.85. dk

48.8 > 195061.310. dk

63.1 > 195070.3

Testin hipofiz kaynakh ACTH sahmmlyoniinden anlamh kabul edilebilmesi i<;in,sag veyasol petrozal siniisten alman bazal ACTH'nm periferikvendeki degerin en az iki katl olmasl, CRHstimiilasyonu somaSl 2, 3, 5. dakikalardaki sag veyasol petrozal siniis degerlerinin, periferik vendekidegerin en az ii<;kat! olmasl gerekmektedir. Ayncahipofiz mikroadenomunun lateralizasyonunda,petrozal siniis ornekleri arasmdaki oranm en az 1.4olmasl anlamh kabul edilebilir.

Bizim hastamlzda, sag petrozal siniisten almanornekler bu ko~ullan sagladlgmdan; hipofiz sagyerle~imli mikroadenom ontamsl ile hastaNoro~iri.irji boliimiince opere edildi. Transsfenoidalyolla girilerek hipofiz dokusu i<;inde sag yerle~imlimikroadenom eksize edildi. Postoperatif, eksizeedilen dokunun patolojik incelemesi de tampdogrulayan hastamn operasyon somaSl poliklinikkontrollerinde yakmmalanmn ve cushingoidgoriiniimiiniin diizeldigi, TA ol<;iimlerinin, kontrolACTH, bazal kortizol degerlerinin normale dondiigugozlendi. Hasta halen Endokrinoloji ve Noro~irurjiBoliimlerince ayaktan takip edilmektedir.

TARTI~MA

Cushing sendromunda; ACTH baglmh spontanhiperkortizolizm olgulanmn aymCl tamsl bazen zorolabilir. Santral veya ektopik etiyolojininbelirlenmesinde; bizim hastamlzda oldugu gibiMRI'm dahi hipofiz adenomlanm tespit edememesi,ilave tetkiklerin yapllmasml gerekli blar. Hipofizkaynakh ACTH'ya baglmh hiperkortizolizm(Cushing hastahgl) ile ektopik ACTH sendromuaymmmda yiiksek doz deksametazon supresyontesti kullamhr. Ancak bu testin giivenilirligi %100degildir. Yiizoniki ACTH baglmh Cushingsendromlu hastada yapllan bir <;ah~mada IPSS ileACTH seviyelerine bablarak slmflandlfma yapllml~ve %15.2 ektopik ACTH sendromu, %84.8 Cushinghastahgl bulunmu~tur. Bu hastalarda standartkriterler ahndlgmda, Cushing hastahgl tamsmda

Tiirk Ndro§iriirji Dergisi 9: 39 - 42, 1999

yuksek doz deksametazon supresyon testininsensitivitesi %81, spesifitesi %66.7 olarakbulunmu~tur. Ya~, cinsiyet, klinik semptomlannsuresi, hipokalemi, idrarda serbest kortizol ve plazmaACTH duzeyi degi~kenleri ahmp lojistik regresyonanalizi yaplldlgmda tamda dogruluk oram %92.7,budegi~kenlere yuksek doz deksametazon ile %50'ninuzerinde supresyon da katIldlgmda tamda dogrulukoram %95.6'ya ~lkmaktadrr (3). Yuksek dozdeksametazon testinin sensitivite ve spesifitesininyeterince yuksek olmamasl beraberinde yalanopozitif ve yalancl negatif test sonu~lanm dagetirmektedir. Bu nedenle, klinik olarak da gizliektopik ACTH sendromunun, Cushing hastahgmdanaYlrtedilmesinin zorlugu goz onune almarak; ACTHbaglmh Cushing sendromu olan turn hastalarda,diger non-invazif yontemlerle hipofiz tumoru veyaba~kabir neoplazm bulunamazsa CRH stimulasyonue~liginde simultane bilateral IPSS yapllmaslonerilmektedir. Tetkik, aym zamanda olasl hipofiztumorunun cerrahi tedavi oncesi lokalizasyon velateralizasyonunun belirlenmesinde yararsaglamaktadrr (4,5,6,8,10). Yapllan degi~ik~ah~malarda IPSS'nin tamda dogruluk oram %61-88arasmda degi~mekte, ancak test CRH stimulasyonuile birle~tirildiginde bu oran %92-96'yayukselmektedir (6,10). Literaturde, IPSS tek ba~mauygulandlgmda, yalancl pozitif ve yalancl negatifsonu~lara ili~kin yaymlar da mevcuttur (7,9). Budurumun en onemli nedeni ACTH'nm periyodiksahmmldlr. IPSS'nin degerli olabilmesi i~in,~ah~mamn hastamn hiperkortizolemik oldugudurumda yapllmasl gereklidir. Aralrkh ACTHsalmlml nedeniyle IPSS esnasmda CRHstimulasyonu uygulamasl, testin dogruluk orammartmr (5,7). Test, invazif bir i~lem oldugundan,teknik gu~lUkler nedeniyle bazl vakalarda selektifyen kateterizasyonunun yapllamamasl ve ~ok nadirde olsa inme gibi komplikasyonlar da bildirilmi~tir(11).IPSS'ye benzer mekanizma ile, bazl ~ah~malardada kavernoz sinus orneklemesi yapllml~tIr. Bir seride,Cushing hastahgl tamsmda tek ba~ma %71, CRHstimUlasyonu ile birlikte %94sensitivite bildirilmi~tir.Bu yontemle adenomun lateralizasyonunundogruluk oram ise %100 olarak verilmektedir (12).Bazl ~alr~malarda, normal bireylerde, Cushinghastahgl olanlarda, adrenal kokenli Cushingsendromu olanlarda ve ektopik ACTHsendromunda, CRH stimulasyonu somasmda IPSSile vazopressin ve oksitosin duzeylerinin de almansinus kan orneklerinde yukseldigi gosterilmi~tir(13,14,15).Cerrahi olarak eksize edilen, in vivo ve invitro olarak yalmzca ACTH salglladlgl gosterilmi~bir hipofiz adenomu vakasmda, CRH stimulasyonu

YlldlZ: eRR stimiilasyol1 testi ve IPSS

somasl IPSSile ACTH'mn yamslra CH, prolaktin veTSH cevabl da bildirilmi~tir (16). Vine Cushinghastalrgl olan 7 hastadan olu~an bir ~ah~magrubunda, CRH stimulasyonu somaSl IPSS orneklerialmdlgmda, ACTH salgllayan adenomun oldugutaraftan ve periferden alman kan orneklerinde TNF ayuksekligi gosterilmi~ ve ACTH salgllayan hipofizadenomlarmda TNF a uretimi olup olmadlgl sorusuda ortaya atIlml~tIr (17). Avustralya'da yapllan bir~ah~mada, 18 hastahk bir seride, Cushing sendromuaymC1 tamsmda IPSS oncesi, metyrapone verilerekhipofiz yerle~imli kortikotrop adenomlardan ACTHsalglsmda artI~ oldugu gosterilmi~tir (18).

Sonu~ olarak gunumuzde halen Cushinghastahgmm ozellikle ektopik ACTH sendromu ileaymC1 tamsmda zorluk olabilen vakalar kar~lmlza~lkabilmektedir. Tedavi planlan da tamamen farkholacagmdan, bu tip vakalarda hem tamsal ama~h,hem de cerrahinin tipinin belirlenmesi a~lsmdanCRH stimulasyonu ile birlikte IPSS, yararh bir testolarak du~unulmelidir.

Bu olgu sunumu, Turk Noro~irurji Derneginin11. Bilimsel Kongresinde bildiri olarak sunulmu~tur.

Yazl~ma Adresi: Ba§ar AtalayHUTF Nbro§irurji A.B.D.Hacettepe/ AnkaraTel: (312) 3103545

KAYNAKLAR

1. Aron DC, Raff H, Findling JW: Effectiveness versusefficacy: the limited value in clinical practice of highdose dexamethasone supression testing in thedifferential diagnosis of adrenocorticotropin­dependent Cushing's syndrome. J Clin EndocrinolMetab 82(6):1780-1785, 1997

2. Colao A, Ferone D, Di Sarno A, Tripadi FS, CerboneC, Marzullo P, Boudouresque F, Oliver C, Merula B,Lombardi C: Vasopressin levels in Cushing's disease:inferior petrosal sinus assay, response tocorticotrophin-releasing hormone and comparisonwith patients without Cushing's disease. ClinEndocrinol (OxE) 45(2):157-166,1996

3. Cuneo RC, Lee W, Harper J, Mitchell K, Ward C,Atkinson RL, Salkield I,Cameron DP: Metyrapone pre­treated in inferior petrosal sinus sampling in thedifferential diagnosis of ACTH-dependent Cushing'ssyndrome. Clin Endocrinol (OxE) 46(5):607-618,1997

4. De Herder WW, Uitterlinden P, Pieterman H, TangheHL, Kwekkeboom DJ, PoIs HA, Singh R, Van de BergeJH, Lamberts SW: Pituitary tumour localization in

Turk Noro§irurji Dergisi 9: 39 - 42, 1999

patients with Cushing's disease by magnetic resonanceimaging. Is there a place for petrosal sinus sampling?Clin EndocrinoI40:87-92,1994

5. Findling JW, Kehoe ME, Shaker JL, Raff H: Routineinferior petrosal sinus sampling in the differentialdiagnosis of adrenocorticotropin(ACTH)-dependentCushing syndrome. Early diagnosis of the occultectopic ACTH syndrome. J Clin Endocrinol Metab73:408-413,1991

6. Heppner C, Becker K, Saeger W, Gunther RW, AllolioB, Krone W, Winkelmann W: Occult ectopic Cushing'ssyndrome-failure of simultaneous bilateral petrosalsinus sampling to diagnose pituitary-dependentCushing's syndrome. Eur J Endocrinol 137(1):74­78,1997

7. Kaye TB, Crapo L: The Cushing syndrome: an updateon diagnostic tests. Ann Intern Med 112(6):434­444,1990

8. Lopez J, Barcelo B, Lucas T, Salome F, Alameda C,Boronat M, Salto L, Estrada J: Petrosal sinus samplingfor the diagnosis of Cushing's disease: evidence of falsenegative results. Clin Endocrinol (Oxf) 45(2):147­156,1996

9. Merola B, Longobardi S, Colao A, Di Somma C, FeroneD, Di Rella F, Pivonello R, Covelli V, Annunziato L,Lombardi G: Tumor necrosis factor-alpha increasesafter corticotropin-releasing hormone administrationin Cushing's disease. In vivo and in vitro studies.Neuroendocrinology 64(5):393-397,1996.

10. Nussey SS, Page SR, Peters on DB, Byrne J, Crosby SR,White A, Ang VT, Jakson R, Jenkins JS: Corticotropinreleasing hormone (CRHl-41) stimulates the secretionof adrenocorticotropin, vasopressin and oxytocin butnot adrenocorticotrophin precursors: evidence frompetrosal sinus sampling in man. Clin Endocrinol (Oxf)34(1):51-56.1991

11. Oliverio PJ, Monsein LH, Wand GS, Debrun GM:

YlldlZ: eRR stimiilasyon testi ve IPSS

Bilateral simultaneous cavernous sinus sampling usingcorticotropin-releasing hormone in the evaluation ofCushing disease. Am J Neuroradiol 17(9):1669­1774,1996

12. Sturrock ND, Jeffcoate WJ: A neurological complicationof inferior petrosal sinus sampling during investigationfor Cushing's disease: a case report. J NeurosurgPsychiatry 62(5):527-528,1997

13. Tabarin A, Corcuff JB, Rashedi M, Angibeau R, CailleJM, Ducassou D, Dufy B, Roger P: Multihormonalresponse to corticotropin-releasing hormone in inferiorpetrosal sinus blood of one patient with Cushing'sdisease: comparison with in vitro secretion of thetumoral corticotropes. Acta Endocrinol (Copenh)127(3):284-288, 1992

14. Tabarin A, Greselle JF, San-Galli F, Leprat F, Caille JM,Latapie JL, Guerin J: Usefulness of the corticotropin­releasing hormone test during bilateral inferior petrosalsinus sampling for the diagnosis of the Cushing'sdisease. J Clin Endocrinol Metab 73:53-59,1991

15. Tsigos C, Chrousos GP: Differential diagnosis andmanagement of Cushing's Syndrome. Annu Rev Med47:443-461,1996

16. Yamamoto Y, Davis DH, Nippoldt TB, Young WF Jr,Huston J 3'd, Parisi JE: False-positive inferior petrosalsinus sampling in the diagnosis of Cushing's disease.Report of two cases. J Neurosurg 83(6):1087-1091,1995

17. Yanouski JA, Friedman CT, Nieman LK, Chrousos GP,Cutler GB Jr, Doppman JL, Kalogeras KT: inferiorpetrosal sinus A VP in patients with Cushing'ssyndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 47:199-206,1997

18. Zarrilli L, Colao A, Merola B, La Tessa G, Spaziante R,Tripadi FS, Di Sarno A: Corticotropin-releasinghormone test: improvement of the diagnostic accuracyof simultaneous and bilateral inferior petrosal sinussampling in patients with Cushing syndrome. WorldJ Surg 19(1):150-153,1995