curs farmacologie
TRANSCRIPT
1
FARMACOLOGIE GENERALA -FARMACOCINETICA, FARMACODINAMIE,
FARMACOTOXICOLOGIE..........................................................................................p.3
PARTICULARITATI ALE MEDICATIEI LA VARSTNICI SI IN SARCINA....................p.12
FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV............................................p.20
SUBSTANTELE TISULARE ACTIVE SI ANTAGONISTII……………………………...p.29
HORMONII .................................................................................................................p.38
MEDICATIA SISTEM NERVOS CENTRAL................................................................p.54
MEDICAŢIA APARATULUI CARDIOVASCULAR.......................................................p.80
MEDICAŢIA SANGELUI..............................................................................................p95
MEDICATIA APARATULUI RESPIRATOR……………………………………………..p.102
MEDICATIA APARATULUI DIGESTIV…………………………………………………p.110
ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE…………………………………………………..p.147
BIBLIOGRAFIE.........................................................................................................p.167
2
Farmacologie generală
Farmacologia este ştiinţa care se ocupă cu studiul medicamentelor sub diferite
aspecte (gr. pharmakon = remediu şi logos = ştiinţă).
Farmacologia are mai multe ramuri: .
Farmacocinetica
Farmacodinamia
Farmacotoxicologia
Farmacologia poate fi împărţită în:
Farmacologie experimentală,
Farmacologie clinică,
0 altă clasificare deosebeşte:
Farmacologia generală,
Farmacologia specială.
MEDICAMENTUL
Medicament - este acea substanţă care se administrează în scopul de a preveni, ameliora,
vindeca sau studia o boală sau un simptom.
Medicamentele sunt desemnate cu mai multe denumiri:
Denumirea chimică,
Denumirea comună internaţională (D.C.I.),
Denumirea comercială
Clasificarea medicamentelor se poate face după mai multe criterii.
După origine
După modul de administrare deosebim;
După toxicitate deosebim:
După modul de preparare:
3
medicamentele pot fi obţinute în farmacie (oficină) după formule fixe înscrise în
Farmacopee (medicamente oficinale),
sau după reţete individualizate (preparate magistrale),
sau se obţin în industria farmaceutică (medicamente tipizate sau industriale).
Formele medicamentoase sau preparatele farmaceutice sânt modalităţi concrete de
condiţionare (în farmacie sau în industrie) a substanţelor medicamentoase.
Forme farmaceutice solide sunt pulberile, capsulele, pilulele, comprimatele, drajeurile,
granulele, supozitoarele, ovulele sau, globulele.
Forme farmaceutice semisolide (moi), sunt unguentele, ceratele, săpunurile medicinale,
emplastrele, lichidele adezive.
Formele farmaceutice lichide se clasifică, după lichidul în care sunt dispersate
substanţele medicamentoase, în:
- forme farmaceutice apoase nezaharate: soluţii, şi suspensii,
- forme farmaceutice apoase zaharate: siropuri, poţiuni,
- forme farmaceutice alcoolice: soluţii alcoolice, tincturi,
- forme farmaceutice uleioase: uleiuri cu proprietăţi farmaceutice proprii
(ulei de ricin, untură de peşte), soluţii uleioase.
Formele farmaceutice gazoase cuprind aerosolii.
De exemplu, Algocalminul se găseşte sub formă de comprimate, supozitoare, şi fiole.
In compoziţia unui medicament intră, pe lângă substanţele active farmacologic, denumite
principii active, şi substanţe adjuvante, o serie de ingrediente inactive farmacologic,
care au rol de diluanţi, conservanţi, corectori de gust sau de miros, coloranţi, agenţi de
dispersie.
Doza este cantitatea de medicament care se administrează o dată sau într-un anumit
interval de timp, în scopul obţinerii unui anumit efect.
FARMACOCINETICA GENERALA
Farmacocinetica urmăreşte modificările suferite de medicament în organism, sub aspectul
proceselor de absorbţie, transport, distribuţie, metabolizare şi eliminare.
4
ABSORBTIA
Prin absorbţie se înţelege pătrunderea medicamentului de la locul de administrare în
circulaţia sangvină.
Absorbţia este dirijată de legile generale ale transportului prin membranele biologice
(liposolubilitate, grad de disociere, mărimea moleculei ete.).
Factorii care influenţează absorbţia sunt dependenţi de substanţa medicamentoasă sau
de organism.
Factorii care depind de substanţa sunt - forma farmaceutică, proprietăţile fizico-chimice ca
şi concentraţia.
Noţiunea de biodisponibilitate defineşte fracţiunea de principiu activ care ajunge în
circulaţia generală, ca şi viteza cu care ajunge. Biodisponibilitatea unui medicament este
variabiă în funcţie de forma medicamentoasă (mai mare pentru pulberi şi soluţii decât
pentru comprimate, drajeuri).
Factorii care influenţează absorbţia dependenţi de organism sunt:
- calea de administrare,
- unele particularităţi fiziologice sau patologice.
Absorbţia digestivă are loc la nivelul mucoaselor bucală, gastrică, intestinală şi rectală.
Sublingual absorbţia se realizează rapid şi se evită inactivarea la nivelul hepatic.
Absorbţia poate fi modificată prin diverşi factori ca:
prezenţa alimentetor, a unor preparate de fier, calciu, aluminiu sau magneziu,
(ex. absorbţia Tetraciclinei este mult redusă în prezenţa alimentelor lactate şi a
antiacidelor).
Prin mucoasa rectală absorbţia este mai lentă şi uneori inegală, dar prezintă avantajul
că evită inactivarea hepatică.
Absorbţia pe cale respiratorie are loc mai ales la nivelul alveolelor pulmonare şi este
rapidă datorită suprafeţei mari şi circulaţiei bogate. Absorbţia are loc la nivelul mucoaselor
nazală, traheo-bronşică.
Absorbţia la nivelul mucoaselor. Anumite forme farmaceutice (soluţii, suspensii,
pulberi, unguente) pot fi aplicate pe mucoasele conjunctivale, orală, nazală, faringiană,
rectală, uretrală, vezicală, vaginală, pentru efecte locale.
5
Absorbţia cutanată este redusă în cazul tegumentelor normale, dar poate creşte mult
în prezenţa unor leziuni. De regulă, aplicarea pe piele urmăreşte obţinerea unor efecte
locale, dar în condiţiile unei absorbţii crescute pot apărea reacţii adverse cu caracter toxic.
In unele cazuri se urmăreşte absorbţia substanţelor active prin piele în scopul obţinerii unei
acţiuni generale, cum este cazul Nitroglicerinei administrate sub formă de unguent sau
emplastre.
Absorbţia după administrarea parenterală (injectabilă, s.c., i.m., i.v.) este avantajoasă
în cazuri de urgenţă.
TRANSPORTUL
Transportul medicamentelor în sânge se face sub două forme:
-forma liberă (dizolvată în plasmă) sau
-forma legată (de albuminele plasmatice).
Numai forma liberă este activă farmacologic şi capabilă să treacă în diferite compartimente
lichidiene, să fie metabolizată şi excretată.
Intre Fenilbutazonă şi Trombostop intervine o competiţie faţă de albuminele plasmatice:
Fenilbutazona deplasează moleculele de Trombostop, căruia îi creşte concentraţia şi astfel
riscul de hemoragii.
DISTRIBUTIA
Medicamentul, ajuns de la locul de administrare în sânge, în urma absorbţiei, difuzează şi
în celelalte compartimente lichidiene: interstiţial şi intracelular.
Distribuţia se conformează în general aceloraşi principii ca şi absorbţia, fiind guvernată de
legile traversării prin membranele biologice.
In ţesuturi, o parte din medicament este fixată la nivelul receptorilor specifici care
condiţionează efectul (farmoreceptorul este un complex biochimic sau un substrat având
capacitatea de a fixa specific o substanţă farmacodinamică) , altă parte se fixează
reversibil pe proteinele tisulare, de unde se eliberează treptat.
METABOLIZAREA
Unele medicamente nu suferă nici un fel de transformări în organism şi se elimină ca atare
(ex. eterul, halotanul, Penicilina G).
6
Majoritatea medicamentelor însă suferă în organism o serie de biotransformări care duc la
formarea de metaboliţi, de cele mai multe ori inactivi.
Metabolizarea medicamentelor are loc predominant la nivelul ficatului sub influenţa
enzimelor microzomiale, dar şi în alte ţesuturi: rinichi, mucoasă intestinală, sânge.
ELIMINAREA
Eliminarea este procesul principal prin care încetează acţiunea medicamentelor. Un
medicament se poate elimina pe mai multe căi, dar există o cale electivă pentru fiecare.
Eliminarea renală este cea mai importantă cale de eliminare a substanţelor hidrosolubile
şi se realizează prin filtrare glomerulară şi /sau secreţie tubulară.
Eliminarea digestivă se face prin secreţiile salivară, gastrică, intestinală, şi mai ales prin
bilă. Eliminarea pe cale respiratorie este în cazul substanţele gazoase şi volatile. Unele
substanţe se pot elimina şi prin secreţiile bronşice (ex. iodurile).
Eliminarea cutanată aste redusă şi se face prin celulele epiteliale, prin fanere şi mai ales
prin secreţia glandelor sudoripare.
Eliminarea medicamentelor prin laptele matern este importantă pentru consecinţele
toxice pe care le poate avea asupra sugarului (ex. Morfină, Cloramfenilcol).
FARMACODINAMIE
Totalitatea modificărilor produse de un medicament asupra organismulul se numesc acţiuni
sau efecte.
Acţiunile medicamentelor se pot clasifica după mai multe criterii:
ca intensitate şi utilitate terapeutică deosebim acţiuni principale şi acţiuni secundare;
după locul de acţiune deosebim acţiuni locale, şi generale;
după durată, acţiunea poste fi reversibilă sau ireversibilă;
Mecanisme de acţiune
Efectele medicamentelor implică o interacţiune de ordin fizic, fizico-chimic, şi chimic cu
materie vie. Acţiunea medicamentelor se poate exercita la nivel molecular, la nivel celular,
sau la nivelul organismului întreg.
7
Majoritatea medicamentelor acţionează specific la nivelul unor macromolecule
receptoare (denumite farmacoreceptori, formând complexe care comandă anumite acţiuni
biologice. Cei mai mulţi receptori sunt proteine sau acizi nucleici; ei pot avea funcţii
enzimatice, pot interveni în mecanismele transportoare prin membrane, sau reprezintă
componente structurale importante pentru biologia celulară.
Fixarea medicamentului pe receptori poate determina acţionarea acestora urmată de
efecte de tip stimulator sau inhibitor (ex. Adrenalina stimulează inima şi produce
vasodilataţie coronariană), sau poate determina blocarea receptorilor (ex. beta-blocantele
impiedică efectele stimulării simpato-catecolaminergice).
Anumite substanţe acţionează nespecific prin mecanisme fizice sau fizico-chimice. Astfel,
antiacidele gastrice corectează hiperaciditatea sucului gastric, manitolul şi purgativele
saline acţionează ca molecule osmotic active, dezinfectantele dezorganizează structura
celulară sau împiedică funcţia unor enzime esenţiale pentru viaţa celulelor.
Acţiunea medicamentului la nivel celular se poate exercita la nivelul membranei
celulare sau în interiorul celulelor.
Structura chimică este determinantă pentru acţiunea unui medicament, mici modificări
ale structurii putând anula sau inverse efectul. Doza, calea de administrare, momentul şi
ritmul administrării, vârsta şi masa corporală, paralel cu metabolizarea şi eliminarea, sunt
factori importanţi care condiţonează efectul unui medicament.
FARMACOTOXICOLOGIE
Farmacotoxicologia se ocupă cu studiul intoxicaţiilor medicamentoase (acute şi cronice) şi
cu modalităţile de tratament; de asemenea, studiază cauza şi tipul reacţiilor adverse
produse de medicamente.
Intoxicaţiile medicamentoase acute apar în cazul administrării unor doze excesive de
medicament, sau în cazul ingerării accidentale sau intenţionate a unor cantităţi mari de
medicament (supradozare absolută).
Intoxicaţiile cronice apar la administrări repetate, timp îndelungat şi se datorează
acumulării în organism de cantităţi excesive de medicament (ca în cazul intoxicaţiei cronice
cu hipnotice barbiturice).
Dependenţa - este o stare de intoxicaţie cronică ce se caracterizează prin necesitatea
imperioasă subiectivă şi/sau obiectivă de folosire a unor medicamente sau toxice.
8
Principalele substanţe care pot ptovoca dependenţă sunt opiul, morfina şi derivaţii săi,
amfetamina, cocaina, alcoolul etilic, lisergida (LSD) şi, în mai mică măsură, nicotina şi
cofeina.
Reacţii adverse.
Ele trebuie deosebite de efectele secundare care însoţesc efectul terapeutic principal şi
rezultă din mecanismul de acţiune al substanţei (ex. uscăciunea gurii produsă de Atropină
administrată ca antispastic).
Reacţiile adverse pot fi uneori deosebit de severe, pun în pericol viaţa pacienţilor, necesită
spitalizare şi cresc mult costul tratamentului.
In funcţie de mecanismul de producere, reacţiile adverse se pot clasifica în următoarele
tipuri:
Reacţiile adverse toxice sunt dependente de doză şi de caracterul medicamentului, ca
şi de reactivitatea individuală. Ele au un tropism particular faţă de un anumit organ sau
sistem (ex. Streptomicina este ototoxică, Cloramfenicolul este toxic pentru măduva
hematopoietică).
Efectele mutagene produc modificări ireversibile ale genotipului. Efectele
carcinogenetice constau în posibilitatea unor medicamente da a induce transformarea
canceroasă a celulelor (ex. Aminofenazona).
Unele medicamente administrate în cursul sarcinii pot avea efecte nocive asupra
produsului da concepţie. Administrarea în primele zile de gestaţie poate duce la moartea
embrionului (efect embriotoxic), în timp ce administrarea între a 2-a şi a 8-a săptămână
de sarcină determină grave malformaţii (efect teratogen), uneori incompatibile cu viaţa; în
ultima perioadă a sarcinii (antenatală), unele medicamente pot produce tulburări
funcţionale grave la făt şi nou-născut.
Reacţiile adverse de tip idiosincrazic sau de intoleranţă se manifestă ca reacţii
neobişnuite, fie diferite calitativ de efectul normal, fie determinate de doze care în mod
normal sunt lipsite da nocivitate.
Reacţiile adverse prin mecanism alergic sau reacţiile de hipersensibilitate nu sunt
dependente de doză, şi presupun un contact anterior cu substanţa respectivă sau cu o
substanţă înrudită structural. Uneori acest prim contact cu medicamentul sau produsul
înrudit poate trece neobservat. Este necesară o perioadă de aproximativ 10 zile de la
primul contact până la instalarea stării de alergie..
9
Sensibilizarea apare mai frecvent după aplicarea locală pe mucoase sau tegumente, şi
mai rar după administrarea orală sau parenterală.
In funcţie de mecanismul de producere deosebim:
reacţii da tip anafilactic (astm bronşic, angioedem, urticarie, şoc anafilactic);
reacţie citolitică (granulocitopenii, trombocitopenii, anemii hemolitice);
reacţii de tip întârziat (dermatite).
Se recomandă ca, în toate situaţiile în care există riscul apariţiei unei reacţii alergice grave,
să existe la îndemină medicaţia antialergică necesară (hemisuccinat de hidrocortizon şi
adrenalină).
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE
La administrarea concomitentă a două sau mai mai multe medicamente pot să
apară interacţiuni, cu consecinţe favorabile (creşterea efectului terapeutic) sau defavorabile
(scăderea efectului terapeutic sau apariţia unor reacţii adverse).
Interacţiunile pot să apară "în vitro" (ex. la amestecarea a două substanţe), ca urmare a
unor fenomene de ordin fizic sau fizico-chimic, caz în care se numesc incompatibilităţi, sau
apar în organism, putând fi de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.
Incompatibilităţile sunt frecvente pentru soluţiile injectabile amestecate în aceeaşi seringă
şi mai ales când se prepară perfuzii IV conţinând glucoză, electroliţi, hidrolizate proteice,
vitamine, anticoagulante, antibiotice.
Pot surveni precipitări, oxidări sau alte reacţii care au drept rezultat inactivarea uneia sau
mai multor componente. Aceste incompatibilităţi impun limitarea amestecării soluţiilor în
seringă sau în flaconul de perfuzie.
Interacţiuni de ordin farmacocinetic pot avea loc la nivelul oricăreia din etapele
farmacocinetice (absorbţie, transport, distribuţie, metabolizare, eliminare) şi pot avea
consecinţe asupra eficacităţii terapeutice şi reacţiilor adverse.
Interacţiuni de ordin farmacodinamic sunt:
de tip sinergic, atunci când medicamentele acţionează în acelaşi sens, sau
de tip antagonist, când acţionează în sens contrar.
Exemple de acţiuni sinergice sunt potenţarea efectului deprimant al alcoolului etilic de către
hipnotice şi tranchilizante. Reducerea efectelor se poate produce prin acţiuni asupra
aceloraşi receptori (antagonism competitiv), sau prin acţiuni asupra unor receptori diferiţi a
10
căror activare determină efecte opuse. Antagonismul competitiv poate fi exemplificat de
histamină şi antihistaminice, iar antagonismul fiziologic de asocierea unui vasoconstrictor
adrenergic cu un vasodilatator musculotrop.
11
PARTICULARITATI ALE MEDICATIEI LA VARSTNICI SI IN SARCINA
În medicina modernă, îmbătrânirea nu mai este văzută ca o boală şi nici ca un proces
unitar. În acest context, modificările datorate vârstei trebuie identificate ca fenomene
aparte şi separate de procesele patologice. Odată cu trecera timpului şi înaintarea în
vârstă, organismul este expus unor afecţiuni care se dzvoltă lent, insidios, într-o perioadă
lungă de timp. Ca urmare a acestor afecţiuni, care pot fi boli cerebro-vasculare, boli cardio-
vasculare, tumori maligne, boli ale analizatorilor, pacientul dezvoltă diferite grade de
invaliditate şi necesită ajutor permanent din partea celorlalţi.
Procesul de îmbătrânire este consecinţa unor modificări complexe care încep imediat
după concepţie şi continuă până în momentul morţii. Ritmul îmbătrânirii este diferit de la o
persoană la alta, şi la aceeaşi persoană de la un organ la altul.
Îmbătrânirea este caracterizată prin diminuarea capacităţii mecanismelor de reglare de
a se opune tendinţelor entropice din exteriorul şi interiorul organismului. Intensitatea
scăderii capacităţii de adaptare şi formele de apariţie ale acesteia sunt influenţate mai puţin
de vârsta cronologică şi mai mult de cea biologică.
Din punct de vedere al îmbătrânirii de la nivel celular, se disting două tipuri de celule:
1. Celule specializate (postmitotice fixate) care nu se divid după ce au atins un grad de
specializare.
În citoplasma celulelor postmitotice se acumulează lipofuscină, considerat pigmentul
îmbătrânirii. Creşterea medie a lipofuscinei este de 0,06% din volumul celular pe an la
nivelul cordului. Viteza de depunere este crescută în deficitul de vitamină E.
La nivelul colagenului se observă modificări degenerative în sensul schimbării
solubilităţii şi turgescenţei.
2. Celule intermitotice, care se divid. Cu vârsta se înregistrează o scădere a capacităţii
reproductive a acestor celule.
12
Pe măsura înintării în vârstă apar modificări degenerative în toate ţesuturile. Scade
masa musculară, scade masa proteică şi conţinutul mineral al osului, scade talia prin
tasarea vertebrelor.
Din punct de vedere funcţional, la vârstnici există o prevalenţă a catabolismului. Toate
funcţiile sunt încetinite. Scade randamentul şi performanţele tuturor organelor.
Inima prezintă o scădere a debit volumului, a travaliului ventriculului stâng şi a rezervei
cardiace, tensiunea arterială creşte.
Capacitatea imună scade, scade producerea imunoglobulinelor la stimulare antigenică
şi diminuă rezistenţa nespecifică a organismului la agresiuni externe. Dezechilibrele rapide
determină uşor decompensări.
Fluxul sangvin hepatic scade progresiv cu aproximativ 35% după vârsta de 30 de ani.
Scade sinteza albuminei, a colesterolului şi a acizilor biliari.
Rinichiul prezintă scăderea debitului sanguin, a filtrării glomerulare şi a resorbţiei
tubulare.
Vârstnicii pot prezenta modificări în mecanismul de retenţie a apei şi de concentrare a
urinii, astfel că diminuarea aportului de apă sau pierderi crescute pot determina uşor stări
de deshidratare.
În ţesutul subcutanat al vârstnicilor este încetinită viteza circulaţiei şi scade
permeabilitatea capilară, astfel că absobţia unei subsatnţe injectate subcutanat se face
într-un timp aproape dublu la o persoană de peste 60 de ani faţă de un copil de 10 ani.
La vârstnici scad forţa musculară, sensibilitatea dureroasă, setea, senzaţia de gust şi
miros.
Vârstnicii prezintă intoleranţă la glucoză, datorată probabil rezistenţei la insulină,
deoarece nivelele acesteia sunt uneori crescute.
Involuţia creierului progresează lent, continuu fiind determinată genetic, ea aflânduse
sub influenţa factorilor externi. Se consideră că zilnic se produce o pierdere de 100000 de
neuroni. În acelaşi timp apar şi modificări la nivelul neurotransmiţătorilor şi receptorilor.
Funcţiile cognitive şi afective se menţin la parametrii buni la vârstnicii sănătoşi,
fenomen datorat unei capacităţi funcţionale de rezervă bune. Există mai multe mecanisne
compensatorii: numărul iniţial foarte mare de neuroni (o funcţie poate fi menţinută cu 50%
sau mai puţin din numarul de neuroni), creşterea metabolismului neuronal, existenţa
posibilităţii de creere de noi sinapse şi chiar schimbarea specificităţii unor neuroni.
13
La vârstnici, diminuarea sistemului colinergic (implicat în memorie şi gândire) determină
scăderea pragului pentru confuzie. La 80-90 de ani factorii de stress obişnuiţi pot induce
stări confuzionale. Aceste stări sunt legate de diminuarea capacităţii de autoreglare a
circulaţiei cerebrale. La cel puţin 5% dintre persoanele peste 65 de ani se manifestă
fenomene de demenţă, în majoritatea cazurilor de tip alzhaimer.
Diminuarea sistemului dopaminergic poate determina o activitate motorie scăzută
favorizând rigiditatea.
Din punct de vedere psihologic, senilitatea, caracterizată de diminuarea funcţiilor
intelectuale, apare ca urmare a tulburărilor de circulaţie cerebrală şi a pierderii de neuroni.
Caracteristic acestei stări sunt scăderea capacităţii intelectuale, a memoriei, a atenţiei şi
modificări de personalitate.
Patologia vârstelor înaintate este dominată de boli cronice, de cele mai multe ori
multiple. Organismul bătrânului are o vulnerabilitate accentuată, recuperare grea, de multe
ori incompletă.
Starea de boală nu este totdeauna rezultatul unor alterări morfo-funcţionale, ci şi
capacităţii slabe a organismului de a compensa efectele agenţilor vulneranţi.
Patologia cronică la vârstnici este dominată de ateroscleroză cu localizări multiple,
scleroză cerebrală, osteoporoză, artroze, diabet, obezitate, suferinţe hepatice cronice şi
procese tumorale.
Bolile cu evoluţie acută au manifestări fruste de obicei. Afecţiunile grave sunt însoţite de
o evoluţie severă. Se citează în literatură cazuri de pneumonie cu fenomene nervoase,
cardio-vasculare şi digestive severe. Accidentele coronariene sunt însoţite de dureri mici,
sau fără dureri, manifestându-se mai degrabă prin lipotimii şi tulburări de ritm.
Particularităţi farmacodinamice la vârstnici
Acţiunile şi mecanismale de acţiune ale medicamentelor suferă modificări la vârstnici,
mai ales din punct de vedere cantitativ. Aceste modificări pot avea legătură cu vârsta sau
maladiile asociate.
Cel mai frecvent, deosebirile cantitative sunt rezultatul modificării parametrilor
farmacodinamici sau modificării homeostaziei. Mai pot fi implicate modificări ale
substratului reactiv sau al receptorilor. Consecinţa este amplificarea efectelor
medicamentelor, putându-se ajunge la efecte adverse.
14
Modificări la nivelul receptorilor şi substratului reactiv la vârstnici se cercetează intens.
S-a demonstrat o exprimare deficitară a receptorilor beta-adrenergici din limfocite şi o
modificare a sensibilităţii lor. Se explică astfel efectul mai slab al propanololului la acestă
categorie.
Sistemul nervos prezintă o sensibilitate crescută faţă de unele psihotrope (diazepam,
nitrazepam, temezepam).
Mecanismele reflexe circulatorii de menţinere a valorilor tensionale în limite normale la
modificarea poziţiei din clino în ortostatism suferă multiple interferenţe. Hipotensiunea
ortostatică apare frecvent la vârstnicii trataţi cu antihipertensive, antiparkinsoniene,
antihistaminice.
Controlul postural diminuat la vârstnici este afectat şi prin administrare de medicamente
inhibitoare ale sistemului nervos central. Există o predispoziţie pentru căderi şi alte
accidente.
Homeostazia termică se încadrează în parametrii funcţionali normali şi la vârstnici, dar
suprasolicitările pot fi depăşite cu greu. Este mai ales cazul hipotermiei.
Modificările farmacodinamice la vârstnici pot determina acumulări importante de
medicament la nivelul organului ţintă.
Particularităţi farmacotoxicologice la vârstnici
Se apreciază că între 1,8-20% dintre internările în serviciile de geriatrie se datorează
reacţiilor adverse la medicamente. Cel mai frecvent sunt incriminate diureticele,
psihotropele, compuşii digitalici, antiinflamatoarele, antiparkinsonienele, sedativele şi
hipnoticele.
Efectele adverse ale medicamentelor sunt mai frecvente şi mai accentuate la bătrâni
decât la alte vârste. Ele se manifestă deseori vag şi necaracteristic.
Cele mai multe reacţii adverse la bătrâni sunt comune şi pentru celelalte vârste, totuşi
aici apar mai des stări confuzionale, constipaţie, căderile, stările depresive şi tulburările de
micţiune. Unele dintre efectele adverse ar putea fi evitate dacă s-ar lua în considerare
particularităţile farmacodinamice caracteristice vârstnicilor. Ca şi cauze favorizante ale
apariţieie efectelor adverse la vârstnici pot fi modificările de ordin farmacocinetic, modificări
ale sensibilităţii receptorilor şi scăderea mecanismelor homeostatice. De aceea, la bătrâni
15
se poate trece mai uşor de pragul dintre efectele favorabile şi cele toxice ale unui
medicament.
O cauză importantă a frecvenţei şi gravităţii mai mari a efectelor la vârstnici o constituie
lipsa complianţei. Modificările farmacocinetice cele mai importante interesează
biotransformarea şi eliminarea. În continuare sunt prezentate medicamentele recomandat
a fi evitate datorită efectelor adverse grave la vârstnici (conform OMS 1987).
Medicament Efecte adverse
Barbiturice Confuzie
Betanidina Hipotensiune ortostatică severă
Carbenoxolon Edeme, hipokaliemie, insuficienţă cardiacă congestivă
Clorpropamida Hipoglicemie, intoleranţă la alcool, edeme
Debrisoquina Hipotensiune ortostatică
Fenilbutazona Anemie aplastică
Guanetidina Hipotensiune ortostatică
Litiu Incontinenţă urinară, deshidratare
Nitrofurantoina Neuropatie periferică, infiltrat pulmonar
Pentazocina Confuzie
Homeostazia termică, scăzută la vârstnici poate fi influenţată de medicamente.
Neurolepticele fenotiazinice reprezintă o cauză frecventă de hipotermie la toate organismele,
indiferent de vârstă.
Se acceptă că frecvenţa şi gravitatea efectelor adverse ale medicamentelor este mai mare
datorită asocierii procesului de îmbătrânire cu unele afecţiuni favorizate de acesta, modificări
degenerative vasculare, disfuncţii hepatice, renale, probleme de nutriţie şi metabolism.
Polipatologia vârstnicului influenţează toate etapele interacţiunii medicament-organism.
Probleme apar şi datorită asocierii de medicamente, rezultând diverse interacţiuni, unele
cunoscute altele ignorate.
Necomplianţa vârstnicilor este o cauză frecventă de efecte adverse. Erorile de posologie,
prin omisiune sau supradozare, se înregistrează deseori la această categorie de populaţie.
La administrarea unui medicament, medicul curant trebuie să cunoască foarte bine
spectrul de acţiune al acestuia, interacţiunea cu alte sisteme şi organe decât cele cărora se
adresează. Subaprecierea unei condiţii medicale poate determina efecte adverse grave.
16
Incidenţa efectelor adverse la administrarea ununi singur medicament este de aproximativ
10%, aceasta crescând la aproape 100% când se asociază 6-7 medicamente.
Efectele adverse la vârstnici se manifestă la intervale de timp variabile, cel mai frecvent la
administrarea primelor doze sau la creşterea dozelor. Un exemplu de efecte adverse seriate îl
prezintă neurolepticele: în primele zile pot produce diskinezii sau dislepsii, în primele două luni
de tratament acatisie, iar după ani de tratament diskinezie tardivă.
Oprirea bruscă a unor medicamente se poate asocia cu diverse tulburări. Este bine
cunoscut efectul de rebound în cazul corticoterapiei, sindromul de abstinenţă în cazul
analgezicelor opioide. Legatura cauză - efect este confirmată în aceste cazuri prin dispariţia
tulburărilor la reluarea administrării medicamentului incriminat. Se impune atenţie în reluarea
administrării unui medicament, putându-se produce efecte adverse foarte grave.
Prudenţa este cuvântul cheie care guvernează administrarea medicamentelor la vârstnici.
Pentru un raport risc-beneficiu favorabil sunt necesare principii terapeutice riguroase începând
cu o anamneză corectă şi terminând cu prescrierea individuală, adresată specific afecţiunilor
persoanei în cauză.
Riscul administrării unor medicamente în timpul sarcinii
Efectele nocive ale diverselor medicamente administrate în sarcină pot fi determinate
prin două mari mecanisme:
a) acţiune asupra musculaturii uterine, influenţându-i dinamica şi
b) acţiune directă asupra produsului de concepţie.
Astfel că determinarea neavenită a contracţiilor uterine poate duce la declanşarea
avortului sau a naşterii premature.
Totuşi, cele mai importante efecte secundare în sarcină apar prin acţiunea directă a
diferitelor medicamente asupra produsului de concepţie. În prima parte a sarcinii efectele
se caracterizează prin potenţialul lor embriotoxic sau teratogen, pe când medicamentele
administrate în ultima parte a sarcinii pot produce la făt tulburări funcţionale grave.
În primele zile de sarcină, unele medicamente pot avea un efect embriotoxic, cu
distrugerea produsului de concepţie, iar mai târziu în timpul sarcinii ele pot determina
malformaţii grave.
17
Tipul efectelor secundare asupra fătului depinde foarte mult de stadiul de
embriogeneză în care se află acesta, în funcţie de acest stadiu apărând şi diferite
malformaţii.
Din punct de vedere fiziologic, dar mai ales farmacologic, perioada antenatală se
abordează din prisma a două organisme complexe, diferite. Astfel că la organismul matern
predomină funcţiile homeostatice, pe când la făt predomină procesele de diferenţiere şi
dezvoltare.
Datorită permeabilităţii crescute a placentei pentru majoritatea medicamentelor,
complexitatea alegerii şi dozării medicamentului este dată în special de imaturitatea
biochimică şi funcţională a organismului fătului.
Pasajul transplacentar al medicamentelor este condiţionat de mai mulţi factori:
a) modificări circulatorii induse de medicament;
b) gradientul de concentraţie;
c) legarea de albumine plasmatice;
d) rata de invazie şi
e) viteza de epurare a organismului matern.
Acţiunea asupra organismului fetal este dependentă de:
a) capacitatea de traversare a placentei;
b) concentraţiile de substanţă realizate de organismul fetal;
c) viteza de relizare a acestor concentraţii şi
d) durata acestora.
Epurarea organismului fetal de substanţe medicamentoase se face pe baza funcţiilor
metabolice şi excretorii ale organismului matern.
1. Antibiotice şi chimioterapice
Sunt destul de frecvent folosite la femeile gravide pentru tratamentul unor infecţii. Prin
mai multe studii s-a demonstrat că majoritatea acestor substanţe determină concentraţii
terapeutice la făt. În funcţie de capacitatea de legare de albumine, medicamentele au
efecte diferite la făt şi la mamă. De exemplu, doxiciclina, care se leagă în proporţie foarte
mare de albumine, în doze mici poate produce niveluri terapeutice la mamă şi niveluri
negliajbile în sângele fetal, pe când ampicilina, cu o rată de fixare de albumine de
aproximativ 20%, creează concentraţii mai mari la făt decât la mamă.
18
Sulfamidele trec cu uşurinţă membrana placentară fără efecte nocive directe asupra
fătului. Administrate la sfârşitul sarcinii, sulfamidele se leagă puternic de albuminele
plasmatice ale nou-născutului, determinând un icter nuclear intens prin deplasarea
compatitivă a bilirubinei indirecte de pe albumine.
Dintre aminoglicozide, majoritatea sunt contraindicate de a fi administrate în sarcină în
afara unui risc vital, deoarece pot determina efecte neurotoxice acustico-vestibulare.
Penicilinele şi cefalosporinele nu sunt toxice pentru făt, dar un tratament penicilinic
pentru sifilis poate duce la moartea fătului prin reacţii de tip Herxheimer.
Tetraciclina administată în a doua jumătate a sarcinii produce modificări ireversibile la
nivelul dinţilor prin colorarea în brun a acestora.
Chimioterapicele cu potenţial citotoxic sunt nerecomandate în tratamenul unei gravide.
Acidul nalidixic este contraindicat în primul trimestru de sarcină – efecte teratogene şi în
ultima perioadă de sarcină – tulburări în metabolismul bilirubunei.
Chimioterapicele anticanceroase au contraindicaţie absolută.
2. Medicaţia hormonală
Estrogenii şi progesteronul pot fi şi sunt utilizaţi în sarcină pentru corectarea unor
tulburări endocrine, pentru prevenirea avortului sau a naşterii premature. Aceşti hormani nu
au efecte nocive asupra fătului.
Hormonii cortico-suprarenali pot determina insuficienţă cortico-suprarenală la făt în
condiţiile unui tratament cronic de lungă durată. Recent, unele cercetări au demonstrat
nivele normale de cortizol la nou-născuţi din mame cu tratament cronic corticoid.
Corticoterapia din primele săptămâni de gestaţie poate duce la malfomaţii fetale, în special
de masiv facial (dehiscenţă palatială).
19
FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV
Sistemul nervos vegetativ este format din totalitatea structurilor care influenţează
funcţiile multor formaţiuni efectoare autonome, cum ar fi muşchii netezi, glandele exocrine,
viscerele, vezica biliară şi urinară, uterul, miocardul etc. Acţiunea sistemului nervos
vegetativ se realizează prin intervenţia unor neurotransmiţători asupra receptorilor specifici
de la nivel neuronal sau ganglionar. In cadrul sistemului vegetativ colinergic,
neurotransmiţătorul este acetilcolina, iar în cadrul sistemului adrenergic neurotransmiţătorii
sunt catecolaminele, reprezentate de adrenalină şi noradrenalină.
1. Sistemul colinergic
Domeniul colinergic sau parasimpatic este format din totalitatea structurilor care au
ca transmiţător acetilcolina. Aceasta este sintetizată în citoplasmă neuronilor colinergici şi
se depozitează în veziculele din terminaţiile colinergice presinaptice. In urma unui impuls
nervos se eliberează simultan multe molecule de acetilcolina în fanta sinaptică şi acestea
se fixează pe receptori specifici. Receptorii colinergici sunt muscarinici (cu 5 subtipuri - Mi -
M5) şi nicotinici (cu 2 subtipuri Nm -musculari şi Nn - nervoşi).
Receptorii muscarinici sunt prezenţi la nivelul unor neuroni din sistemul nervos
central, la nivelul ganglionilor, a muşchilor netezi viscerali, ai endoteliului muscular şi
miocardului (sinapse neuroefectorii) precum şi a glandelor. Receptorii muscarinici sunt de
tip „receptori în serpentină", fiind cuplaţi cu proteinele G .
Receptorii nicotinici sunt situaţi fie la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici şi
parasimpatici sau al glandei medulosuprarenale (notaţi Nn), fie la nivelul joncţiunii
neuromusculare sau a plăcii terminale motorii, ce reprezintă sinapsa dintre nerv şi
muşchiul striat (notaţi Nm). Ei sunt receptori de tip canale ionice pentru sodiu.
20
Efectele acetilcolinei se termină rapid prin difuziunea acesteia în afara sinapsei şi prin
metabolizare de către o enzimă specifică numită acetilcolinesterază.
Acetilcolina are efecte diverse, prin acţiune pe cele două tipuri de receptori
colinergici, care prezintă o distribuţie variată la nivelul diferitelor aparate şi sisteme.
Efectele acetilcolinei mimează pe cele declanşate prin stimularea nervului vag,
deoarece acesta acţionează prin intermediul neurotransmiţătorului acetilcolina.
La nivelul tubului digestiv, acetilcolina favorizează progresia bolului alimentar şi
digerarea acestuia prin efecte stimulante asupra motilităţii gastrointestinale şi asupra
secreţiilor digestive şi prin relaxarea sfincterelor (pilone, Oddi etc.). Accelerează tranzitul
intestinal prin stimularea mişcărilor peristaltice.
La nivelul bronhiilor, acetilcolina are tot un efect stimulant, producând bronho-
constricţie şi creşterea secreţiilor traheobronşice.
Favorizează golirea vezicii biliare şi urinare prin contracţia musculaturii lor şi
relaxarea sfincteriană. Ca atare, uşurează micţiunea (evacuarea urinei).
Stimulează contractilitatea uterină.
Creşte secreţia glandelor sudoripare, stimulând producerea de sudoare (transpiraţia).
Pe aparatul cardiovascular are, în general, efecte deprimante. Acetilcolina relaxează
muşchii netezi vasculari, producând vasodilataţie, şi deprimă toate funcţiile inimii, având
efect bradicardizant, adică de scădere a frecvenţei cardiace precum şi de diminuare a
funcţiilor contractile miocardice. Ca rezultat al acestor acţiuni, acetilcolina scade tensiunea
arterială.
La nivel ocular, acetilcolina provoacă mioză (scade diametrul pupilar), scade
presiunea intraoculară şi creşte secreţia lacrimală.
Prin stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul plăcii terminale motorii acetilcolina
determină contracţia musculaturii striate.
Acetilcolina nu se utilizează ca atare în terapeutică, ea fiind un neurotransmiţător
endogen ale cărei funcţii pot fi mimate prin medicamente agoniste sau stimulante
(parasimpatomimetice) sau blocate prin medicamente antagoniste sau blocante
(parasimpatolitice).
Din clasa parasimpatomimeticelor, se utilizează clinic foarte puţine substanţe, dintre
care este de menţionat pilocarpina, utilizată ca antiglaucomatos în instilaţii conjunctivale,
sub formă de soluţie oftai mică de concentraţie între 0,5% şi 4%.
21
Tot în categoria parasimpatomimeticelor sunt cuprinse şi unele substanţe ce cresc
disponibilul de acetilcolina la nivelul fantei sinaptice prin inhibarea acetilcolinesterazei,
enzima care degradează acetilcolina. Aceste substanţe, numite anticolinesterazice, pot
avea, în funcţie de durata de timp în care blochează enzima, efecte utile terapeutic sau
efecte toxice. Printre cele mai cunoscute medicamente din această clasă se numără
neostigmina (miostin) care este indicată în tratamentul miasteniei gravis, o afecţiune
caracterizată prin slăbiciunea musculaturii striate. De asemenea, neostigmina se poate
utiliza în hipotonia sau atonia gastrointestinală sau vezicală postoperatorie.
Alte substanţe din această clasă blochează ireversibil enzima acetilcolinesterază şi au
efect toxic. Un exemplu sunt compuşii organofosforici care sunt utilizaţi ca insecticide
(paration, malation) sau ca substanţe toxice de luptă (trilonii). Foarte gravă este
intoxicaţia acută cu astfel de substanţe, deoarece poate determina chiar decesul celui
intoxicat prin şoc circulator şi paralizie respiratorie. Simptomele caracteristice ale acestei
intoxicaţii este aspectul de bolnav „plâns", cu diaree, lăcrimare abundentă, sialoree,
rinoree, greţuri, vărsături, diaree şi cu pupile miotice.
Ca măsuri generale, se recomandă în primul rând îndepărtarea toxicului, în funcţie de
calea pe care acesta a fost absorbit (spălarea tegumentelor şi a părului, aspiraţie şi
spălătură gastrică etc.) şi susţinerea funcţiilor vitale (respiraţie artificială, menţinerea TA,
bronhoaspiraţie).
Există şi antidoturi specifice cum ar fi reactivatorii de colinesterază (oximele) -
pralidoxima, obiboxima (toxogonin) sau atropină injectată intravenos în doze mari, de 1 -
2 mg odată, până la apariţia midriazei.
Parasimpatoliticele sunt medicamente antagoniste, care blochează receptorii
muscarinici de la nivelul sistemului nervos central sau periferic. Ca atare, vor apărea efecte
contrare celor produse de acetilcolina. Parasimpatoliticul de referinţă, utilizat chiar din
antichitate, este atropina, alcaloid natural extras din Atropa belladonna. în prezent se
utilizează sub formă de sulfat de atropină în soluţii injectabile în concentraţie de 0,1%.
Ca principale indicaţii sunt de menţionat utilizările ca preanestezic sau pentru
prevenirea reflexelor vagale cardioinhibitoare în cursul unor intervenţii chirurgicale sau
diagnostice (endoscopii, puncţii, laparoscopii eto). Atropină se mai foloseşte în
tratamentul colicilor sau spasmelor biliare, intestinale, urinare, genitale, ca
22
antispastic. Este utilă de asemenea în bradicardie sau bloc atrioventricular, induse
frecvent de medicaţia digitalică.
Atropină scade secreţia clorhidropeptică gastrică, făcând-o utilă, cel puţin teoretic,
în tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. In prezent este mai puţin folosită pentru
această indicaţie, deoarece au apărut alţi compuşi de sinteză cu efect antisecretor gastric
mai intens şi care sunt mai bine tolerate.
Atropină întârzie golirea stomacului şi favorizează refluxul gastroesofagian, de
aceea este contraindicată la bolnavii cu esofagită de reflux. Atropină are efect constipant
deoarece reduce motilitatea şi secreţiile intestinale. Din aceste motive, atropină poate fi
utilă ca antidiareic.
In oftalmologie se utilizează foarte rar atropină, în soluţii oftalmice de 0,3 - 1%, pentru
profilaxia sinechiilor între iris şi cristalin, în iridociclite. Se poate utiliza şi pentru examenul
fundului de ochi, deoarece produce midriază. Pentru acest examen oftalmologie sunt de
preferat derivaţii de sinteză ai atropinei, care au o durată mult mai scurtă a efectelor
nedorite oculare (homatropina - mydrium - efect 1 - 3 zile sau tropicamida - efect 6 ore).
Atropină este din ce în ce mai rar folosită în prezent deoarece prezintă multiple efecte
nedorite, care apar chiar la doze terapeutice: uscăciunea gurii, constipaţie, midriază
(creşterea diametrului pupilar), fotofobie, tahicardie, tulburări micţionale. La doze mai
mari, pot apărea reacţii adverse pe sistemul nervos central cu stări de confuzie mintală,
halucinaţii sau dezorientare temporospaţială. Datorită acestor efecte adverse, atropină
este contraindicată la bolnavii cu glaucom, adenom de prostată, hipertiroidie, ileus paralitic,
tahicardie. Nu se administrează la femeile care alăptează, deoarece se elimină prin laptele
matern.
Un alt alcaloid cu efecte parasimpatolitice este scopolamina, care are efecte în
general asemănătoare atropinei, cu deosebirea că străbate cu uşurinţă bariera
hematoencefalică, având efecte pe sistemul nervos central. Este eficace în tratamentul
răului de mişcare sau ca preanestezic, deoarece produce sedare, stare de oboseală şi
somn. In terapia răului de mişcare se utilizează sub forma unor dispozitive transdermice
retroauriculare ce conţin 1 mg de scopolamina care se absoarbe treptat pe parcursul a 3
zile.
Un compus parasimpatolitic cu efecte de tip atropinic utilizat în special ca antispastic
în tratamentul colicilor este butilscopolamina (scobutil). Dacă se doreşte un efect pe
23
tubul digestiv (în colicile intestinale sau în diaree), scobutilul se dă pe cale orală. Calea
orală de administrare nu este folosită pentru alte indicaţii ale scobutilului (ex.-colici renale,
spasme uterine) deoarece acesta nu se absoarbe după administrare orală. Are reacţii
adverse şi contraindicaţii similare atropinei. Se condiţionează sub formă de comprimate,
supozitoare sau fiole pentru administrare parenterală.
In tratamentul ulcerului gastroduodenal, actualmente se preferă atropinei un
medicament numit pirenzepină (gastrozepin), care blochează selectiv receptorii
muscarinici din stomac, motiv pentru care nu are reacţiile adverse sistemice sau digestive
ale atropinei.
In terapia bolii Parkinson se utilizează şi medicamente anticolinergice cum ar fi
trihexifenidilul (romparkin), care atenuează manifestările de tip extrapiramidal.
Utilizarea parasimpatoliticelor în terapia afecţiunilor bronhospastice este legată de
acţiunea lor bronhodilatatoare. Principalul medicament utilizat clinic este bromura de
ipratropiu (atrovent), care se administrează pe cale inhalatorie.
2. Sistemul adrenergic
Sistemul adrenergic este format pe de o parte din neuroni şi sinapse, care folosesc
catecolaminele ca neurotransmiţători şi pe de altă parte din medulosuprarenală, care
secretă catecolamine. Acestea sunt reprezentate de adrenalină, noradrenalină şi
dopamină.
In funcţie de neurotransmiţătorul implicat, se descriu sinapse adrenergice, ai căror
mediatori sunt adrenalina şi noradrenalină şi sinapse dopaminergice, acţionate de
dopamină. Catecolaminele sunt sintetizate la nivelul sistemului nervos, în citoplasmă
neurală sau în medulosuprarenală. Ca şi acetilcolina, ele se depozitează sub formă
inactivă în granulele din butonul axonal presinaptic şi se eliberează în cantităţi mari în
prezenţa unui stimul simpatic semnificativ. Principalul neurotransmiţător de la nivelul
sinapselor simpatice este noradrenalină (NA), care se fixează pe receptorii adrenergici de
pe membranele neuronale postsinaptice, dar şi presinaptice sau extrasinaptice. Efectele
noradrenalinei se termină rapid fie prin metabolizarea sa, fie prin recaptarea în granulele
de depozit din butonul presinaptic, fie prin difuziunea în afara spaţiului sinaptic. Există
două enzime care metabolizează catecolaminele: monoaminooxidaza (MAO) şi
24
catecolortometiltransferaza (COMT). Rezultatul final al acţiunii secvenţiale a celor două
enzime este acidul vanililmandelic care se excretă urinar şi poate fi dozat la acest nivel.
Receptorii adrenergici sunt de două tipuri mari - alfa şi beta - şi de mai multe
subtipuri.
Există receptori alfa1-adrenergici a căror stimulare produce în principal
vasoconstricţie în teritoriul visceral şi cutaneo-mucos, contracţia capsulei splinei,
stimularea musculaturii netede a tractului genito-urinar (a vezicii, uterului),
piloerecţie, midriază.
Receptorii alfa2-adrenergici pot avea diferite localizări, dar cei mai interesanţi sunt
cei dispuşi presinaptic deoarece au rol de autoreglare a eliberării de noradrenalină din
butonul presinaptic. Acţionarea lor declanşează un mecanism de feedback negativ şi
scade cantitatea de noradrenalină eliberată în fantă.
Receptorii beta-adrenergici au diverse localizări şi densităţi diferite în fiecare organ
în parte.
Există receptori beta1-adrenergici a căror acţionare provoacă stimularea inimii, cu
creşterea forţei de contracţie miocardică, tahicardie, chiar tulburări de ritm cardiac.
Creşte concentraţia de acizi graşi liberi în sânge şi stimulează sistemul nervos
central, provocând anxietate.
Stimularea receptorilor beta2-adrenergici provoacă bronhodilataţie, vasodilataţie
în teritoriul vaselor mari din muşchii striaţi şi în organele vitale (miocard, sistem
nervos central), relaxarea musculaturii netede a tractului genito-urinar (vezică urinară,
uter), stimularea forţei musculaturii striate cu tremor al extremităţilor. In plus,
acţionarea acestor receptori produce hiperglicemie prin diverse mecanisme. Există şi
receptori beta3 şi beta4-adrenergici care intervin cu precădere în reglarea
metabolismului lipidic.
Sistemul vegetativ simpatic, în care acţionează cele 3 catecolamine, adrenalina,
noradrenalina şi dopamina, este stimulat în momentele în care organismul este supus
unui stres fizic şi/sau psihic acut (fugă, emoţie, pericol iminent).
Efectele catecolaminelor endogene, care sunt eliberate rapid în astfel de situaţii „de
urgenţă", sunt direcţionate şi dozate, în mod fiziologic, pentru ca organismul să fie în
condiţii optime pentru a face faţă unui astfel de stres. Adrenalina, prin acţiunea ei pe toate
tipurile de receptori adrenergici, are rol de a reorienta circulaţia sângelui de la nivelul pielii
şi viscerelor, unde provoacă vasoconstricţie, spre organele vitale (cord, creier) şi spre
25
muşchii striaţi, a căror activitate este esenţială în condiţii de stres. De asemenea, prin
acţiunea pe receptorii beta-1 cardiaci stimulează în mod global activitatea inimii, creşte
volemia prin contracţia capsulei splinei şi astfel creşte tensiunea arterială. Tot în
acest sens, se produce bronhodilataţie, prin acţiunea adrenalinei pe receptorii beta2-
adrenergici din bronhii, iar respiraţia este accelerată pentru a permite o mai bună
oxigenare a ţesuturilor. Pupilele devin midriatice, ceea ce permite vederea în
semiobscuritate. Sistemul nervos central este stimulat, creşte reactivitatea la stimuli
precum şi reflexivitatea, chiar şi anxietatea, care poate fi benefică, în anumite limite. Este
crescută glicemia, ce furnizează rapid energia necesară efortului fizic solicitat de situaţia
stresantă şi cresc şi nivelurile plasmatice de acizi graşi liberi, care reprezintă şi ei o
sursă de energie, pe termen lung însă.
Sistemul vegetativ simpatic poate fi influenţat farmacologic la diferite nivele prin
substanţe agoniste, stimulante, numite simpatomimetice şi prin substanţe
antagoniste, blocante, numite simpatolitice.
Simpatomimeticele sunt fie catecolaminele ca atare, cum ar fi adrenalina,
noradrenalina şi dopamina sau substanţe de sinteză cum ar fi dobutamina,
izoprenalina, fenoterolul. salbutamolul. Toate aceste substanţe se fixează şi stimulează
direct diferiţii receptori adrenergici, având utilizări clinice variate.
Adrenalina se administrează doar pe cale injectabilă, sub formă de soluţie 1%o. Este
utilizată doar în urgenţe, sub control medical strict, deoarece are efect brutal şi neselectiv.
în mod uzual, se injectează subcutanat în doze de 0,25 - 0,5 mg odată, mai rar intravenos
lent, diluat, în doze de 0,1 - 0,5 mg. Principala sa indicaţie este şocul anafilactic unde are
efect rapid şi chiar salvator al vieţii bolnavului pentru că descongestionează şi
îndepărtează edemul mucoasei laringo-traheo-bronşice, reducând astfel riscul de asfixie.
In plus, înlătură bronhospasmul şi reface tensiunea arterială. Se injectează de
preferinţă pe cale intravenoasă, în primele minute de la declanşarea şocului anafilactic,
pentru a obţine efecte maxime. Este indicată şi în criza de astm bronşic pe cale
subcutanată, datorită acţiunii sale bronho-dilatatoare. Se poate utiliza în asociaţie cu
anestezicele locale (lidocaină sau procaină) pentru a le prelungi durata acţiunii locale.
Dacă se aplică topic la locul sângerării dintr-o plagă, are efecte antihemoragice datorită
acţiunii sale vasoconstrictoare.
26
Adrenalina, aşa cum s-a menţionat mai sus, se utilizează cu mult discernământ
deoarece are un potenţial mare de a produce reacţii adverse grave. Pe primul loc se află
cele pe aparatul cardiovascular - creşte tensiunea arterială şi poate provoca accidente
vasculare cerebrale, stimulează excesiv cordul şi poate genera aritmii cardiace severe,
inclusiv fibrilaţie ventriculară sau poate declanşa un accident ischemic cardiac, chiar un
infarct miocardic acut. In plus, poate agita bolnavul, îl face anxios, neliniştit, îi induce
tremor al extremităţilor şi paloare cutanată.
Noradrenalină este un foarte puternic vasoconstrictor, cu efecte hipertensive
brutale şi rapide. Se administrează doar în perfuzie intravenoasă lentă (4 mg noradrenalină
bază/1000 ml ser fiziologic) în cazuri selecţionate de şoc-colaps, sub controlul permanent
al tensiunii arteriale. Prezintă reacţii adverse declanşate de creşterea excesivă a
tensiunii arteriale sau de vasoconstricţia la locul injectării, mai ales dacă se
perfuzează o venă de calibru mic.
Dopamină are şi ea efecte simpatomimetice, fiind utilizată în cazuri selecţionate de
şoc-colaps, în perfuzie intravenoasă, pentru%că are efect stimulant cardiac şi
vasoconstrictor, la doze mari.
Dobutamina este un derivat de dopamină cu acţiune cardio-stimulatoare
selectivă, motiv pentru care este utilă în şocul cardiogen sau în insuficienţa cardiacă, în
administrare perfuzabilă intravenoasă.
Izoprenalina face parte din categoria simpatomimeticelor folosite în tratamentul
astmului bronşic datorită acţiunii sale bronhodilatatoare. In plus, stimulează şi inima,
efect benefic în şocul cardiogen, dar nedorit prin reacţiile adverse de tip tahicardie sau
aritmii ectopice, pe care le poate provoca. Din acest punct de vedere există substanţe care
au un efect mai selectiv pe bronhii, cu mai puţine reacţii adverse cardiace. Din această
categorie fac parte: terbutalina, fenoterolul, salbutamolul şi salmeterolul, care se
utilizează ca antiastmatice bronhodilatatoare.
Efedrina este o substanţă naturală, de origine vegetală, care are efecte similare
adrenalinei, dar de o intensitate mai mică şi o durată mai mare. Se poate da oral, sub
formă de comprimate sau subcutanat. Se utilizează, destul de rar în prezent, în tratamentul
stărilor hipotensive cronice, în terapia de fond a astmului bronşic sau în stările de
oboseală marcată. Se dă sub formă de ser efedrinat 1%o în picături pentru tratarea
rinitelor acute, datorită efectului său decongestionant pe mucoase.
27
Nafazolina acţionează similar efedrinei, fiind folosită exclusiv în aplicaţii locale, în
soluţie 1%0, ca decongestiv pentru mucoasa nazală sau conjunctivală, în rinite sau
conjunctivite. Ca şi efedrina, în utilizare prelungită efectul său decongestiv, vasoconstrictor
al mucoaselor, se reduce treptat, prin dezvoltarea unui fenomen de tahifilaxie, adică de
adaptare a organelor ţintă la acţiunile sale.
Cocaina este un anestezic local, fiind utilizată foarte rar în prezent, doar în anestezia
din ORL. Datorită faptului că prezintă efecte stimulante pe sistemul nervos central, cu
înlăturarea senzaţiei de oboseală şi somn, chiar cu stări euforice şi uneori delirante,
însoţite de halucinaţii, cocaina este în prezent un drog. Ea se prizează ca şi tutunul şi
poate determina, după o perioadă de timp, perforaţie de sept nazal.
Tot în clasa medicamentelor ce cresc tonusul simpatic în sistemul nervos central sunt
şi antidepresivele IMAO, care inhibă metabolizarea catecolaminelor şi astfel le
potenţează acţiunile.
Simpatoliticele sunt medicamente care împiedică efectele stimulatorii simpatice. Ele
sunt utilizate în general pentru acţiunea lor antihipertensivă în tratamentul pe termen lung
al hipertensiunii arteriale. Cel mai des folosite în prezent sunt betablocantele, adică
blocantele receptorilor beta-adrenergici. Acestea au în plus şi acţiuni antianginoase,
pentru că scad munca inimii şi implicit consumul de oxigen al miocardului. Se utilizează în
angorul de efort pentru că protejează cordul în condiţii de efort fizic intens sau de emoţii.
Pot fi utilizate şi ca antiaritmice în tulburări de ritm supraventriculare (tahicardii atriale,
fibrilaţii sau flutter atrial) pentru că scad frecvenţa cardiacă şi împiedică transmiterea
aritmiei la ventriculi.
Au ca principale reacţii adverse deprimarea excesivă a inimii, cu bradicardie şi bloc
atrio-ventricular, scăderea uneori brutală a tensiunii arteriale, agravarea astmului bronşic
sau a unor afecţiuni vasculospastice periferice.
Propranololul, alături de atenolol, metoprolol sau labetalol sunt beta-blocantele
cel mai des utilizate în prezent, pe cale internă, în terapia cronică a hipertensiunii arteriale,
angorului de efort sau tahiaritmiilor supraventriculare.
Blocantele receptorilor alfa-adrenergici se utilizează cel mai des în practica clinică
ca antihipertensive, în special blocantele alfal-selective - prazosin. Substanţele cu
selectivitate şi mai mare pe circulaţia pelvină se utilizează în tratamentul adenomului de
prostată .
28
SUBSTANTELE TISULARE ACTIVE SI ANTAGONISTII
Substanţele tisulare active sau autacoizii sunt substanţe ce se formeaza şi elibereaza
intr-un numar mare de ţesuturi fiind implicate in numeroase procese fiziologice şi
fiziopatologice. Se deosebesc de neurotransmiţatori intrucat aceştia sunt produşi de catre
structuri diferenţiate şi au acţiune limitata. Substanţele tisulare active nu au in general
utilizari farmacologice, dar cum pot produce nenumarate efecte nedorite, antagonişti ai
acestor substanţe se folosesc ca medicament. Principalele substanţe tisulare active sunt:
amine biogene (histamina şi serotonina), polipeptide (kinine, angiotensina), produşi ai
endoteliului vascular (endotelina, oxid nitric), lipide biologie active (eicosanoide:
prostagandine, prostacicline şi leucotriene), PAF.
1. Histamina şi substantele antihistaminice
1.1.Histamina este o amina biogena cu structura betaimidazol-etilaminica, ce se
formeaza in organism prin decarboxilarea histidinei sub acţiunea histidin-decarboxilazei.
Histamina este larg distribuita in organism. Se gaseşte in structurile de contact cu
mediul inconjurator ce participa la dispozitivul de aparare al organismului impotriva
agenţilor straini (tract digestiv, piele, plamani), in ţesuturile cu dezvoltare rapida, in unii
neuroni.
Majoritatea histaminei endogene se formeaza insa in mastocitele şi leucocitele
bazofile, unde este depozitata in granule, alaturi de heparina şi ATP. Histamina endogena
are multiple functii fiziologice: stimuleaza secretia gastrica de acid clorhidric; este factor
local de reglare a microcirculatiei; favorizeaza procesele anabolice de creştere şi reparare
celulara; stimuleaza terminatiile senzitive de prurit şi durere; functioneaza ca
neurotransmitator in anumite sinapse histaminergice din sistemul nervos central.
Efectele histaminei sunt consecinta actionarii unor receptol specifici - receptorii
histaminergici. S-a precizat existenta a trei tipuri de receptori histaminergici:
H1 - localizati in muşchiul neted bronşic, gastro-intestinal şi vascular - a caror
29
actionare produce bronhoconstrictie, stimularea peristalticii digestive şi vasodilatatie.
Actionarea receptorilor H1 activează sistemul fosfolipaza C/IP3/DAG/Ca++
(fosfolipaza C/fosfatidil inozitol/diaciIglicerol/calciu);
H2 localizati in peretele gastric, miocard şi muşchiul neted vascular a caror
actionare provoaca hipersecretie de acid clorhidric, deprimarea inimii şi
vasodilatatie. Actionarea acestor receptori activeaza sistemul adenilat ciclaza/
AMPciclic;
H3 cu functie de autoreceptori presinaptici inhibitori, la nivelul terminatiilor
histaminergice din sistemul nerves central şi plexul mienteric. Actionarea acestor
receptori determina scaderea influxului calcic.
Eliberarea histaminei poate fi determinata de diferite agresiuni (fizice, chimice), de
medicamente (morfina, d-tubocurarina, polimixine dextrani), de reactia antigen-anticorp,
care induce degranularea mastocitara. Eliberarea histaminei prin reactia antigen-anticorp
s-ar datora activarii unor proteaze, micşorarii sintezei de AMPcic creşterii concentratiei
citoplasmatice a Ca++, ca şi activarii metalismului acidului arahidonic.
Histamina este putin utilizata clinic: In unele teste farmacologice de determinare a
activitatii secretorii gastrice, pentru diagnosticul de feocromocitom şi, rareori, pentru
testarea reactivitatii bronşice la astmatici.
Antihistaminicele clasice sunt medicamente ce blocheaza selectiv receptorii H1 în timp
ce medicamentele ce blocheaza receptorii H2 sunt denumite blocante H2.
1.1.2. Antihistaminicele (blocantele H1) sunt substante sintetice ce contin în
structura lor gruparea etilen-amino, comuna cu histamina, ceea ce justifica afinitatea
pentru receptorii H1.
Antihistaminicele se comporta ca antagonişti H1 împiedicand sau anuland efectele H1
ale histaminei: bronhoconstrictia, vasodilatatia şi creşterea permeabilitatii capilare
(manifestari clinice ale reactiilor alergice). '
In afara efectelor antihistaminice propriu-zise aceste substante au şi efecte
farmacodinamice proprii:
efect sedativ (prometazina, difenhidramina),
efecte antiemetice - fiind utile şi în "raul de mişcare" (difenhidramina,
prometazina, ciclizina),
efecte antiparkinsoniene, (clorfenoxamina),
30
efecte anticolinergice periferice (difenhidramina, prometazina, clemastina),
efect anestezic local (prometazina, difenhidramina);
actiune de potentare a efectului deprimant central al bauturilor alcoolice şi
medicamentelor antianxioase.
Clasificare: Antihistaminicele sunt:
-1.de prima generatie cu efecte sedative şi anticolinergice marcate:
-prometazina (romergan),
-cloropiramina (nilfan),
-clemastina (tavegyl) - şi
2.de generatia a doua, de obicei fara efecte sedative şi anticolinergice, dar cu
actiune îndelungata :
-astemizol (hismanal);
-terfenadina (histadin);
-cetirizina (zyrtec).
Antihistaminicele din generatia I, care produc somnolenta şi sedare marcata şi
prelungita, nu trebuie folosite în cursul zilei, de unde şi denumirea de "antihistaminice de
noapte".
In stomatologie antihistaminicele de generatia 1 (prometazina) sunt folosite uneori
pentru sedare preoperatorie, datorita efectelor sedative centrale şi antiemetice, iar
tripelenamina sol. 1% (piribenzamina) şi difenhidramina HCI 1 % (benadryl) sunt
uneori folosite pentru actiunea anestezica locala. Actiunea este suficienta, permitand
extractii dentare, chiar extractia celui de-al 3-lea molar.
Efectele substantelor antihistaminice sunt potentate de bauturile alcoolice, de aceea
asocierea cu acestea este contraindicata.
1.1.3.BIocantele receptorilor H2 actionează ca antagonişti ai receptorilor H2
prevenind efectul excitosecretor gastric al histaminei. Consecutiv, sunt utile simptomatic in
boala ulceroasä. Principalele blocante H2 sunt: cimetidina, ranitidina, famotidina.
1.2. Serotonina şi antiserotoninergicele
Serotonina este un autacoid format prin hidroxilarea şi decarboxilarea triptofanului, larg
răspandit in organism:
perete intestinal
31
plachete,
sistem nervos central.
Periferic intervine in:
stimularea peristaltismului intestinal,
agregarea plachetară,
vasoconstrictie in ateroscleroză şi unele forme de hipertensiune esentială.
In sistemul nervos central, serotonina actioneazä ca neurotransmitător fiind implicată in:
producerea somnului,
in procesele mintale şi afective,
unele functii motorii şi in functii vegetative - termoreglarea, reglarea tensiunii
arteriale, voma, etc.
In carcinoidoza intestinală cu celule argentafine secretorii de serotonină, aceasta
produce:
stimularea peristaltismului intestinal cu colici şi diaree,
hipotensiune arterială şi tahicardie,
bronhoconstrictie şi dispnee, fenomene ce apar, dealtfel, sub formä de crize
(caracter paroxistic).
Serotonina se comportă ca agonist la nivelul unor receptori specifici - receptori
serotoninergici, care la randul lor, pot fi 5H1 (cu subtipurile 5H1A-D); 5H2 şi 5H3.
Medicamentele antiserotoninice sunt: metisergida (deseril), agonist partial al
receptorilor serotoninergici, utilizat pentru profilaxia crizelor migrenoase şi ca tratament
simptomatic la bolnavii cu carcinoid (tumoră intestinală secretoare de serotonină);
ondansetronul (zofran) un antagonist al receptorilor serotoninergici in unele structuri
centrale ce controlează actul vomei, folosit ca antivomitiv, in stările de vomă puţin
influenţate de alte antiemetice - ex. voma post terapie citostatica.
Alte categorii de medicamente pot interfera dispoziţia sau acţiunea serotoninei.
Astfel, unele antidepresive impiedica recaptarea serotoninei in butonul presinaptic la
nivelul sinapselor centrale, la nivelul carora aceasta acţioneaza ca neurotransmiţator,
crescand disponibilul acesteia in fanta, cu corectarea unor tulburari de afect şi, eventual,
32
efecte analgezice. In ameliorarea simptomelor psihice de catre unele neuroleptice ar
interveni şi blocarea unor receptori serotoninergici din creier.
1.3. Kininele
Kininele sunt peptide active sintetizate sub acţiunea unor serinproteaze existente in
plasma, denumite kalicreine. Principalele kinine sunt: bradikinina, kalidina şi metionil-
lizilbradikinina.
Kininele au funcţii fiziologice multiple, intervenind in:
reglarea motilitaţii gastro-intestinale,
reglarea activitaţii glandelor exocrine, indeosebi salivare şi pancreatice etc.
Intervin in iniţierea şi dezvoltarea procesului inflamator, prin vasodilataţie, creşterea
permeabilitaţii membranare, edem, stimularea terminaţiilor senzitive pentru durere,
contracţia musculaturii netede.
Efectele apar consecutiv actionării unor receptori specifici - B1-3.
Aprotinina (trasylol) este o polipeptidă tisulară folosită şi ca medicament, deoarece inhibă
kalicreinele şi deci, sinteza şi efectele kininelor.
1.4. Sistemul renină - angiotensină-aldosteron
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron este un sistem endocrin cu rol fiziologic
principal de reglare a echilibrului electrolitic, a volemiei şi a presiunii arteriale.
Angiotensina, componentă efectoare a acestui sistem, actionează asupra unor
receptori membranari specifici, notati AT1 şi AT2.
Sistemul renină-angiotensină poate fi interferat medicamentos de o serie de substanţe
utilizate în principal ca antihipertensive.
1.5. Factori endoteliali cu funcţii reglatoare
Endotelina este o peptidă produsă de endoteliul vascular cu rol îndeosebi în reglarea
activitatii cardiovasculare.
Urmare a actionarii unor receptori specifici ETA şi ETB larg distribuiti în organism (vase,
miocard, plamani, rinichi, suprarenala, intestin, splina, SNC), produce:
vasoconstrictie generalizata,
stimularea functiei contractile a miocardului,
33
contractia altor muşchi netezi,
proliferarea celulelor netede musculare,
ca şi eliberarea reactiva de oxid nitric, prostanoizi, hormon natriuretic atrial.
Monoxidul de azot (NO) este o molecula de gaz toxic, sintetizat în organism din L-
arginina, sub actiunea unei enzime - nitroxid sintetaza. Monoxidul de azot este o
molecula mesager care are ca efect primar creşterea concentratiei celulare a GMPc (prin
stimularea guanilat ciclazei). Denumit intial Factor de Relaxare Derivat din Endoteliu
(EDRF), NO s-a dovedit larg distribuit în organism, avand numeroase actiuni periferice
(vasodilatatie marcata, inhibarea functiilor plachetare, inducerea sintezei unor
neuropeptide cu rol în durere şi inflamatie) şi centrale (actiune la nivelul sinapselor
glutamatergice, avand rol important îIn plasticitatea celulelor nervoase ca şi îIn realizarea
mesajelor nociceptive).
Efectul vasodilatator al nitratilor organici se realizeaza prin formarea de oxid nitric.
1.6. Lipide biologie active
Lipidele biologic active sunt reprezentate prin eicosanoide şi factorul activator
plachetar.
1.6.1. Eicosanoidele
Eicosanoidele reprezentate prin prostaglandine, prostacicline, tromboxani şi
leucotriene, sunt derivati ai acidului arahidonic, acid gras esential cu 20 de atomi de
carbon, polinesaturat. Acidul arahidonic este desfacut din fosfolipidele membranare sub
actiunea fosfolipazelor A2 şi C (în mai mica masura) - enzime activate de diferiti stimuli
chimici sau mecanici. Acidul arahidonic poate urma 2 cai metabolice: a ciclooxigenazei
respectiv a lipooxigenazei.
Ciclooxigenaza, enzima prezenta in stare activa la nivelul membranelor, determina
formarea unor endoperoxizi ciclici instabili (PGG2 şi PGH2) care sub actiunea unor enzime
specifice formeaza prostaglandinele, prostaciclinele şi tromboxanul, fiecare cu
particularitati ale structurii inelare. Ciclooxigenaza se comporta ca o "enzima sinucigaşa" -
se autoinactiveaza prin oxidare spontana dupa aproximativ 1300 de cicluri de metabolizare
a acidului arahidonic. Ciclooxigenaza exista sub 2 izoforme: COX1 responsabila de sinteza
prostaglandinelor implicate in reglari fiziologice Iocale şi COX2 existenta numai la nivelul
tesuturilor patologice, responsabila de existenta unor cantitati crescute de prostaglandine
34
indeosebi in reactiile inflamatorii.
Lipooxigenaza, enzima citoplasmatica, transforma acidul arahidonic in hidroxiperoxizi
(HPETE) care ulterior sunt reduşi la analogi hidroxi (HETE) sau formeaza leucotriene –
LTB4 LTC4 LTD4.
Metabolitii acidului arahidonic au durata de viata extrem de scurta, fiind rapid desfacuti
prin metabolizare, in principal hepatica şi pulmonara, urmata de eliminare renala.
Eicosanoidele sunt sintetizate in functie de necesitate şi eliberate imediat din tesut, fa
ra a fi depozitate. Ele intervin in reglarea şi/sau modularea unei multitudini de functii
celulare, in conditii fiziologice şi patologice. Efectele variaza insa cu tipul eicosanoidului,
doza şi specia animala considerata.
Astfel in conditii fiziologice la om:
prostaglandinele produc vasodilatatie in majoritatea teritoriilor vasculare;
PGF produce bronhoconstrictie iar
PGE bronhodilatatie;
PGE2 are "efect citoprotector gastric" prin inhibarea secretiei de acid clorhidric,
creşterea secretiei de mucus, ameliorarea circulatiei Iocale şi favorizarea vindecarii
ulceratiilor.
PGE2 are de asemenea efecte renale - creşte fluxul sanguin renal, creşte salureza
şi secretia de renina.
-Prostaglandinele influenteaza motilitatea uterului gravid.
Prostaciclinele produc vasodilatatie şi bronhodilatatie şi inhiba agregarea plachetara.
Tromboxanul produce vasoconstrictie şi favorizeaza agregarea plachetara.
Leucotrienele de tipul LTB4 au actiune chemotactica fata de polimorfonucleare,
monocite şi eozinofile iar cele de tipul LTC4 şi LTD4 scad tensiunea arteriala prin
deprimare cardiaca şi scaderea volemiei, dar la doze mari produc arterioloconstrictie.
Efectul eicosanoidelor se realizeaza prin actionarea unor receptori specifici.
Formarea complexului eicosanoid-receptor activeaza fie adenilat ciclaza cu creşterea
disponibilului de AMPc (pentru inhibarea agregarii plachetare prin prostaciclina) fie
fosfolipaza C cu formare de inozitol trifosfat, diacilglicerol şi creşterea concentratiei
intracelulare de Ca2+ (pentru contractia muşchilor netezi prin prostaglandine sau pentru
actiunea leucotrienelor).
Eicosanoidele sunt de asemenea implicate in numeroase stari fiziopatologice.
35
Amintim efectul algogen al prostaglandinelor, prostaciclinelor şi LTB4;
actiunea proinflamatorie a prostaglandinelor şi prostaciclinelor;
participarea leucotrienelor in patogenia astmului bronşic;
interventia sistemului tromboxan-prostaciclina in procesul de trombogeneza.
La nivelul cavitătii bucale prostaglandinele actioneaza atât asupra tesuturilor mai cât şi
asupra mentinerii integritatii osoase. in conditii fiziologice prostaglandinele au efect :
citoprotector al mucoasei bucale, prin stimularea secretiei de mucus,
actiune aniinflamatoare şi
efect de menţinere a integritaţii structurilor osoase.
De asemenea prostaglandinele sunt implicate in geneza şi intreţinerea unor procese
patologice: procese inflamatorii ale cavitatii bucale şi aparatului odontoalveolar, ca şi in
transformarile maligne de la acest nivel. Este dovedita participarea prostaglandinelor in
initierea şi intretinerea bolii parodontale. S-a stabilit ca PGE2 determina eritem gingival,
edern, degradarea colagenului şi pierderea de substanta osoasa.
Substantele medicamentoase cu actiune asemanatoare eicosanoidelor sau
substantele medicamentoase care antagonizeaza efectul eicosanoidelor au utilizari
terapeutice. Astfel dinoprost (PGF2) şi dinoprostonä (PGE2) sunt folosite ca ocitocice (in
caz de avort incomplet sau pentru a provoca avort terapeutic in trimestrul doi al sarcinii);
alprostadil (PGE1) şi epoprostenol (prostaciclină) sunt folosite ca vasodilatatoare;
misoprostolul (analog al PGE1) şi enprostilul (analog al PGE2) sunt folosite pentru
efectul citoprotector in boala ulceroasa.
Substante cu actiune de antagonizare a eicosanoidelor de tipul antiinflamatoarelor
steroidlene (care inhiba fosfolipaza A2) şi antilnflamatoarelor nesteroidiene (care inhiba
ciclooxigenaza) au efecte: antiinflamatoare, analgezice, antipiretice, antiplachetare şi
ulcerigene.
1.6.2. Factorul activator plachetar (PAF)
Factorul activator plachetar (platelet activating factor) ia naştere din fosfatidil colina, la
nivelul endoteliului vascular şi al unor celule sanguine (PMN, macrofage sensibilizate,
bazofile şi plachete). PAF-ul are:
-efecte proinflamatorii (produce vasodilatatie, creşte permeabilitatea capilara, favorizeaza
36
exudarea, favorizeaza acumularea neutrofilelor, are efect algogen etc.);
-intervine in unele reactii alergice (astm bronşic) ca şi in agregarea plachetelor. Efectele
apar prin actionarea unor receptori membranari specifici cu activarea fosfolipazei C (şi
implicit a sistemului fosfaditil inozitol - Ca) şi a fosfolipazei A2 (cu desfacere de acid
arahidonic şi sinteza de prostanoizi).
Efectele PAF-ului sunt antagonizate de medicamente de tipul cromoglicatului (utilizat in
profilaxia crizelor de astm bronşic alergic) şi glucocorticoizilor.
37
HORMONII
1. GLUCOCORTICOIZII SI ACTH-ul. MINERALOCORTICOIZII
1.1. Glucocorticoizii
Actiune.Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenalieni sau analogi sintetici, care
folositi ca medicament, in doze superioare celor fiziologice, produc efecte farmacodinamice
importante insotite de exagerarea efectelor metabolice.
Efectele farmacodinamice principale ale glucocorticoizilor sunt:
1.Acţiune antiinflamatoare marcata, superioara celei produse de antiinflamatoarele
nesteroidiene, ce intereseaza toate fazele procesului inflamator. Astfel: cortizonii
stabilizeaza membranele biologice în general, pe cele capilare şi celulare în special;
antagonizeaza actiunea de permeabilizare membranara a histaminei şi kininelor; mentin
raspunsul vascular la catecolamine; diminua motilitatea leucocitelor şi capacitatea lor
fagocitara. Consecutiv este diminuata intensitatea fenomenelor din fazele congestive şi
exudativa ale procesului inflamator. Cortizonii produc însa: scaderea numarului de
fibroblaşti, diminuarea formarii colagenului şi blocarea sulfatarii mucopolizaharidelor,
actiuni ce fac ca procesele reparatorii, de cicatrizare, din faza finala a inflamatiei sa fie
intarziate.
2.Acţiune antialergica şi imunodepresiva marcata, urmare a impiedicarii sintezei
interleukinei 2 şi limfokininelor (factor chemotactic, factor de proliferare a limfocitelor, factor
de activare a macrofagelor, factor de permeabilizare a capilarelor) de catre limfocitele T,
urmare a scaderii proliferarii acestora. Concomitent sunt diminuate consecintele
inflamatorii ale reactiei antigen-anticorp. Glucocorticoizii au de asemenea acţiune limfolitica
materializata prin limfopenie trecatoare, iar la copil prin diminuarea tranzitorie a umbrei
timice. Limfocitele sensibilizate sunt insa rezistente la actiunea glucocorticoizilor. Actiunea
imunodepresiva determina scaderea rezistentei organismului la infectii.
3.Creşterea secreţiei gastrice de acid clorhidric (prin intensificarea mecanismului
histaminic) cu scaderea concomitenta a secretiei de mucus protector (urmare a scaderii
numarului de celule mucosecretorii) şi intarzierea regenerarii mucoasei gastrice, ceea ce
favorizeaza aparitia ulcerului gastric, cu aspect caracteristic, fara burelet fibros, aşa numitul
38
"ulcer moale".
4.Stimularea sistemului nervos central, cu senzatie de bine, resimtita de bolnavi pe
parcursul tratamentului, dar şi cu riscul declanşarii unor episoade psihotice acute la
bolnavii cu tulburari psihotice in antecedente.
5.Efecte oculare, urmare a aplicarii Iocale, constand in creşterea presiunii intraoculare.
Administrarea sistemica indelungata poate provoca, mai ales la tineri, cataracta
subcapsulara posterioara ireversibila, cu pierderea consecutiva a vederii.
6.Consecinte metabolice. Glucocorticoizii utilizati ca medicament, deci in doze superioare
celor fiziologice, produc, urmare a exagerarii efectelor fiziologice, consecinte metabolice
importante, avand cel mai adesea semnificatia unor reactii adverse severe. Astfel:
1.La nivelul metabolismului glucidic, cel mai intens influentat, glucocorticoizii produc:
1. intensificarea gluconeogenezei hepatice pe seama aminoacizilor,
2. creşterea depozitelor hepatice de glicogen,
3. scaderea utilizarii celulare a glucozei şi,
4. creşterea glicemiei.
5. Glucocorticoizii au acţiune antiinsulinica. Tratamentele indelungate pot produce "diabet
steroidian de nova", de obicei reversibil la intreruperea tratamentului şi care raspunde
favorabil la antidiabetice orale.
2.La nivelul metabolismului protidic glucocorticoizii au acţiune catabolizanta:
1. cresc catabolismul proteic şi implicit eliminarile urinare de azot,
2. este inhibata sinteza de proteine,
3. diminua procesele de creştere,
4. sunt întarziate procesele de cicatrizare şi scade rezistenta organismului la infectii.
Hipercatabolismul proteic este deosebit de marcat la nivelul:
1. -oaselor (resorbtia matricei proteice osteoide cu creşterea eliminarilor urinare de calciu
şi aparitia osteoporozei),
2. -muşchilor scheletici -diminuarea masei musculare îndeosebi la muşchii coapsei şi
slabiciune musculara, realizand aşa numita "miopatie cortizonica" lent reversibila la
întreruperea tratamentului,
3. -pielii -ruperea fibrelor elastice şi de colagen din structura pielii cu aparitia de vergeturi,
fenomene atrofice, telangiectazii - efecte ireversibile.
3.Asupra metabolismului lipidic,
-glucocorticoizii produc efecte de tip anabolizant cu favorizarea eliberarii acizilor graşi cu
39
lant lung şi redistribuirea specifica a tesutului adipos (fata "in luna plina", burelete grasoase
supraclaviculare, "şorţ abdominal).
-Glucocorticoizii influenteaza şi metabolismul hidromineral producand efecte de tip
mineralocorticoid - retentie hidrosalina, pierdere de potasiu.
Mecanismul de acţiune al glucocorticoizilor constă în:
1.Pătrunderea acestora în citoplasma celulara şi fixarea pe un receptor intracitoplasmatic
specific urmata de
2.activarea acestuia prin desfacerea din structura receptoare a unei proteine fosforilate
"heatshock protein".
3.Complexul glucocorticoid-receptor activat patrunde în nucleu unde se leaga de o portiune
a ADN-ului ("glucocorticoid-response elements"), regland transcriptia unor gene specifice
şi implicit sinteza proteica.
4.Sensul influentarii acesteia variaza cu structura celulara considerata,. Aşa de exemplu:
-la nivelul hepatocitului este favorizata sinteza de proteine structurale şi enzimatice;
-In timp ce la nivelul limfocitelor sinteza proteica este deprimata, cu scaderea
consecutiva a producerii de imunoglobuline.
5.Glucocorticoizii induc sinteza unor proteine cu proprietati antiinflamatoare denumite
lipocortine, care blocheaza fosfolipaza A2 şi consecutiv întregul lant metabolic al
eicosanoidelor, diminuand formarea de prostaglandine, leucotriene şi PAF (substante
cu efecte proinflamatoare).
6.Dozele ridicate de glucocorticoizi inhiba de asemenea COX2 (ciclooxigenaza 2) şi
5-LOX (5-lipooxigenaza).
Efectele adverse apar atat
1.consecutiv exagerarii efectelor metabolice (diabet steroidian, osteoporoza, miopatie
cortizonica, retentie hidrosalina etc.),
2.cat şi urmare a actiunilor farmacodinamice (ulcer gastric, cataracta etc).
Tratamentul indelungat cu glucocorticoizi poate produce de asemenea:
1.hipercorticism exogen (redistribuirea caracteristica a tesutului adipos, pilozitate, acnee,
insomnie, bulimie şi in final sindrom Cushing iatrogen) şi
2.hipocorticism endogen urmare a atrofierii progresive a glandelor suprarenale,
consecutivă inhibarii axului hipofizo-hipotalamo-suprarenalian de catre concentratiile
sanguine crescute de cortizoni determinate de administrarea acestora ca medicament.
40
Hipocorticismul endogen se manifesta prin:
1. astenie, apatie,
2. iritabilitate, stare depresiva,
3. hipoglicemie,
4. -hipotensiune arteriala.
5. Insuficienta corticosuprarenala devine evidenta in conditii de stress (termic, chirurgical,
infecţios etc.) aparute in timpul tratamentului cortizonic sau dupa intreruperea acestuia.
Fenomenul este lent reversibil la intreruperea tratamentului.
Pentru prevenirea sau diminuarea hipocorticismului endogen administrarea
1.glucocorticoizilor trebuie facuta cu multa prudenta, folosind doze terapeutice minime,
2.evitand tratamentul indelungat,3.administrand medicamentul dimineata intre orele 6-8
(interval ce corspunde activitatii fiziologice maxime a axului hipotalamo-hipotizar),
3.administrand in timpul tratamentului de intretinere doze duble odata la doua zile, iar
intreruperea tratamentului trebuie facuta prin diminuarea lent progresiva a dozei.
4.Utilizarea cortizonilor trebuie evitata la bolnavii cu risc crescut: (hipertensivi, bolnavi cu
afectiuni cardiovasculare, ulcer peptic, gastrita, esofagita, osteoporoza, diabet zaharat,
TBC sau alte infectii, psihoze, glaucom), in sarcina şi la tineri.
Glucocorticoizii sunt indicati
1. pentru efectele antiinflamatoare, antialergice şi de deprimare a reactiilor mezenhimale,
2. ca tratament simptomatic in afectiuni reumatismale (reumatism poliarticular acut,
poliartrita cronica evolutiva, acces de guta),
3. afectiuni dermatologice şi boli de colagen (dermatoze alergice şi inflamatorii, lupus
eritematos difuz, dermatomiozita etc.),
4. forme severe de astm bronşic,
5. reactii alergice de toate tipurile,
6. ileite, colita ulceroasa, hepatita, boli de sange (anemie aplastica, purpura trombopenica
idiopatica etc.),
7. afectiuni oculare (intlamatorii şi alergice),
8. diferite forme de cancer (Ieucemie, boala Hodgkin, cancer mamar, cancer prostatic etc).
9. Doze mari de glucocorticoizi in asociere cu substante citostatice se folosesc pentru
prevenirea respingerii grefelor şi transplantelor.
10. Utilizarea Iocală. (topică) a glucocorticoizilor da rezultate diferite in functie de zona
anatomica, functia de bariera a pielii, vehiculul folosit şi concentratia in glucocorticoid.
41
11. Utilizarea glucocorticoizilor in stomatologie este limitata şi controversata. In leziuni
aftoase intinse sau in lichenul plan eroziv se pot administra injectabil intralezional cu
rezultate favorabile.
Din punct de vedere farmacocinetic,
1. Glucocorticoizii naturali şi sintetici se absorb rapid şi complet din tractul
gastrointestinal, fiind activi pe cale orala.
2. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in circa doua ore.
3. In sange se leaga in proportie de 70-90% de o globulina plasmatica - transcortina.
4. Sunt metabolizati hepatic relativ rapid (concentratia plasmatica scade cu cca. 15% in 8
ore) prin reducere urmata de glicuronoconjugare.
5. Sunt eliminali renal.
6. Medicamente de tipul barbituricelor, care au efect inductor enzimatic, grabesc
metabolizarea glucocorticoizilor necesitand, in cazul terapiei asociate, creşterea dozei
de steroid.
Glucocorticoizii au structură steroidiana (C21):
1. cu o dubla legatura in pozitia 4-5,
2. o functie de oxigen (cetonica sau hidroxilica) in pozitia 11 (se numesc 11 oxisterozi),
3. o grupare hidroxil in pozitia 17alfa şi alta in pozitia 21.
O
Figura 1. Structura generală a glucocorticoizilor
Aceasta structura corespunde glucocorticoizilor naturali: cortizon, hidrocortizon.
42
4.Prin introducerea unei duble legaturi 1-2 se obtin derivaţi delta1:
1. prednison (delta1 cortizon) şi
2. prednisolon (delta1 hidrocortizon), de 5 ori mai activi ca antiinflamatoare şi
glucoreglatoare.
5.Substituirea unui metil in poziţia 6 (metilprednisolon),
6.sau a fluorului in poziţia 9 alfa (triamcinolona, dexametazona, betametazona)
intensifica toate efectele glucocorticoizilor.
7.Metilarea in poziţia 16 alfa (dexametazona, betametazona) anuleaza efectele de tip
mineralocorticoid.
Tabelul I. Structura chimică a principalilor glucocorticoizi
CORTICOSTEROID
Poziţie şi substituţie
1-2 6 9 11 16
Cortizon - =0
Hidrocortizon - -OH
Prednison Δ1
=0
Prednisolon Δ1
-OH
Metilprednisolon Δ1
CH3 -OH
Triamcinolona Δ1
Fα -OH OHα
Dexametazona Δ1
Fα -OH CH3α
Betametazona Δ1
Fα -OH CH3ß
Parametazona Δ1
Fα -OH CH3α
43
Intereseaza trei caracteristici farmacologice ale glucocorticoizilor: polenţa (marimea
dozei la care apar efecte farmacodinamice, denumita şi unitate de doza"), durata efectului
şi raportul dintre efectul antiinflamator şi cel de retenţie hidrosalina.
Funcţie de aceste caracteristici, glucocorticoizii se împart in:
1.glucocorticoizi cu potenţă mică (unitate de doza 25 mg), efect antiinflamator mediu, dar
retenţie hidrosalina marcata şi durata scurta de acţiune (T1/2 de 8-12 ore): cortizon,
hidrocortizon.
2.glucocorticoizi cu potenţa medie (unitate de doza 4-5 mg), efect antiinflamator marcat,
retenţie hidrosalina slaba şi durata de acţiune medie (T1/2 de 12-36 ore): prednison,
prednisolon, metilprednisolon).
3.glucocorticoizi cu potenţa mare (unitate de doza 0,75 mg), efect antiinflamator marcat,
lipsa retenţiei hidrosaline şi durata lunga de actiune (T1/2 de 36-54 ore): dexametazonă,
betametazonă.
Tabel ll Efectele gluco şi mineralocorticoide ale dlferiţilor corticosteroizi
Denumire genericä
Potenţa antiinflamatoare Efecte de tip
mineralocorticold (Retentie
hidrosalina)
Cortizon 0.8 0.8
Hidrocortizon (Cortizol) 1.0 1.0
Prednison 2.5 0.8
Prednisolon 3.0 0.8
Metilprednisolon 4.0 0.0
Meprednison 5.0 0.0
Triamcinolona 5.0 0.0
Dexametazona 20.0 0.0
Betametazona 30.0 0.0
Parametazona 6.0 0.0
Dezoxicorticosteron 0.0 10-25
Fludrocortizon 12.0 100
Aldosteron 0.2 250
44
In tratamentul de lungă durată sunt preferaţi glucocoricoizii din categoria a doua
(prednison, prednisolon) intrucat cei cu acţiune lungă, deşi aparent avantajoşi, deprimä
marcat axul
hipotalamohipofizo-suprarenalian prezentand risc marcat de insuficienţă suprarenaliană şi
corticodependentă.
Glucocorticoizii se pot administra:
oral (prednison, prednisolon),
injectabil sub formä de suspensie apoasa administrabilä intramuscular sau
Iocal, intraarticular sau în infiltraţii (metilprednisolon acetat, triamcinolonä
acetonid) sau
sub forma de soluţii injectabile intravenos (hemisuccinat de hidrocortizon,
hidrocortizon sodiu fosfat, dexametazonă sodiu fosfat).
Se pot administra, de asemenea, topic (fluocinolonă acetonid, fluocortolonă,
flumetazonă pivalat).
1.2. ACTH-ul
ACTH-ul (corticotrofina) este un hormon polipeptidic secretat de hipofiza anterioara.
Efectele farmacologice apar în principal consecutiv stimularii secreţiei corticosuprarenale
de hidrocortizon, care pot atinge valori de 4 ori mai mari decat secreţia bazala.
ACTH-ul are aceleaşi indicaţii ca glucocorticoizii, avand avantajul unor reacţii adverse
modeste.
Exista şi forma retard - ACTH-retard (corticotrofin zinc hidroxid).
Tetracosactid (cortrosyn, synacten) este o polipeptida sintetica care cuprinde o parte
dintre aminoacizii din structura ACTH-ului natural, responsabili de efectul corticostimulant.
Are aceleaşi utilizari cu ACTH-ul, dar prezinta risc mai mic de reacţii adverse, îndeosebi
reacţii alergice.
1.3. Mineralocorticoizii
Mineralocorticoizii naturaIi, reprezentaţi de aldosteron şi dezoxicorticosteron şi
derivatul sintetic fludrocortizon, acţioneaza în principal asupra metabolismului
hidromineral, stimuland la nivelul tubilor renali schimbul ionic Na+-K+/H+, cu favorizarea
45
retenţiei sodice şi a pierderii de K+ şi H+. Efectul apare ca urmare a creşterii sintezei de
mARN şi implicit a creşterii formarii de proteine noi care iau parte la transportul activ de
Na+.
Se folosesc ca tratament de substituţie în caz de insuficienţa suprarenaliana.
2. HORMONII TIROIDIENI SI MEDICATIA ANTITIROIDIANA
2.1. Hormonii tiroidieni
Hormonii tiroidieni reprezentaţi prin:
1. -tiroxina (Ievotiroxina; T4) şi
2. -triiodotironina (liotironina; T3 )
Sunt hormoni iodaţi care acţioneaza asupra tuturor ţesuturilor şi organelor din organism
avand efecte importante;
1. asupra metabolismului energetic,
2. creşterii şi dezvoltarii organismului.
3. Efectele apar în principal ca urmare a influenţarii sintezei proteice şi activitaţii
enzimatice.
Disfuncţiile tiroidiene scad rezistenţa organismului la stress, pot modifica raspunsul la
medicamente şi pot produce alterarea dezvoltarii oro-faciale.
Hormonii tiroidieni sunt sintetizaţi din tirozina şi iod ionic şi depozitaţi pe un complex
glicoproteic - tiroglobulina, de unde vor fi eliberaţi. Acest proces cuprinde patru etape
majore:
1. -captarea iodului ionic (I )de catre celulele foliculare glandulare,
2. -legarea iodului de catre tirozina din constituţia tiroglobulinei cu formarea
monoiodotirozinei şi diiodotirozinei (organificarea iodului),
3. -cuplarea iodotirozinelor cu formarea T4 ş a unor cantitati mici de T3,
4. -secretia hormonilor.
Reglarea functiei tiroidiene se face de catre TSH (hormon tireotrop hipofizar) prin
intermediul unui mecanism de feedback.
Hormonii tiroidieni sunt indicati, in principal, ca medicatie de substitutie in hipotiroidism.
In terapeutica se folosesc levotiroxina sodică, liotironina şi tiroida pulbere.
46
2. Substanţele antitiroidiene
Substanţele antitiroidiene se folosesc in tratamentul hipertiroidismului şi sunt -
reprezentate prin:
1. medicamente antitiroidiene (antitiroidiene tioamidice),
2. inhibitori ai iodului,
3. iod,
4. iod radioactiv.
5. 1.Medicamentele antitiroidiene
sunt compuşi cu structura tioamidica (se numesc şi antitiroidiene tioamidice) de tipul:
metiltiouracil, propiltiouracil, metimazol, carbimazol,
mecanism de actiune- interfera procesul de sinteza a hormonilor tiroidieni prin inhibarea
peroxidazei, enzima ce intervine in oxidarea şi organificarea iodului.
Medicamentele tioamidice pot produce ca efecte adverse:
-agranulocitoza,
-leziuni orale ulcero-necrotice,
-infectii orale,
-parestezii faciale,
-pierderea gustului.
2.Inhibitorii ionici de tipul tiocianat şi perclorat inhiba mecanismul de transport al
iodului.
3.lodul şi iodurile in doze mari inhiba mecanismul transportor care asigura iodocaptarea
tiroidiana, impiedicand sinteza iodotirozinelor şi iodotironinelor şi blocand eliberarea
hormonilor tiroidieni, efecte consecutive antagonizarii tireotrofinei şi AMPc la nivelul tiroidei.
Ca efecte adverse aceste substante produc dureri gingivale, hipersalivatie şi sialadenita.
4.lodul radioactiv (I131) administrat oral, ca solutie de iodura de sodiu, se acumuleaza in
tiroida unde emite raze beta şi X cu actiune toxica asupra celulelor foliculare, urmata de
necroza, disparitia coloidului şi scleroza glandei.
3. HORMONUL PARATIROIDIAN
mecanism de actiune Parathormonul, hormon cu structura polipeptidica, intervine in
mentinerea concentratiei fiziologice de Ca++ extracelular. Secretia de parathormon este
controlata de concentratia plasmatica a calciului. Scaderea concentratiei plasmatice a Ca++
47
induce creşterea secretiei de parathormon şi invers.
Mentinerea concentratiei plasmatice fiziologice a Ca++ (cca 10 mg/100ml) este realizata
prin reglarea (creşterea) absorbtiei gastrointestinale a calciului, controlarea depozitarii şi
mobilizarii calciului la nivel osos şi controlul eliminarilor urinare de Ca++ (creşterea
rezorbtiei de calciu şi excretia de fosfati).
Scade de asemenea eliminarea Ca++ prin saliva, transpiratie şi laptele matern.
Actiunea principala este cea de mobilizare a calciului din oase realizata indeosebi prin
resorbtia osteoclastica a osului, proces ce implica creşterea concentratiei de AMPc şi
necesita prezenta vitaminei D.
Scaderea secretiei de parathormon (hipoparatiroidism) sau lipsa raspunsului celular la
acesta (pseudohipoparatiroidism) determina hipocalcemie manifestata prin spasme
musculare, tetanie, parestezii ale extremitatilor, caderea parului, cataracta, spasme
vasculare, hipoplazia smaltului dentar, hipoodontie, candidoze orale rezistente la
tratament, etc.
4. CALCITONINA
Calcitonina denumita şi tirocalcitonina este un hormon polipeptidic produs de celulele
parafoliculare ale glandei tiroide, a carei productie este reglata de catre concentratia
plasmatica a Ca++. Creşterea nivelului calciului plasmatic stimuleaza productia de
calcitonina şi invers. Calcitonina are efecte opuse parathormonului:
-inhiba resorbtia osoasa, prin scaderea activitatii osteoclastice,
-şi stimuleaza formarea osului, prin stimularea activitatii osteoblastice.
Efectele calcitoninei s-ar realiza prin actionarea unor receptori, membranari cuplati cu
sistemul adenilatciclaza /AMPc. Nu se cunoaşte insa rolul fiziologic al hormonului in
homeostazia calcica.
Calcitonina este utilizata terapeutic la bolnavii cu hiperparatiroidism, metastaze osoase
osteolitice, supradozari ale vitaminei D, hipercalcemie idiopatica.
5. MEDICATIA ANTIDIABETICA. GLUCAGONUL
Insulina şi glucagonul sunt hormoni pancreatici cu structura polipeptidica cu rol in
mentinerea homeostaziei hidratilor de carbon. Insulina este folosita şi ca tratament de
substitutie in diabetul zaharat.
48
5.1. Insulina
Insulina este sintetizata la nivelul celulelor beta ale insulelor Langerhans din pancreas,
din preproinsulina eare este transformata in reticulul endoplasmic in proinsulina,
transferata ulterior in complexul Golgi unde este inmagazinata in vezicule şi transformata in
insulina, care va fi secretata prin exocitoza. Secretia insulinei este influentata de numeroşi
factori:
1. alimentari;
2. hormonali (glucagonul, STH-ul, ACTH-ul şi in special hormonii gastrointestinali cresc
secretia; adrenalina, somatostatina şi insulina insaşi scad secretia);
3. stimuli nervoşi etc.
Aceşti factori duc, prin diferite mecanisme, la creşterea concentratiei intracelulare a Ca++,
factor determinant al eliberarii insulinei.
Insulina actioneaza asupra unor receptori membranari specifici (formati din doua
subunitati alfa şi doua beta), formand un complex insulina-receptor care patrunde in celula
(se internalizeaza) unde activeaza tirozinchinaza, enzima implicata in formarea şi legarea
de membrana a transportorului intracelular de glucoza. La nivelul celulelor ţinta, insulina
produce
1. creşterea utilizarii glucozei,
2. favorizeaza glicogenogeneza şi
3. inhiba glicogenoliza hepatica,
4. creşte preluarea aminoacizilor, acizilor graşi şi a K+ de catre celule,
5. favorizeaza sinteza de proteine şi trigliceride,
6. inhiba lipoliza.
Alterarea producerii de insulina sau a raspunsului tisular la aceasta duca la aparitia
diabetuJui zaharat (de tip I, in lipsa insulinei, sau de tip II, datorat in principal scaderii
raspunsului celular la hormon).
lnsulina reprezinta medicamentul esential in tratamentul diabetului de tip I, corectand
deficitul endogen de hormon. Asociata unei diete corespunzatoare, insulina corecteaza
tulburarile metabolice, influenteaza favorabil angiopatia şi neuropatia, diminua frecventa şi
gravitatea infectiilor.
Insulina se administreaza obişnuit subcutanat.
Diferitele preparate de insulina se prepara din pancreas de bovine sau de porc şi difera, in
principal, prin durata actiunii.
49
Exista astfel:
-Preparate cu acţiune rapida (la 15-60 minute de la administrare) şi de scurta durata (6-8
ore)- insulina injectabila neutra, zinc insulina amorfa suspensie;
-Preparate cu acţiune intermediara (începe la 1-2 ore şi se mentine 18-24 ore) - izofan
insulina, zinc insulina suspensie compusa;
-Preparate cu acţiune lenta (începe la 4-6 ore şi dureaza 20-36 ore) -protamin zinc
insulină suspensie, zinc insulina cristalina suspensie.
Actualmente se prepara prin inginerie genetica şi insulina umana biosintetica.
5.2. Antidiabeticele de sinteza
Antidiabeticele de sinteză pot corecta hiperglicemia şi glicozuria din diabet, fiind active
pe cale orala. Sunt reprezentate prin: sulfamide antidiabetice (derivati de sulfoniluree),
biguanide antidiabetice şi inhibitori de aldoreductaza şi glucozidaza.
Sulfamidele antidiabetice sunt derivati sulfonilureici care actioneaza prin stimularea
secretiei (nu şi a sintezei) endogene de insulina cu reducerea consecutiva a hiperglicemiei
şi glicozuriei.
Ar influenta şi receptorii pentru insulina crescand numarul şi afinitatea acestora.
Sunt sulfamide antidiabetice: tolbutamida, clorpropamida şi glibenclamida (daonil).
Ele sunt indicate în diabetul stabil, la adulti, fara complicatii. Asocierea cu salicilati,
sulfamide, fenilbutazona, barbiturice, alcool creşte riscul hipoglicemiei.
Biguanidele antidiabetice actioneaza prin întarzierea absorbtiei digestive a glucozei,
inhibarea gluconeogenezei hepatice şi creşterea preluarii musculare a glucozei, ca şi prin
diminuarea absorbtiei intestinale a grasimilor şi transformarea lipoproteinelor cu molecula
foarte mare (VLDL) în lipoproteine cu molecula relativ mica (HDL). Se realizeaza astfel
scaderea glicemiei (dar numai Biguanidele antidiabetice actioneaza prin întarzierea
absorbtiei digestive a glucozei, inhibarea gluconeogenezei hepatice şi creşterea preluarii
musculare a glucozei, ca şi prin diminuarea absorbtiei intestinale a grasimilor şi
transformarea lipoproteinelor cu molecula foarte mare (VLDL) în lipoproteine cu molecula
relativ mica (HDL). în prezenta insulinei) şi corectarea hiperlipidemiei.
Sunt indicate în diabetul uşor-mediu la adulti, îndeosebi la diabeticii obezi.
Metformina (meguan) este biguanida cea mai frecvent utilizata.
Inhibitori de aldoreductaza şi inhibitori de alfa-glucozidaza.
Medicamentele inhibitoare de aldoreductaza, de tipul tolrestat, actioneaza prin
50
împiedicarea transformarii glucozei în sorbitol (implicat în producerea neuropatiei,
nefropatiei şi retinopatiei diabetice) avănd efecte profilactice fata de complicatiile
diabetului.
Medicamentele inhibitoare de alfa glucozidază de tipul acarboză, inhiba alfa
glicozidaza din peretele intestinal, diminuănd digestia şi absorbtia intestinala a glucidelor.
5.3. GLUCAGONUL
Glucagonul este un hormon polipeptidic secretat de celulele alfa2 ale insulelor
pancreatice, cu actiuni opuse insulinei. Produce astfel: creşterea glicogenolizei,
gluconeogenezei şi lipolizei hepatice şi scaderea glicogenezei hepatice, a sintezei proteice
şi a lipogenezei. In afara efectelor metabolice, glucagonul stimuleaza miocardul avănd
efecte inotrop şi cronotrop pozitive.
Glucagonul actioneaza pe receptori membranari specifici (la nivelul hepatocitelor,
adipocitelor şi celulelor miocardice) inducănd activarea adenilatciclazei şi creşterea
concentratiei intracelulare de AMPc. Principala indicatie terapeutica a glucagonului o
reprezinta hipoglicemia insulinica. Poate fi util şi în combaterea deprimarii cardiace
produsa de doze mari de betablocante.
6. SEXUALI SI ANTAGONISTII LOR
Hormonii sexuali sunt hormoni steroidieni care acţioneaza pe receptori intracelulari
specifici formănd un complex hormon-receptor, care se fixeaza pe un segment al ADN
nuclear, influenţănd consecutiv sinteza de proteine. Eliberarea hormonilor sexuali
(estrogen, progesteron şi testosteron) este reglata prin mecanism de feedback.
6.1. Hormonii sexuali feminini
Hormonii sexuali feminini, reprezentaţi prin estrogen şi progesteron sunt secretaţi în
principal de ovar, dar şi de placenta, celule fetale, testicul.
Estrogenii determina apariţia caracterelor secundare feminine şi asigura proliferarea
endometrului, creşterea irigarii sanguine şi a masei musculare uterine, din prima jumatate
a ciclului menstrual. Ca efecte sistemice, estrogenii cresc nivelul sanguin al trigliceridelor,
HDL şi al factorilor coagularii (pot favoriza accidente tromboembolice), scad toleranta la
glucoza, au actiune anabolica asupra calciului osos impiedicand eliberarea acestuia şi
51
stimuland activitatea osteoblasticaefecte cu actiune antiosteoporotica.
Estrogenii sunt indicati ca tratament de substitutie in hipogonadismul primar, in
tratamentul hormonal postmenopauza, in tratamentul neoplasmelor organelor
hormonodependente (ex. prostata), iar in asociere cu progestativele ca anticonceptionale.
Estrogenii folositi terapeutic sunt steroizi naturali (estradiol) sau steroizi sintetici
(etinilestradiol, mestradiol, dietilstilbestrol etc.)
Progesteronul este produs in principal de corpul garben şi placenta şi in cantitati mici
de corticosuprarenala şi testicul. Produce modificari secretorii la nivelul endometrului şi
pregateşte uterul pentru nidarea (implantarea) oului. In lipsa acesteia secretia de
progesteron descreşte, in prezenta acesteia progesteronul actioneza pentru mentinerea
oului in uter, suprima contractilitatea uterina, favorizeaza proliferarea acinilor glandei
mamare. Terapeutic, este indicatin endometrioze, dismenoree, menometroragii functionale,
sindromul premenstrual. in asociere cu estrogeni sau singur, progesteronul se foloseşte ca
anticonceptional.
In terapeutica se folosesc indeosebi progestative de sinteza:
-medroxiprogesteron, alilestrenol şi linestrenol.
6.2. Medicatia contraceptivă
Medicatia contraceptivă (anticonceptionalele orale) actioneaza prin impiedicarea
ovulatiei, impiedicarea fertilizarii ovulului sau impiedicarea nidării oului. Se realizează prin
asociaţii estroprogestative sau preparate care contin un singur hormon (estrogen sau
progesteron). Asociaţiile estroprogestative actionează in principal prin inhibarea ovulatiei,
preparatele progesteronice sunt o alternativă in situatiile care contraindică estrogenii, iar
preparatele estrogenice sunt eficace numai administrate in doze mari, la scurt timp după
contactul sexual ("morning after" pill).
Utilizarea contraceptivelor orale este contraindicată in afectiuni tromboembolice,
afectiuni hepatice, cancer de san sau alte neoplasme estrogen dependente, sangerări
genitale nediagnosticate. Contraceptivele orale cresc semnificativ frecventa "alveolelor
uscate" după extractie.
6.3. Hormonii sexuali masculini
Hormonii sexuali masculini sunt reprezentati in principal prin testosteron, hormon
sintetizat de către celulele Leydig ale parenhimului testicular, şi in cantităti redusede
52
corticosuprarenală şi ovar.
Testosteronul are efecte de tip androgenie (dezvoltarea şi mentinerea caracterelor
sexuale secundare masculine şi a organelor genitale masculine) şi efecte metabolice de tip
anabolie: creşterea sintezei proteice, creşterea activitătii osteoblastice, stimularea creşterii
şi secretiei glandelor sebacee - generatoare la unii indivizi de acnee şi infectii cutanate.
Testosteronul este indicat ca tratament de substitutie in hipogonadismul primar sau
secudar, ca şi in unele forme de neoplasm de san, hormonodependente.
Compuşisemisintetici inruditi cu testosteronul au actiune puternic anabolizantă şi uşor
virilizantă, fiind denumiti steroizi anabolizanli. Se utilizează la pacientii debilitati, in
convalescenta unor afectiuni consumptive, in tratamentul osteoporozei şi al fracturilor.
Dintre aceştia amintim: metandienona (naposim), nandrolona fenilpropionat
(norbetalona) li nandrolona decanoat (decanofort).
6.4. Antagoniştii hormonilor sexuali
Antagoniştii hormonilor sexuali sunt medicamente care impiedica efectele hormonilor
sexuali, urmare a unei actiuni de tip antagonist la nivelul receptorilor specifici
corespunzatori.
Antiestrogenii actioneaza fie prin antagonism competitiv la nivelul receptorilor pentru
estrogeni de la nivelul axului hipotalamo-hipofizar şi al celor din celulele cancerului de san
(clomifen şi tamoxifen); fie impiedicand formarea de estradiol (aminoglutetimida şi
formestonul - utilizati ca tratament adjuvant in cancerul de san la femei).
Antiprogestativele de tip mifepristona actioneaza ca antagonişti competitivi la nivelul
receptorilor progesteronului şi glucocorticoizilor. Sunt folosite pentru contraceptia
postcoitala şi pentru provocarea avortului in primele doua trimestre de sarcina.
Antiandrogenii actioneaza prin: antagonism competitiv la nivelul receptorilor
testosteronului (ciproterona şi flutamida) prin interferarea sintezei testosteronului şi altor
androgeni (finasterida) sau prin inhibarea gonadelor (Ieuprorelina şi goserelina).
53
MEDICAMENTE SEDATIVE SI HIPNOTICE
In aceasta grupă sunt incluse substanţe care produc o deprimare nespecifică, de diverse
intensităţi, dar sub toate aspectele a activităţii sistemului nervos central.'
Deprimarea activităţii sistemului nervos este dependentă de doza folosită. Astfel, la
doze mici se produce o deprimare cunoscută sub numele de sedare, doze mai mari au
efect hipnotic, dozele foarte mari produc somn anestezic, iar la doze şi mai mari survine
moartea.
In categoria substanţelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai medicamentele cu
această destinaţie.
Efectul sedativ constă în deprimare psihomotorie cu liniştire, diminuarea reacţiilor
psihovegetative, micşorarea performanţelor psiho-motorii şi uneori somnolentă. Sunt
influenţate toate structurile sistemului nervos central dar structurile inhibitorii par să fie mai
sensibile decât structurile cu functii excitatorii la efectul acestor medicamente.
Datorită acţiunii sedative astfel de substanţe sunt utilizate terapeutic pentru
combaterea manifestărilor anxioase (în nevroze, în afecţiuni medicale cu componentă
psihosomatică sau psihovegetativa), în chirurgie ca premedicaţie sau în îngrijirea
postoperatorie, pentru a favoriza instalarea somnului, pentru relaxarea musculaturii striate
(mai ales cînd contractura musculară este secundară stărilor de tensiune psihică).
Scade de asemenea capacitatea de învăţare şi memonzare şi implicit performanţele
intelectuale.
Efectul hipnotic consta în proclucerea unei stari de somn din care bolnavul poate fi
trezit, foarte asemănator cu somnul fiziologic. La persoanele cu insomnie aceste
subslante scad latenta somnului, prelungesc durata totală de somn, cresc profunzimea
somnului, scad timpul de veghe şi numărul de treziri peste noapte,
Sedativ-hipnoticele produc, în măsuri diferite, creşterea duratei somnului lent cu
scurtarea duratei totale şi a numărului perioadelor de somn REM. Rolul fiziologic al
alternanţei perioadelor şi fazelor de somn nu este cunoscut. Foarte probabil acestea
54
sunt foarte importante în menţinerea funcţionalităţii corticale. Administrarea cronică a
sedativ-hipnoticelor, mai ales a compuşilor cu acţiune de lunga durată, poate duce la
instalarea unor stări de nevroză atribuite modificării modelului electrofiziologic al
somnului.
După durata somnului produs, hipnoticele se clasifică în compuşi cu durată de
actiune scurtă sau medie (2-6 ore), utile mai ales la persoanele cu insomnie prin defîcit
de instalare a somnului şi compuşi cu durată de acţiune lunga (8 ore sau mai mult), utile,
mai ales, la persoaneie cu deficit de menţinere a somnului. Durata efectului hipnotic
depinde de compus, dar şi de doză şi conditiile ambiante.
Unele medicamente sedativ-hipnolice au şi acţiune anticonvulsivanlă, flind utile
pentru profîlaxia şi tratamentul stărilor convulsive.
Sedativ-hipnoticele deprimă SRAA cu dimînuarea consecutivă a procesului de
vigilenţă corticală. Au fost descrise, de asemenea, acţiuni la nivelul creierului limbic,
ambele efecte contribuind la protejarea scoarţei de influentele emoţionale excesive.
Mecanismul biochimic al acţiunii hipnotice este incomplet cunoscut. Probabil,
hipnoticele interferă funcţionalitatea unor circuite neuronale la nivelul SNC
(noradrenergice, dopaminergice, serotoninergice şi GABA-ergice).
Utilizarea clinică a sedativ-hipnoticelor poate avea aspecte nedorite. Unele dintre
reacţiile adverse sunt datorate acţiunii deprimante nervos centrale. Pot apare
diminuarea performanţelor psihomotorii cu îngreunarea diferitelor activităţi care
presupun atenţie şi îndemânare, starea de oboseală, ameţeală, buimăceală, care
survin şi persistă mai ales după dozele mari de sedativ-hipnotice cu acţiune
prelungitâ. Uneori, în cazul administrării cronice a sedativ-hipnoticelor, aceste
simptome pot deveni permanente. Actiunea de scurtare a perioadei de somn REM pare
a fi un factor important în producerea unor astfel de reacţii adverse.
Starea de excitaţie prin dezinhibiţie, care precede uneori somnul, poate fi
neplăcută pentru dozele mari şi în prezenţa stimulilor dureroşi. La unele persoane,
sedativ-hipnoticele pot provoca, paradoxal, fenomene de excitaţie, euforie şi iritabilitate.
La bătrâni survin uneori episoade confuzive.
Repetarea administrării sedativ-hipnoticelor (în special a barbituricelor) determină
treptat o „datorie" de somn REM, iar la oprirea tratamentului poate apare un „rebound" al
acestuia, asociat frecvent cu coşmaruri.
55
Reacţiile alergice, relativ rare, se manifesta de obicei sub formă de erupţii cutanate
morbiliforme.
Folosirea îndelungată a sedativ-hipnoticelor, în doze mari, poate duce la
dependenţă asemănătoare celei produse de alcool. Sindromul de abstinenţă survine
la mai puţin de 24 ore după întreruperea medicaţiei, în cazul sedativ-hipnoticelor cu
acţiune de scurtă durată şi după mai multe zile în cazui celor cu acţiune prelungită.
Intensitatea este variabilă, fiind în general mai gravă pentru sedativ-hipnoticele cu
acţiune scurtă. Simptomele constau în anxietate, senzaţie de slăbiciune, tremor, convulsii
şi fenomene psihotice, fiind aseraănătoare celor din abstinenţa alcoolică, ceea ce
împune reluarea tratamentului hipnotic, apoi întreruperea lui treptată.
Intoxicatia acută cu sedativ-hipnotice se manifestă prin anestezie generală
profundă, cu caracter de comă. Tratamentul constă în favorizarea eliminării toxicului,
susţinerea funcţiilor vitale şi evitarea complicaţiilor infecţioase.
Este contraindicată asocierea sedativ-hipnoticelor cu băuturi alcoolice sau cu alte
deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene de potentare).
Prescrierea la persoanele care desfaşoară activităţi ce necesită o atenţie crescută
trebuie facută cu multă precauţie.
Instalarea gradată a efectelor face posibilă utilizarea unor astfel de medicamente
fie ca sedative, fie ca hipnotice, în funcţie de doza în care se administrează. Pentru
unele medicamente deprimarea sistemului nervos central este de mică intensitate astfel
încât nu pot fi utilizate decât ca sedative. Printre acestea se numără diferite bromuri şi o
serie de preparate vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus, etc.) care sunt actual puţin
folosite, bromurile datorită riscului de toxicitate cumulativă iar în cazul preparatelor
vegetale beneficiile terapeutice par a fi predominant de natură placebo.
Alte substanţe deprimă sistemul nervos ceniral de asemenea natură încât se pot
utiliza numai ca hipnotice (glutetimida, zolpidemul, etc.).
Benzodiazepinele şi mai ales barbituricele au însă utilizări nuanţate, in funcţie de
doza, ca sedative, hipnotice sau ca anestezice generale.
56
Benzodiazepinele
Sunt compuşi care prezintă un nucleu benzodiazepinic, nucleu benzenic condensat
cu un heterociclu cu 7 atomi dintre care 2 atomi de azot în poziţiile 1 şi 4 (mai rar 1 şi 5
sau 2 şi 3), cu substituenţi 5-aril şi 7-Cl, CF3 sau NO2.
Administrate la nevrotici sau în afecţiuni însoţite de tensiune psihică şi anxietate
înlătură atât anxietatea cât şi simptomele asociate acesteia: emotivitate, astenie, insomnie,
palpitaţii, tulburări digestive funcţionale, etc.
Rezultă o diminuare a procesului de vigilenţă, scăderea participării în procesele
agresive, o deprimare a comportamentului de recompensă şi pedeapsă precum şi a
reacţiilor vegetativ-endocrine la stimulii emoţionali.
Benzodiazepinele acţionează pe receptorii membranari GABAA fixându-se pe un sediu
de legare specific de la nivelul subunităţii a a glicoproteinei receptoare (GABA se fixează
pe un sediu de legare a subunităţii (3 a aceleiaşi glicoproteine receptoare). Consecutiv
apar modificări conformaţionale ce facilitează deschiderea canalelor pentru Cl", indusă de
GABA. Benzodiazepinele sedativ-hipnotice se comportă agonist.
Flumazenilul este o benzodiazepină care se comportă ca antagonist, fiind utila pentru
combaterea deprimării produse de dozele mari de benzodiazepine agoniste. Recent s-au
descris şi substanţe ce se comportă ca agonist invers având efecte anxiogene.
Corelat cu efectul sedativ-hipnotic este relaxarea musculară determinată de
inhibarea reflexelor polisinaptice medulare, iar la doze mari şi de deprimarea transmisiei
neuromusculare.
Unele benzodiazepine (diazepamul, clonazepamul) au şi acţiune
anticonvulsivantă consecutivă deprimării procesului de difuzare subcorticală a
descarcărilor convulsivante.
Din punct de vedere farmacocinetic benzodiazepinele se absorb în general bine din
intestin. Diazepamul, medazepamul şî triazolamul se absorb rapid,
clordiazepoxidul mai lent. Se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Difuzează bine în creier; îrec prin bariera placentară şi în lapte.
Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic după două modele de
biotransformare. Majoritatea compuşilor (diazepamul, medazepamul, clorazepatul,
57
etc.) suferă iniţial un proces de oxidare microzomială cu formarea de metaboliţi activi,
urmată în timpul doi de glucuronoconjugare cu formarea de compuşi inactivi. Deoarece
procesul de oxidare microzomială este mai lent la vârstnici, prematuri şi hepatici utilizarea
acestui tîp de benzodiazepîne împune prudenţă în situaţiile amintite. Unele
benzodiazepine (oxazepam, lorazepam) sunt inactivate direct prin
glucuronoconjugare. Deoarece acest proces este puţin afectat de vârstă sau
hepatopatii, aceste benzodiazepine sunt de preferat în astfel de situaţii.
Eliminarea produşilor de metabolizare se face majoritar pe cale renală. 0 mică
parte se elimină prin secreţia biliară şi reintră în ciclul entero-hepatic.
Benzodiazepinele sunt indicate în afecţiuni neuropsihice însoţite de anxietate, în
afecţiuni medicaie cu manifestări psihosomatice sau psiho-vegetative, în tratamentul
unor forme de insomnie, în pregătirea preanestezică şi îngrijirea postoperatorie, în
pregătirea manevrelor endoscopice, în alcoolismul acut, în controlarea unor stări
convulsive.
Ca efecte nedorite pot produce: sedare, deprimarea performanţelor psihomotorii,
slăbiciune, ataxie, cefalee, tulburări de vedere, vertij, greaţă, vomă, neplăcere
epigastrică, diaree; uneori, mai ales la bătrâni, pot apare reactii paradoxale: anxietate,
iritabilitate, agitaţie motorie (chiar convulsii), stari confuzionale.
Sunt contraindicate în miastenia gravă (sunt miorelaxante). Trebuie administrate
cu prudentă la şoferi, dispeceri, şi în general ia cei care mânuiesc maşini de precizie sau
periculoase.
Trebuie evitată asocierea altor deprimante centrale şi îndeosebi a băuturilor alcoolice.
Nitrazepamul (5 - 10 mg seara la culcare), flurazepamul (15-30 mg seara la
culcare), flunitrazepamul ( 1 — 2 mg seara la culcare) şi triazolamul (0,25 - 1 mg seara
la culcare) sunt derivali benzodiazepinici cu acţiune sedativă şi hipnotică rapidă, de durată
medie. Sunt preferate ca hipnotice deoarece reduc mai putin somnul paradoxal,
realizând un somn asemănător somnului fiziologic.
Unele substante (flunitrazepamul) sunt folosite şi pentru inducerea anesteziei sau
pentru narcoanalgezie. Provoacă de asemenea relaxare musculară. Nu determină inducţie
enzimatică semnificativă. Au toxicitate redusă iar riscul de depundenţă esle considerat
mai mic comparativ cu barbituricele.
Alte benzodiazepinc (diazepamul, clordiazepoxidul, bromazepainul,
oxazepamul, lorazepamul, etc.) sunt preferate ca anxiolitice
58
Barbituricele
Barbituricele sunt derivaţi ai acidului barbituric (compus cu nucleu pirimidinic, rezultat
din condensarea ureei cu acid rnalonic
Barbitalul, primul compus utilizat terapeutic (în 1903 de către Fisher şi von Mering),
astăzi nu mai este folosit.
Deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific şi se manifestă la
nivelul scoarţei cerebrale, sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului. Chiar la doze
mici este deprimat sistemul reticular activator ascendent. In principal, barbituricele
facilitează şi prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA. La dozele uzuale se
fixează pe receptorii GABA-ergici, probabil pe alte sedii decât cele pentru GABA şi
benzodiazepine, inducând modificări conformaţionale ce favorizează starea deschisă a
canalelor pentru clor, cu hiperpolarizare şi inhibiţie consecutivă. Dozele mari ar activa
direct canalele de clor. In plus, barbituricele diminuă acţiunea depolarizantă a
glutamatului (neurotransmitător excitator în SNC).
In funcţie de compus şi de necesităţile terapeutice barbituricele pot fi administrate
intern, intrarectal sau injectabil intravenos sau intramuscular.
Absorbţia barbituricelor este în general bună. Compuşi cu durată de acţiune scurtă
sau intermediară (ciclobarbital, amobarbital), se absorb mai bine decât cei cu duratâ de
acţiune lungă (fenobarbital).
Barbituricele, mai ales compuşii cu limp de înjumatăţire lung (fenobarbitalul), au
acţiune inductoare asupra enzimelor microzomiale şi a altor enzime hepatice (excepţie
face secobarbitalul). Efectul se instalează în câteva zîle de la începerea tratamentului şi
se menţine un timp (zile-săptămâni) după întreruperea acestuia. Se produce o creştere
caracteristică a cantităţii de citocrom P450, glucuronil-transferază, ALS-sintetază (enzimă
mitocondriala cu rol în sinteza porfirinelor), aldehid-dehidrogenază. Consecutiv
creşte viteza metabolizarii hepatice a unor compuşi fiziologici, a unor medicamente
administrate concomitent, precum şi a însuşi barbituricului (autoinducţie enzimatică).
Fenobarbitalul are anumite particularităţi privind metabolizarea hepalică şi anume
creşte metabolismul sârurilor biliare şi are acţiune coleretică, putând fi folosit în cazuri
selecţionate de colestază. Deoarece măreşte prin inducţie enzimatică acţiunea
glucuroniltransferazei hepatice şi cantitatea de proteină Y (care intervin în conjugare şi
59
transportul bilirubinei), este indicat în tratamentul stărilor de hiperbilirubinemie neconjugată
şi pentru profilaxia icterului nuclear.
Actiunea inductoare a enzimelor metabolizante trebuie avută în vedere atunci când
fenobarbitalul se asociază altor medicamente - hipnoticul scade activitatea
anticoagulantelor orale, a digitoxinei, griseofulvinei şi a unor hormoni steroizi (se
recomandă doze mai mari din acesta din urma, iar la oprirea administrării
barbituricului, scăderea dozelor).
Ca hipnotice, barbituricele sunt indicate în tratamentul insomniilor şi ca
premedicaţie în anesteziologie. In insomnii trebuie administrate în cure scurte,
intermitente, pentru a evita dereglarea tipului fiziologic de somn şi apariţia toleranţei şi
a dependenţei.
In funcţie de durata efectului hipnotic (care este direct proporţional cu timpul de
înjumătăţire plasmatic al compusului) barbituricele se clasifica în: barbiturîce cu acţiune
de durată lungă (peste 8 ore - fenobarbitalul, barbitalul); barbiturice cu acţiune de durată
medie (2-7 ore - amobarbiîalul, ciclobarbitalul) şi barbiturice cu acţiune de durată scurtă
(pentobarbitalul).
Barbituricele, în doze mici, pot fi indicate şi pentru acţiune sedativă în stări de
anxietate, agitaţie, ca medicaţie adjuvantă în afecţiuni care necesită sedare
(hipertensiune arterială, tulburări digestive, tireotoxicoză, hiper-excitabilitate, sindrom
nevrotic îii menopauză), în stări de agitaţie psihomotorie indusă de diferite medicamente
(stimulante psihomotorii, sjmpatomimetice etc.). în toate aceste situaţii
benzodiazepinele sau alte sedative sunt însă de preferat. ;:
Efectul anticonvulsivant face utile barbituricele ca antiepileptice sau în alte stări
convulsive (intoxicatii cu excitante centrale, tetanos, eclampsie).
Ca reactii adverse, barbituricele pot produce somnolenţă ş'i diminuarea
performanţelor, nelinişte şi iritabilitate, La bătrâni, sau în prezenţa durerii,
barbituricele pot provoca o stare confuzională. Tratamentul prelungit duce deseori la
dereglarea modelului fiziologic de somn. La întreruperea medicaţiei pot apare fenomene
de rebound finsomnie, somn neodihnitor cu coşmaruri, tulburări psihice şi de afect).
Reacţiile alergice, destui de rare, se pot manifesta prin dermatită (mai ales erupţii
morbiliforme), rareori leziuni hepatice (care pot fi grave).
Adminislrarea zilnică de barbiturice dezvoltă toleranţă datorită în parte
metabolizării mai rapide, în parte micşorării sensibiiităţii neuronale. Efectul hipnotic
60
scade după 1-2 săptărnâni de tratament, dozele eficace crescând progresiv.
Sensibilitatea la acţiunea toxică se păstrează în mare măsură. Toleranta este
fncrucişată pentru hipnotice, alcool, anestezice generale şi parţial pentru alte sedative.
Tratamentul îndelungat cu doze mari (400 - 800 mg/zi) provoacă relativ frecvent
fenomene de intoxicaţie cronică, cu stare confuzivă, tulburări afective, nistagnius.,
dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta dependenţa fizică şî psihică;
sindromul de abstinenţă este uneori grav (mai ales pentru compuşii cu durată scurtă de
actiune) şi constă în modificări electroencefalografice, nervozitate, agitaţie, insomnie,
tremor, iar în cazurile grave chiar delir şi convulsii.
Toxicitatea acută, urmare a intoxicaţieî în scop suicidar, sau prin supradozare
terapeutică (favorizată de dezvoltarea toleranţei şi de starea confuzivă) este
frecventă. Insuficienţa hepatică şi renală marcate cresc toxicitatea, interferând în
funcţie de compus cu procesul de inactivare şi eliminare. Dozele care produc
intoxicaţie gravă sunt de aproximativ 20 de ori mai mari decât cele terapeutice; dozele
mortale sunt cuprinse între 3 - 10 g, uneori mai mari. Bolnavul prezintă iniţial o stare
precomatoasă (bolnavul îşi pierde conştienţa şi trece în somn anesîezic superficial),
care evoiuează către comă, cu deprimarea respiraţiei şi circulaîiei. Uneori apar leziuni
buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare. Dacă doza este foarte mare
moartea poate surveni prin stop respirator şi colaps circulator cu insuficienţă renală
acută. Diagnosticul se pune în functie de împrejurările intoxicatiei şi prin
determinarea compusului sau a metabolitilor săi în sânge sau urină. în funcţie de
condiţiile producerii intoxicaţiei, de timpul scurs şi de compusul cu care s-a produs
intoxicaţia pot fi utile diferite măsuri terapeutice: provocarea vomei, eventual spălaturi
gastrice (dacă toxicul a fost înghiţit); sustinerea respiratiei (intubaţie, aspirarea
secreţiilor, respiratie artificială), susţinerea circulatiei şi a funcţiei renale (perfuzie cu
cristaloide sau substituenţi coloidali, eventual noradrenalină sau dopamină);
alcalinizarea urinei (favorizează eliminarea unor barbituricele - de ex. fenobarbital); diureză
osmotică (se administrează manitol); dializă peritoneală sau hemodializă; antibiolerapie
(scade frecvenţa complicaţiilor infecţioase pulmonare). Folosirea analepticelor
fpentetrazol,
nicetamidă, bemegridă) creşte mortalitatea, datorită depaşirii frecvente a dozelor utile.
Barbituricele sunt contraindicate la persoane cu alergie specifică, cuinsuficienţă
renală sau hepatică avansaîe, precum şi la bolnavi cu porfiriehepatică (poaîe fi
61
declanşată o criză severă, mergând până la paralizie şimoarte, datorită stimulării
sintezei porfirinelor prin acţiune inductoareenzimatică hepatică).
Fenobarbitalul este un barbituric cu acţhme lentă şi prelungită (efectul apare la
circa 1 oră de la administrarea orală şi se menţine 8 ore sau mai mult). Este folosit ca
hipnotic pentru menţinerea somnului (100 mg la culcare), ca sedativ (15-30 mg de 2 - 3
ori/zi) şi ca anticonvulsivant în tratamentul epilepsiei (în marele rău) sau în alte stări
convulsive acute (injectat intramuscular sau intravenos - ! nu în cazul preparatului
românesc).
Amobarbitalul, ciclobarbitalul, secobarbitalul sunt barbiturice cu o durată de
acţiune medie sau scurtă. Efectul se instalează în 15-30 minute şi durează 2-7 ore (în
funcţie de doză şi de condiţii). Sunt de preferat fenobarbitalului, atunci când insomnia se
datorează diflcultăţii de adormire.
Alte sedative
Benzoctamina are proprietăti sedative, anxiolitice şi hipnotice. Este bine suportată
chiar de bătrâni şi nu deprimă respiraţia. Doza orală este de 10 mg de 3 ori/zi ca
sedativ sau anxiolitic şi 20 mg la culcare ca hipnotic. Se poate injecta intramuscular
sau intravenos lent, 1 0 - 2 0 mg.
Hidroxizina are proprietăţi sedative, anxiolitice, antiemetice şiantihistaminice,
efecîe ce durează 6-8 ore. Se administrează obişnuit oral50-100 mg/zi. La nevoie
poate fl injectată intramuscular, chiar intravenos.
Alte hipnotice -în această grupă sunt incluse substanţe cu structuri chimice diferite:
derivaţi piperidindionici, chinazolone, ureide, carbonaţi alcooli, aldehide, eteri ciclici,
cu proprietăţi hipnotice asemănătoare celor ale substanţelor barbiturice.
Zolpidemul (derivat inaidazopiridinic) este folosit ca hipnotic administrat intern ( 5 - 1 0
mg, înainte de culcare). Grăbeşte instalarea, creşte durata şi ameliorează calitatea
somnului. Nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant, mlorelaxant. Deşi structural diferit,
mecanismul acţiunii este asemănător benzodiazepinelor la nivelul receptorului GABA-
ergic. Are toleranţă bună, risc de dependenţă mic.
62
Zopiclona (o ciclopirolonă) este folosită ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mg la vârstnici şi
hepatîcî; înainte de culcare). Are proprietâti asemănatoare benzodiazepinelor şi
acţioneaza de asemenea asupra receptorilor GABA-ergici.
Are efect hipnotic, sedativ, anxiolîtic, miorelaxant şi anticonvulsivant, Nu produce
induciie enzimatică.
Antipsihoticele
Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de medicamente utilizate în
tratamentul unor boli psihiatrice grave, cum ar fi schizofrenia, paranoia sau parafrenia,
caracterizate, între altele, prin importante tulburări cognitive şi de conştiinţă cu pierderea
capacităţii de autoapreciere a bolii. Termenul de antipsihotic se referă tocmai la
capacitatea acestor medicamente de a fi eficace în tratamentul psihozelor. Termenul de
neuroleptic se referă la faptul că aceste medicamente, dacă se administrează în doze
suficient de mari, cum sunt cele utilizate în tratamentul psihozelor, determină o serie de
semne şi simptome caracteristice, încadrate în ceea ce s-a numit sindrom neuroleptic. In
general se acceptă că termenii antipsihotic şi neuroleptic sunt sinonimi, dar în literarura
anglo-saxonă se preferă termenul de antipsihotic pe când în literatura de limbă franceză se
preferă termenul de neuroleptic.
Sindromul neuroleptic se caracterizează în principal prin 4 tipuri de manifestări: efect
antipsihotic, efect sedaţiv, un sindrom extrapiramidal şi un sindrom vegetativo-litic şi
endocrin.
Mecanismul de acţiune al acestor medicamente este greu de studiat în special
datorită lipsei modelelor experimentale de boală psihică la animale de laborator. Este greu
de spus dacă animalele de laborator prezintă iluzii patologice sau halucinaţii şi este greu
de spus dacă animalele de laborator gândesc pentru a putea decide dacă prezintă
elemente de gândire patologică precum ideile delirante şi delirul. Numai unele din efectele
specifice acestor medicamente pot fi testate prin metode experimentale la animale de
laborator cum este de pildă efectul antiagresiv sau capacitatea acestor medicamente de a
influenţa mai mult reflexele condiţionate decât reflexele necondiţionate.
Din punct de vedere al receptorilor farmacologici implicaţi, medicamentele
antipsihotice, cu mari diferenţe de la un preparat la altul, blochează foarte mulţi dintre
receptorii farmacologici din creier printre care receptori dopaminergici, receptori
63
adrenergici, receptori colinergici, receptori histaminergici, receptori serotoninergici, etc.
Singurii receptori farmacologici care sunt blocaţi de absolut toate medicamentele
antipsihotice sunt însă receptorii dopaminergici şi la ora actuală se acceptă că efectul
antipsihotic este datorat blocării receptorilor dopaminergici din creier. în sprijinul
acestei teorii, unanim acceptată, vin de asemenea o serie de alte fapte cum ar fi acelea că
medicamentele care cresc disponibilul de dopamină din creier pot fi cauză de fenomene
psihotomimetice, inclusiv halucinaţii, sau faptul că în creierul bolnavilor psihotici decedaţi şi
care nu au urmat un tratament cu medicamente neuroleptice s-a decelat o concentraţie
crescută de receptori dopaminergici. Un alt argument în favoarea implicării receptorilor
dopaminergici în patogenia psihozelor îl constituie de asemenea efectul antipsihotic al
rezerpinei, medicament care epuizează depozitele de dopamină din creier. Rezerpina nu
se mai utilizează însă ca antipsihotic.
Utilizarea terapeutică principală a medicamentelor neuroleptice este pentru
tratamentul psihozelor, situaţie în care înlătură manifestările psihopatologice indiferent de
boala psihică în care apar. Până la apariţia acestor medicamente bolile psihice nu puteau fi
tratate, iar bolnavii psihici erau practic încarceraţi şi supuşi la tratamente uneori inumane.
In cazul bolnavilor psihici agitaţi sau agresivi se preferă medicamentele neuroleptice
de tip sedativ, eventual administrate injectabil în faza acută severă a bolii. Acestea au
redus foarte mult necesitatea unor metode foarte dure cum ar fi cămaşa de forţă.
La bolnavii mai puţin agitaţi şi care nu sunt agresivi se poate asocia un neuroleptic
de tip sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv pentru obţinerea unui maxim de efect
antipsihotic cu un minim de reacţii adverse de tip sedativ şi extrapiramidal. Pentru
diminuarea reacţiilor adverse extrapiramidale se pot asocia medicamente blocante ale
receptorilor colinergici de tip muscarinic din creier, de tipul trihexifenidilului.
Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindrom extrapiramidal mai
slab exprimat se pot administra singure. De obicei, medicamentele antipsihotice se
administrează în tratamentul antipsihotic în doze care se cresc progresiv până la limita
suportabilităţii după care aceste doze mari de menţin constante până la obţinerea
maximului de remisiune posibilă. Ulterior dozele se scad progresiv până la atingerea unei
doze minime capabile să menţină starea de normalitate a bolnavului. Această doză mică
se poate menţine ca tratament de întreţinere pe o perioadă lungă de timp ceea ce este în
măsură să evite recăderile. In medicina internă, medicamentele neuroleptice se folosesc
64
de obicei ca antivomitive când se administrează în doze foarte mici, în general foarte bine
suportate comparativ cu dozele mari utilizate în psihiatrie.
Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost deja descrise şi apar în special la
dozele mari utilizate în psihiatrie.
Dezechilibrele vegetative şi endocrine, hipotensiunea ortostatică şi tulburările
extrapiramidale apar în aceste cazuri la peste 50-80% din bolnavii trataţi. La dozele mici
folosite ca antivomitive aceste reacţii adverse apar foarte rar şi sunt tranzitorii şi puţin
semnificative. Mai pot apărea reacţii adverse alergice sau, pentru unele din ele, importante
efecte antimuscarinice inclusiv agravarea glaucomului sau producerea de glob vezical la
bolnavii cu adenom de prostată. Necesită multa prudenţă în asociere cu medicamente
sedative şi sunt contraindicate în coma barbiturică pe care o agravează. Pot agrava de
asemenea boala Parkinson şi epilepsia. La bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală
trebuiesc administrate în doze mai mici. Sunt de evitat în sarcină şi la femeia care
alăptează.
Structura chimică a medicamentelor neuroleptice poate fi foarte variată: fenotiazine,
tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine, dibenzoxazepine, dibenzotiazepine,
indolone, benzamide, şi altele.
Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindrom extrapiramidal mai
slab exprimat se pot administra singure. De obicei, medicamentele antipsihotice se
administrează în tratamentul antipsihotic în doze care se cresc progresiv până la limita
suportabilităţii după care aceste doze mari de menţin constante până la obţinerea
maximului de remisiune posibilă. Ulterior dozele se scad progresiv până la atingerea unei
doze minime capabile să menţină starea de normalitate a bolnavului Această doză mică se
poate menţine ca tratament de întreţinere pe o perioadă lungă de timp ceea ce este în
măsură să evite recăderile. în medicina internă, medicamentele neuroleptice se folosesc
de obicei ca antivomitive când se administrează îr doze foarte mici, în general foarte bine
suportate comparativ cu dozele mari utilizate în psihiatrie.
Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost deja descrise şi apar îr special la
dozele mari utilizate în psihiatrie. Dezechilibrele vegetative ş endocrine, hipotensiunea
ortostatică şi tulburările extrapiramidale apar în aceste cazuri la peste 50-80% din bolnavii
trataţi. La dozele mici folosite ca antivomitive aceste reacţii adverse apar foarte rar şi sunt
tranzitorii şi puţin semnificative. Mai pot apărea reacţii adverse alergice sau, pentru unele
dir ele, importante efecte antimuscarinice inclusiv agravarea glaucomului sai producerea
65
de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostată. Necesită multa prudenţă în asociere cu
medicamente sedative şi sunt contraindicate în coma barbiturică pe care o agravează. Pot
agrava de asemenea boala Parkinson ş epilepsia. La bolnavii cu insuficienţă hepatică sau
renală trebuiesc administrate în doze mai mici. Sunt de evitat în sarcină şi la femeia care
alăptează.
Structura chimică a medicamentelor neuroleptice poate fi foarte variată fenotiazine,
tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine, dibenzoxazepine dibenzotiazepine,
indolone, benzamide, şi altele.
Fenotiazinele cu nucleu piperidinic la catena laterală sunt de asemenea
neuroleptice de tip sedativ dar cu potentă medie. Efectele lor vegetativo-litice sunt relativ
slab exprimate şi se caracterizează printr-un important efect anxiolitic. Cel mai important
medicament din această grupă este tioridazina. Neurolepticele cu nucleu piperazinic la
catena laterală sunt neuroleptice de tip incisiv. Ele au potentă mare fiind active în doze
mici. Provoacă frecvent un marcat sindrom extrapiramidal dar efectul sedativ şi efectele
vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate. Din această grupă fac parte medicamente cum
ar fi trifluoperazina şi flufenazina. Flufenazina există şi sub o formă retard, flufenazina
decanoat (exemplu preparatul comercial moditen depot), care se administrează la intervale
mari de timp, ceea ce poate fi avantajos la bolnavii care nu cooperează sau ca tratament
de întreţinere
Neurolepticele tioxantenice au structură chimică asemănătoare fenotiazinelor
numai că atomul de azot din poziţia 10 este înlocuit de un atom de carbon iar de acest
atom se leagă o catena laterală printr-o dublă legătură. Cele cu catena laterală alifatică,
cum este clorprotixenul sunt neuroleptice de tip sedativ foarte asemănătoare
clorpromazinei. Cele cu catena laterală piperazinică, cum sunt clopentixolul şi flupentixolul
sunt neuroleptice de tip incisiv, au potentă mare, dar uneori pot prezenta şi efecte sedative
semnificative. Flupentixolul prezintă de asemenea importante efecte anxiolitice şi există şi
în forme farmaceutice de depozit cum este flupentixolul decanoat care are o durată lungă
de acţiune (de exemplu preparatul comercial fluanxol depot).
66
Nucleu tioxantenic
Fig. nr. 13.1. Structura chimică a nucleului fenotiazinic şi a nucleului tioxantenic comparativ
cu structura chimică a dopaminei. Nucleul fenotiazinic este constituit din două inele
benzenice unite între ele printr-un atom de sulf şi un atom de azot. La nucleul tioxantenic
atomul de azot din poziţia 10 este înlocuit cu un atom de carbon, în poziţia 10 a nucleului
se găseşte un radical notat în figură R1 şi numit catena laterală iar în poziţia 2 poate să
existe un radical avid de electroni notat în figură R2.
Neurolepticele butirofenonice sunt reprezentate în primul rând de haloperidol care
este un neuroleptic de tip incisiv, cu potentă mare, foarte activ ca antipsihotic, cu proprietăţi
sedative relativ slabe, dar care prezintă frecvent fenomene extrapiramidale.
Sulpirida este un neuroleptic cu structură de aminoetilbenzamidă. Medicamentul
prezintă interes de farmacologie fundamentală pentru că, spre deosebire de alte
neuroleptice, este un blocant selectiv al receptorilor dopaminergici de tip D2, fară să
blocheze practic receptorii de tip D 1 Ca antipsihotic sulpirida se manifestă ca un
neuroleptic de tip incisiv cu potentă asemănătoare cu a clorpromazinei. Practic sulpirida
este o dovadă că subtipul D2 de receptori dopaminergici sunt implicaţi atât în efectul
antipsihotic cât şi în producerea reacţiilor adverse caracteristice neurolepticelor.
Neurolepticele atipice, numite uneori şi antipsihotice atipice, sau neuroleptice de
generaţia a Il-a, sunt o serie de medicamente relativ recent intrate în terapeutică, care
prezintă efect antipsihotic, probabil de aceeaşi intensitate ca şi neurolepticele clasice, dar
un sindorm extrapiramidal relativ slab exprimat. Dacă la neurolepticele clasice sindromul
extrapiramidal apare cu o frecvenţă de aproximativ 50-80% din bolnavii trataţi, în cazul
67
neurolepticelor atipice frecvenţa de apariţie a sindromului extrapiramidal este probabil în jur
de 20% din bolnavii trataţi.
Antidepresivele
Medicamentele antidepresive sunt eficace în toate tipurile de depresie. In depresia
exogenă pot fi eficace nu numai medicamentele antidepresive ci şi medicamentele
neuroleptice, medicamentele sedative, sau medicamentele anxiolitice. In depresia
endogenă şi în depresia din psihoza maniaco-depresivă sunt eficace însă numai
medicamentele antidepresive.
Unele au efect sedativ şi anxiolitic şi sunt numite antidepresive sedative, altele,
invers au efecte psihostimulante şi chiar anxiogene şi sunt numite antidepresive psihotone.
Efectul sedativ sau cel stimulant psihomotor se instalează de regulă precoce, după primele
administrări, cu mult înaintea instalării efectului antidepresiv. Medicamentele antidepresive
triciclice prezintă de asemenea, în funcţie de preparat, şi unele efecte somatice.
Indicaţia terapeutică principală a medicamentelor antidepresive o reprezintă
depresia endogenă şi depresia din psihoza maniaco-depresivă.
Reacţiile adverse -Cele care ţin de efectul antidepresiv, cum ar fi creşterea riscului
de suicid şi hipomania, sunt prezente practic pentru toate medicamentele antidepresive.
De asemenea medicamentele antidepresive pot produce, cam la 30% din bolnavi, tremor,
tulburări de vorbire şi, foarte rar, crize convulsive, care nu impun oprirea tratamentului, ci
supravegherea atentă a bolnavului. Diminuarea sau creşterea activităţii psihomotorii şi
chiar efecte anxiogene se pot manifesta în funcţie de preparat. In special antidepresivele
triciclice pot produce tulburări de memorie. Se discută în literatura de specialitate
posibilitatea ca aceste tulburări de memorie să fie datorate în fapt proprietăţilor
antimuscarinice ale medicamentelor respective şi deci să nu fie legate stricto sensu de
efectul antidepresiv. De asemenea, antidepresivele triciclice prezintă frecvente reacţii
adverse somatice de tip parasimpatolitic, α-adrenolitic sau simpatomimetic. Cele mai
importante sunt probabil hipotensiunea ortostatică şi aritmiile cardiace. La acestea se
adaugă fenomenele anticolinergice precum uscăciunea gurii, tulburări de vedere,
constipaţie, risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostată, agravarea glaucomului.
Au fost descrise mai multe grupe de medicamente antidepresive în bună măsură
legat de mecanismul lor de acţiune. In general se vorbeşte la ora actuală despre
68
antidepresive triciclice, antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei,
antidepresive atipice şi antidepresive inhibitoare ale monoamino-xidazei (IMAO).
Antidepresivele triciclice, numite astfel după structura lor chimică, sunt primele
introduse în terapeutică. Ele acţionează prin inhibarea recaptării noradrenalinei şi
serotoninei iar unele din ele inhibă recaptarea dopaminei şi au efecte parasimpatolitice şi
α-adrenolitice. Din punct de vedere al stării de vigilenţă, unele sunt de tip sedativ, cum ar fi
amitriptilina, trimipramina şi doxepina, care produc sedare şi efecte anxiolitice, iar altele
sunt de tip psihoton, cum sunt protriptilina, fenoxetina, amfebupramona, producând
creşterea stării de vigilenţă, uneori chiar anxietate.
Antidepresivele triciclice sunt medicamente de primă alegere, în toate indicaţiile
specifice acestei grupe de medicamente. Eficacitatea lor este practic maximă pentru grupa
terapeutică din care fac parte (70-80% din bolnavii cu depresie endogenă). In caz de eşec
terapeutic la bolnavii cu depresie endogenă sau la cei cu depresie în cadrul psihozei
maniaco-depresive se apelează de regulă la tratament electroconvulsivant.
Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei cuprind o serie
de medicamente, mai recent intrate în terapeutică, care inhibă în mod specific recaptarea
serotoninei, fară să inhibe recaptarea noradrenalinei, şi de obicei fară să aibă efecte
antimuscarinice sau ot-adrenoliotice. Astfel sunt medicamente precum fluoxetina, setralina,
paroxetina, fluvoxamina, citalopramul, trazodona etc. Eficacitatea acestor medicamente în
tratamentul depresiei endogene este probabil comparabilă cu a medicamentelor
antidepresive triciclice.
Antidepresivele atipice sunt o serie de medicamete care au efect antidepresiv
comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive, dar spre deosebire de
antidepresivele triciclice, prezintă foarte puţine reacţii adverse de tip simpatomimetic
(tahicardie, aritmii) sau parasimpatolitice, iar mecanismul lor de acţiune este necunoscut şi
în orice caz nu implică inhibarea recaptării neurotransmiţătorilor din fanta sinaptică.
Oarecum asemănător cu neurolepticele atipice aceste medicamente au fost denumite
antidepresive atipice sau antidepresive de generaţia a Il-a. între timp o mare parte din
aceste medicamente s-au dovedit a fi inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei.
Rămân insă o serie de medicamente antidepresive care nu pot fi încadrate.
Astfel este, spre exemplu, mianserina, medicament care prezintă efecte
antidepresive care se instalează foarte repede comparativ cu antidepresivele clasice, după
numai 2-3 zile de tratament, şi care nu inhibă recaptarea nici unui neurotransmiţător. Este
69
posibil ca efectul antidepresiv al mianserinei să fie datorat blocării receptorilor α2-
presinaptici cu facilitarea transmisiei sinaptice, oarecum asemănător cu rezultatul final al
administrării de inhibitoare ale recaptorii noradrenalinei, dacă se acceptă teoria conform
căreia efectul antidepresiv al medicamentelor care inhibă recaptarea noradrenalinei este
datorat în ultimă instanţă scăderii numărului de receptori α2-adrenergici presinaptici. Un alt
medicament din aceeaşi categorie este nafazodona, medicament care inhibă receptorii
serotoninergici presinaptici de tip 5-HT1A. Efectul său antidepresiv ar putea fi datorat unui
mecanism oarecum asemănător mianserinei dar implicând neurotransmiţătorul serotonină,
nu noradrenalină.
Antidepresivele IMAO sunt medicamente care inhibă cea de-a doua cale de
eliminare a neurotransmiţătorilor noradrenalină, dopamină şi serotonină din fanta sinaptică,
metabolizarea acestora de către monoaminoxidaze (MAO). Efectul lor antidepresiv este
probabil de aceeaşi intensitate cu al antidepresivelor triciclice şi se instalează cu aceeaşi
latenţă de 2-3 săptămîni ca şi în cazul antidepresivelor triciclice.
Au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidază, o monoaminoxidază numită MAO A
specifică pentru serotonină, şi o monoaminoxidază B (MAO B) specifică pentru dopamină
şi în bună măsură şi pentru noradrenalină. In ultima vreme au apărut medicamente
inhibitoare specifice pentru una sau alta din cele două monoaminoxidaze.
Medicamentele inhibitoare specifice pentru monoaminoxidază A cum sunt clorgilina
şi moclobemida au efect antidepresiv, fiind însă mult mai bine suportate decât inhibitoarele
nespecifice de monoaminoxidază fenelzina şi tranilcipromina.
Inhibitoarele specifice de MAO B, cum este selegilina, se folosesc în principal ca
antiparkinsoniene, nu ca antidepresive. Antidepresivele IMAO au probabil aceeaşi
eficacitate ca şi antidepresivele triciclice dar în principiu sunt mult mai greu suportate de
bolnav. Din aceste considerente aceste medicamente se utilizează de obicei pentru
aceleaşi indicaţii ca şi antidepresivele triciclice, dar numai la bolnavii la care
antidepresivele triciclice nu au avut efect şi care au în acelaşi timp contraindicaţii pentru
terapia electroconvulsivantă.
Antimaniacalele
Mania este o stare oarecum opusă depresiei, caracterizată printr-o dispoziţie
afectivă pozitivă exagerată, însoţită de o creştere exagerată a activităţii psihice şi motorii.
Ideile se succed cu o viteză adesea mai mare decât pot fi exprimate verbal, uneori au
caracter delirant, sunt întotdeauna idei pozitive şi, de regulă, bolnavul nu îşi recunoaşte
70
boala. Frecvent starea de manie alternează, la distanţe de luni de zile, cu starea de
depresie, în cadrul bolii numită psihoză maniaco-depresivă.
Pentru tratamentul maniei există practic un singur medicament, litiul.
Litiul amendează toate manifestările maniei fără să aibă alte efecte
psihofarmacologice. Practic litiul nu produce nici sedare, nici stimulare a activităţii
sistemului nervos central, iar la omul normal, în doze netoxice, este practic lipsit de efecte
Mecanismul de acţiune al litiului nu este cunoscut. Este un ion monovalent care
există în mod normal în organism în cantităţi foarte mici, dar al cărui rol nu se cunoaşte. S-
au investigat posibilităţi de intervenţie a acestui ion în activitatea altor ioni monovalenţi,
cum ar fi potasiul şi mai ales sodiul, posibilitatea intervenţiei sale în funcţiile unor
neurotransmiţători cu rol important în activitatea psihică, cum ar fi acetilcolina, dopamina,
noradrenalină, etc, precum şi posibilitatea intervenţiei litiului în activitatea unor mediatori
secundari cum ar fi adenozinmonofosfatul ciclic (AMPc) sau inozitoltrifosfatul (IP3).
Rezultatele tuturor cercetărilor sunt departe de a elucida mecanismul de acţiune al litiului.
Reacţiile adverse ale litiului pot fi relativ numeroase iar unele din ele sunt chiar periculoase.
Din punct de vedere al sistemului nervos central cea mai frecventă reacţie adversă este
tremorul extremităţilor, care poate să apară chiar la concentraţii terapeutice. Litiul
afectează de asemenea tiroida. La nivelul rinichiului litiul poate afecta funcţia tubulară
renală crescând diureza până la producerea unui diabet insipid nefrogen. Poate produce
de asemenea o nefropatie interstiţială şi chiar sindrom nefrotic. La nivelul cordului poate
produce boală de nod sinusal, cu tahicardie alternând cu bradicardie. Edemele sunt de
asemenea o reacţie adversă posibilă în cursul tratamentului cu acest medicament. Toate
aceste reacţii adverse sunt aparent de tip toxic şi, având în vedere intervalul foarte larg de
doze în care se administrează medicamentul, se recomandă ca tratamentul oral cu litiu să
se facă numai pe baza monitorizării concentraţiei sanguine a ionului (litemiei).
Litiul se utilizează în principal pentru tratamentul maniei, latenţa efectelor sale
clinice fiind de cea. 5-10 zile. Uneori în această perioadă de timp bolnavul se poate
realmente epuiza datorită hiperactivităţii. în aceste condiţii la începutul tratamentului crizei
de manie acută, la litiu se asociază medicamente neuroleptice de tip sedativ sau alte
sedative puternice.
Există, spre exemplu, un număr important de bolnavi cu psihoză maniaco-depresivă
care sunt şi alcoolici. Administrarea de litiu determină nu numai ameliorarea bolii afective
dar şi scăderea consumului de alcool. La alcoolicii care nu prezintă psihoză maniaco-
71
depresivă litiul nu determină însă scăderea consumului de alcool. O altă posibilă utilizare a
litiului, discutată în literatura de specialitate, ar fi scăderea agresivităţii deţinuţilor, dar
această posibilă utilizare a medicamentului întâmpină multe opoziţii din punct de vedere
etic.
ANESTEZICELE LOCALE
Anestezicele locale sunt substante care, prin actiune locala asupra formatiunilor
nervoase, determina pierderea reversibila a senzatiei dureroase, delimitat, corespunzator
locului aplicarii, consecutiv impiedicarii temporare a procesului de conducere.
Anestezia locala permite interventii chirurgicale mici, de scurta durata, ca si unele
manevre endoscopice. Poate fi utila pentru calmarea temporara a unor dureri localizate,
pentru blocada nervoasa, in unele afectiuni medicale si pentru a permite anumite manevre
stomatologice dureroase.
Anestezicele locale actioneaza in principal asupra elementelor nervoase, neuroni si
fibre nervoase. Fibrele nervoase sunt interesate in urmatoarea ordine: fibrele nervoase
subtiri (diametru mic si respectiv suprafata mare de contact); cele amielinice (mielina
impiedica difuziunea anestezicelor) si axonii scurti (distante internodale mici), ceea ce
corespunde in ordine: fibrelor vegetative, ale durerii si temperaturii, proprioceptive si tactile.
Fibrele cu frecventa de descarcare mare si potential de actiune durabil sunt interesate
preferential. Fibrele groase si mielinizate, motorii somatice, sunt interesate ultimele. De
asemenea, fibrele nervoase superficiale sunt afectate inaintea calor profunde la care
anestezicele difuzeaza mai greu. De aceea in trunchiurile nervoase mixte, voluminoase,
unde fibrele motorii sunt localizate circumferential la suprafata trunchiului poate apare
uneori bloc motor inaintea blocului senzitiv.
Dupa natura catenei de legatura a celor doua resturi (aromatic si aminic), anestezicele
local pot fi amide sau esteri.
Anestezicele local se folosesc sub forma de saruri solubile in apa, frecvent clorhidrati,
in solutii stabile, usor acide si cu pKa 8-9.
Intensitatea si durata anesteziei local depind de: anestezicul utilizat, concentratia si
volumul solutiei, calea de administrare, respectiv tipul anesteziei. Dupa locul de
administrare anestezia locala poate fi:
-anestezie de suprafata sau de contact;
72
-anestezie prin infiltratie;
-anestezie de conducere sau regionala.
Anestezia de suprafata sau de contact presupune aplicarea anestezicului local pe piele
sau pe mucoase.
Pe pielea intacta, substantele anestezice sunt ineficace, neputand difuza pana la
terminatiile nervoase. In cazul unor leziuni cutanate, dermatoze acute sau cronice,
anestezicele local devin eficace. Aplicate local pe mucoase, anestezicele locale difuzeaza
rapid pana la nivelul terminatiilor nervoase senzitive. Astfel, poate fi anesteziata orice
mucoasa: bucala, faringiana, esofagiana, conjunctivala, traheo-bronsica, genito-urinara
etc.
Anestezia prin infiltratie consta in injectarea solutiei anestezice in tesut, piele sau
tesuturi profunde, strat cu strat.
Anestezia de conducere (regionala) consta in injectarea anestezicului in imediata
apropiere a unei formatiuni nervoase - nerv periferic (anestezie tronculara) sau plex nervos
(anestezie plexala).
Un flux sanguin abundent (vasodilatatie sau proces inflamator) antreneaza anestezicul
de la locul aplicarii catre circulatia generala, scurtand durata anesteziei local. Asocierea
substantelor vasoconstrictoare (de regula, adrenalina 1/200 000 pana la 1/20 000,
corespunzand la 5 si respectiv 50 ug/ml) prelungeste durata anesteziei cu 30% in infiltratii
si cu 100% in anestezia regionala. Totodata diminueaza ritmul antrenarii anestezicului in
circulatia sistemica si consecutiv toxicitatea acestuia. Pentru anestezia de contact sunt de
preferat, ca vasoconstrictoare asociate anestezicului local, fenilefrina (50 ug/ml) sau
nafazolina (200 ug/ml) care patrund bine in mucoase.
Se distribuie preferential in tesuturile bogat vascularizate: creier, plamani, miocard,
ficat, rinichi, de unde sunt treptat redistribuite spre tesutul adipos si muscular. Strabat usor
bariera hematoencefalica si placenta. Compusii esterici (exemplu procaina) sunt
metabolizati rapid prin hidroliza de catre colinesterazele tisulare si plasmatice, precum si
esterazele hepatice, ceea ce determina o durata relativ scurta a anesteziei si toxicitate
redusa.
De retinut ca la 1/3000 persoane nu poate avea loc hidroliza anestezicelor locale
esterice, datorita prezentei unei forme atipice de pseudocolinesteraza. Fenomenul este
ereditar si determina cresterea toxicitatii sistemice a acestui tip de anestezice locale.
73
Pacientilor cu asemenea antecendente familiale nu li se vor administra anestezice locale
esterice.
Compusii amidici (exemplu lidocaina) sunt metabolizati mai lent, de enzimele
microzomiale hepatice, prin N-dezalchilare urmata de hidroliza si eventual conjugare;
aceasta contribuie la durata mai lunga a efectului si explica toxicitatea mai mare, ca si
riscul toxic sporit in bolile hepatice.
Halotanul si propranololul intarzie metabolizarea si prelungesc timpul de injumatatire al
compusilor cu structura amidica.
Cimetidina (tagamet), un blocant H2 poate altera fluxul sanguin hepatic, prelungind
actiunea amidelor.
Prilocaina, pe langa metabolizarea hepatica, este metabolizata intr-o oarecare
proportie si in plamani. In plus, ea poate fi metabolizata in ortolidina, care poate produce
methemoglobinemie.
Timpul de injumatatire al diferitelor anestezice locale este: bupivacaina 76 minute;
etidocaina 56 minute; lidocaina 90 minute; mepivacaina 90 minute.
Atat anestezicele esterice, cat si cele amidice, se elimina renal; cele esterice se elimina
integral ca metaboliti, cele amidice - 90% ca metaboliti si 10% neschimbate.
Insuficienta renala avansata favorizeaza acumularea si toxicitatea anestezicelor locale.
In doze obisnuite, majoritatea anestezicelor locale nu produc efecte sistemice
semnificative. Fenomene toxice apar doar la doze mari, in aplicare de cantitati mari pe
mucoase inflamate sau in administrare iv. accidentala si constau in: senzatie de frig,
amorteala periorala si a limbii, presiune frontala si senzatie de cap goI. SNC este initial
stimulat, putand apare: neliniste, excitatie psihomotorie, tremor, confuzie, delir, chiar
convulsii; ulterior SNC este deprimat cu: somnolenta, incoordonare motorie,
hiperreflexivitate, pierderea constientei si chiar coma cu deprimare respiratorie. Profilaxia si
combaterea convulsiilor se face cu diazepam, iar in lipsa cu barbiturice iv. (tiopental 1-2
mg/kgc). In doze mari, anestezicele locale deprima miocardul, scad debitul circulator si
dilata arteriolele cu hipotensiune arteriala consecutiva. Unele anestezice au proprietati
antiaritmice, datorate blocarii canalelor de sodiu cu stabilizarea membranei celulelor
miocardice - ex. lidocaina. In caz de idiosincrazie, efectele circulatorii nedorite pot apare si
la doze mici.
Reactiile alergice sunt relativ frecvente pentru compusii cu structura esterica. Pot
apare: prurit, eruptii urticariene sau cezematoase, dispnee, crize astmatice, chiar soc
74
anafilactic. Anestezicele amidice pot produce un aceident deosebit de grav - hipertermie
maligna. Predispozitia este transmisa genetic. Mecanismul producerii ar fi un defect de
distributie a calciului mioplasmic. Cresterea brutala a disponibilului calcic determina
rigiditate musculara, acidoza metabolica si hipertermie. Apar de asemenea: tahicardie,
aritmii, tahipnee, cianoza. Mortalitatea este de 50%, chiar in conditiile diagnosticului
precoce si tratamentului corespunzator. Tratamentul este simptomatic plus administrarea
intravenoasa de dantrolen, medicament ce deprima functia musculaturii striate, foarte
probabil consecutiv inhibarii eliberarii Ca++,
1 mg/kgc, repetand la nevoie pana la maximum 10 mg/kgc .
Riscul reactiilor adverse este crescut la copii, batrani, debili. In sarcina si in perioada
de alaptare se recomanda evitarea anestezicelor locale, la nevoie sunt de preferat
lidocaina si mepivacaina.
In cazul anestezicelor locale, toxicitatea depinde de: natura medicamentului;
concentratia acestuia; calea de administrare; vascularizatia locala; volumul de distributie,
metabolizarea si eliminarea medicamentului; asocierea vasoconstrictoarelor.
Adrenalina asociata in scop vasoconstrictor, poate provoca: neliniste, sudoratie,
palpitatii, tahicardie, dureri anginoase, fenomene ischemice locale (mai ales in teritoriile cu
circulatie terminala - nas, urechi, degete, penis). Asocierea cu adrenalina este
contraindicata la persoanele cu aritmii, hipertensiune arteriala, hipertiroidism si trebuie
facuta cu multa prudenta cand anestezia intereseaza teritoriile amintite.
Anestezicele locale folosite in prezent sunt produsi de sinteza. In functie de potenta si
durata efectului se clasifica in :
-compusi cu polenta mare (activi la concentratii mici) si actiune prelungita (3 ore sau
peste), de ex. cincocaina, tetracaina, etidocaina si bupivacaina;
-compusi cu polenta si durata de actiune medie (1-2 ore), de ex. lidocaina, prilocaina si
mepivacaina;
-compusi cu polenta mica si durata de actiune scurta (20-60 minute), de ex. procaina si
clorprocaina.
Aceste anestezice locale se folosesc in special in anestezia de infiltratie locala de
conducere. Exista si preparate folosite ca anestezice de contact, ambucaina si
proximetacaina, folosite in oftalmologie; chinisocaina si pramocaina utilizate indeosebi la
nivelul pielii lezate si al mucoasei anorectale si genitale.
75
Anestezicele locale cu structura amidica au potenta mare sau mijlocie si durata de
actiune lunga sau medie iar riscul efectelor secundare alergice este relativ mic.
Lidocaina (xilina) este o substanta amidica, bine liposolubila la pH-ul fiziologic.
Realizeaza anestezie locala rapida, de durata media. Se foloseste in concentratie de 0,5-1
% in anestezia de infiltratie; 1-2% ca anestezic de conducere; 4-5% pentru rahianestezie.
Durata anesteziei este de circa o ora pentru anestezia de infiltratie si rahianestezie si de 1-
2 ore pentru anestezia tronculara si plexala. Asocierea cu adrenalina ii prelungeste efectul.
Se mai poate folosi in solutie 2-5% ca anestezic de contact, cu eficienta moderata si efect
de 30-40 minute. Administrata intravenos sau intramuscular are proprietati antiaritmice.
Lidocaina este metabolizata in ficat; 2% se elimina prin urina neschimbata.
Metabolizarea se face de catre enzimele microzomiale si consta in principal in dezalchilare,
anumiti metaboliti intermediari (xilidina) avand proprietati farmacologice si toxice.
Ca efecte nedorite, sunt de retinut: somnolenta, ameteli, rareori reactii alergice.
In caz de supradozare sau administrare rapida intravenoasa pot apare, la inceput:
convulsii, hipertensiune si tahicardie, tahipnee; apoi coma cu bradicardie, hipotensiune si
deprimarea respiratiei. Moartea poate surveni in colaps, prin fibrilatie ventriculara, mai rar
prin oprirea respiratiei. In cazul folosirii de doze mari de lidocaina este recomandabila
injectarea prealabila de diazepam.
Lidocaina este contraindicata la bolnavii cu alergie la lidocaina sau alte anestezice
amidice.
Mepivacaina este un anestezic amidic, asemanator chimic si farmacologic lidocainei.
Efectul anestezic se instaleaza mai lent, dar este de durata mai mare (pana la 3 ore). Este
mai bine suportata. Se poate folosi fara adrenalina. In stomatologie, se foloseste fie solutie
2% asociata cu 1/20.000 vasoconstrictor sau sol. 3%, fara vasoconstrictor. Doza
administrata o data nu trebuie sa depaseasca 300 mg.
Bupivacaina este asemanatoare structural cu mepivacaina. Actiunea si toxicitatea
este mai marcata (se foloseste in concentratii mai mici) si efectul este mai lung, 4-8 ore.
Potenta superioara si actiunea anestezica prelungita sunt consecinta liposolubilitatii
marcate si legarii intense de proteinele membranare. Dozele mari au actiune deprimanta
miocardica. Trebuie evitata la gravide.
76
Etidocaina este un derivat de lidocaina cu actiune rapida, intensa si de durata (4-8
ore). Se foloseste in sol. 0,5% pentru infiltratie si 0,51 % pentru blocaj nervos periferic.
Doza maxima permisa este de 3 mg/kgc.
Prilocaina este asemanatoare structural lidocainei. Anestezia se instaleaza mai lent,
dar este mai prelungita (1-2 ore). Doze mari pot provoca methemoglobinemie daunatoare
bolnavilor cardiaci si pulmonari. Se folosesc concentratii de 0,5-1% pentru infiltratii si de
1% pentru blocajul nervos periferic.
Anestezicele locale de sinteza cu structura esterica au potenta redusa, actiune in
general scurta si risc crescut de reactii alergice.
Procaina (novocaina) este esterul acidului paraaminobenzoic cu dietilaminoetanolul. Are
un pKa de 8,9 si este putin solubila la pH-ul fiziologic. Puterea de difuzare este limitata si
actiunea anestezica locala se instaleaza lent, in 15-20 minute. Durata efectului este scurta:
se mentine 45-60 minute pentru infiltratii; 20-45 minute pentru anestezia tronculara si 35-
60 minute pentru rahianestezie. Asocierea adrenalinei prelungeste efectul local. Potenta
procainei este relativ mica. Concentratiile necesare pentru anestezia locala sunt de 0,5-
2%.
Doza maxima recomandata de Farmacopeea Romana pentru injectarea subcutanata
este de 200 mg pentru o data si 600 mg pentru 24 de ore. Eficacitatea ca anestezic de
contact este slaba.
In afara actiunii anestezice locale au fost descrise procainei efecte sistemice multiple:
analgezie, paralizia ganglionilor vegetativi si blocada colinergica periferica, favorizarea
efectelor de tip simpatic, deprimarea miocardului si proprietati antiaritmice, scaderea
presiunii arteriale prin vasodilatatie arterialara si venoasa. Introducerea intravenoasa, in
perfuzie, a unei solutii de procaina 1 o/00 (4 mg, respectiv 4 ml/kgc, in decurs de 20 de
minute), in conditii de monitorizare, poate calma durerile postoperatorii sau ale arsurilor.
Injectarea intravenoasa a 5 ml din solutia 1 o/00, lent si cu prudenta (0,5 ml/minut, bolnavul
fiind culcat), poate realiza beneficii terapeutice in diferite alte stari dureroase ca cefalee,
dureri canceroase. De asemenea, poate fi utila pentru combaterea tulburarilor circulatorii
ale endarteritei obliterante, bolii Raynaud, degeraturilor; pentru aceste indicatii, solutia de
procaina poate fi injectata si periarterial sau intraarterial.
Procaina introdusa intramuscular cate 100 mg o data la 2 zile sau administrata oral,
200 mg zilnic, in cure repetate, poate avea efecte favorabile la persoanele in varsta, cu
astenie, tulburari de somn, nervozitate, dificultati de memorizare si de concentrare a
77
atentiei, apatie. Sunt indeosebi eficace in aceasta privinta, preparatele biotrofice originale
romanesti, de felul Gerovitalului si Aslavitalului. Concentratiile sistemice mici realizate
de aceste doze amelioreaza troficitatea tisulara si pot intarzia procesul de imbatranire. Au
fost descrise de asemenea efecte nootrope, de tipul celor ale piracetamului. Este posibil ca
actiunile biotrofice ale procainei sa fie datorate stabilizarii membranelor si interventiei
biochimice a celor doi produsi de metabolism - acidul p-aminobenzoic si dietilaminoetanol.
Procaina se absoarbe repede de la locul injectarii. In organism este repede hidrolizata,
mai ales de colinesteraza plasmatica.
Anestezicul este in general bine suportat. Reactiile alergice sunt mai frecvente decat
pentru lidocaina si sunt incrucisate cu alte anestezice cu structura esterica. Fenomenele
toxice sunt cele obisnuite anestezicelor locale; pe prim plan se afla deprimarea respiratiei,
cu posibilitatea stopului respirator. Posibilitatea reactiilor alergice impune investigarea
hipersensibilitatii. Alergia la procaina, la alte anestezice cu structura esterica si la acidul p-
aminobenzoic reprezinta contraindicatii; in general, este necesara prudenta la bolnavii cu
alergii medicamentoase cunoscute. Se impune grija si scaderea dozelor la bolnavii cu bloc
cardiac si tulburari de ritm, in prezenta socului, la epileptici, hepatici, debilitati, la cei cu boli
acute. Nu se administreaza la copii sub trei ani. Injectarea intravenoasa necesita multa
prudenta si nu este recomandabila la cei cu insuficienta tiroidiana, ateroscleroza avansata
si miastenie grava.
Injectarea in tesuturile infectate trebuie evitata (eficacitatea este mica, infectia este
favorizata de catre acidul p-aminobenzoic).
Inrudite cu procaina, de utilizare mai recenta sunt clorprocaina, cu actiune mai rapida,
polenta mai mare si toxicitate mai mica si tetracaina, cu actiune mai prelungita, polenta si
toxicitate mai mare. Tetracaina este foarte activa si in aplicatii pe mucoase.
Benzocaina (anestezina, ethoform) este esterul acidului paraaminobenzoic cu
etanolul. Putin hidrosolubila, se foloseste exclusiv in aplicatii locale, unde efectul este
prelungit. Benzocaina intra in compozitia unor pomezi si creme pentru piele (concentratii
de 2-20 %) indicate pentru linistirea pruritului si pentru combaterea durerii, in eritemele
solare si arsurile de gradul I, ragade, fisuri, intepaturi de insecte, etc., ca si in supozitoare
si pomezi antihemoroidale.
Cocaina este un alcaloid cu structura esterica, continut in frunzele de Erythroxylon
coca. Aplicata pe mucoase in sol. 4-5 %, determina, in 2-5 minute, anestezie care se
mentine 30-45 minute. Anestezia se insoteste de vasoconstrictie. Se utilizeaza exclusiv
78
local in ORL. Nu se injecteaza, deoarece produce vasoconstrictie locala puternica cu
ischemie marcata si are toxicitate sistemica mare.
Ca efecte generale, cocaina are efect de tip adrenergic producand vasoconstrictie,
hipertensiune arteriala si tahicardie. De asemenea, provoaca stimulare psihomotorie,
uneori cu stare de euforie. Efectele adrenergice se datoreaza impiedicarii recaptarii
noradrenalinei de catre termiatiile simpatice cu cresterea consecutiva a disponibilului de
mediator adrenergic la nivelul sinapsei efectoare.
Cocaina se absoarbe bine de pe mucoase, indeosebi daca acestea sunt inflamate.
Este in majoritate metabolizata prin interventia esterazelor din plasma.
Cocaina este o substanta cu toxicitate mare, facand parte din grupa substantelor
stupefiante. Intoxicatia acuta apare la doze relativ mici (30-50 mg) si se caracterizeaza
prin: neliniste, confuzie mintala, delir, tahiapnee, hipertensiune arteriala, tahicardie,
hipertermie, uneori convulsii, fenomene urmate de deprimare centrala progresiva pana la
colaps si stop respirator. Ca tratament, se injecteaza in faza de stimulare diazepam sau
barbiturice intravenos si se administreaza oxigen.
Intoxicafia cronica (cocainomania) este asemanatoare intoxicatiei cronice prin
amfetamine. Dependenta psihica este puternica, toleranta si dependenta fizica sunt mai
slabe. Drogul se autoadministreaza, de obicei prin prizare nazala. Apar: tulburari
psihopatologice, midriaza, leziuni ale septului nazal pana la gangrena si perforare.
Sindromul de abstinenta este moderat, constand in oboseala, depresie, hiperfagie.
Tratamentul consta in intreruperea brusca a drogului sub supraveghere medicala.
Recuperarile sunt in general tranzitorii, datorita implicatiei psihosociale ale cocainomaniei.
79
ANALGEZICELE, ANTIPIRETICELE, ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE
Medicamentele antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice cuprind un grup
heterogen de compuşi, cu structura chimica diferita, dar cu efecte farmacologice şi reactii
adverse asemanatoare.
Prototipul acestui tip de substante este aspirina de unde şi denumirea de substante
"aspirin-like" ce se acorda actualmente acestor substante.
Toate medicamentele din aceasta grupa asociaza, in proportie variata, actiunile
analgezice, antiinflamatorii şi antipiretice, fiind folosite fie ca medicamente simptomatice
pentru actiunile analgezice şi antipiretice in diferite algii şi stari febrile, fie pentru actiunea
antiinflamatorie in boli reumatice.
Analgezia, actiunea antipiretica şi cea antiiflamatoare sunt atribuite unui mecanism
metabolic comun de diminuare a sintezei prostaglandinelor, ca urmare a inhibarii
ciclooxigenazei, enzima ce catalizeaza ciclizarea oxidativa a acidului arahidonic cu
formarea endoperoxizilor ciclici - substante precursoare ale prostaglandinelor,
tromboxanilor şi prostaciclinei. Prin inhibarea ciclooxigenazei, antiinflamatoarele
nesteroidiene impiedica şi formarea de peroxizi intermediari, iar prin inhibarea activitatii
celulelor inflamatorii este impiedicata formarea de radicali liberi. De asemenea, se
considera ca prostaglandinele E şi F ar intensifica efectul altar mediatori ai inflamatiei (in
special al bradikininei). Inrudit cu proprietatile antiinflamatorii este efectul protector fata de
arsurile solare şi prin ultraviolete. Administrarea unei doze unice de acid acetilsalicilic,
ibuprofen sau indometacina, inaintea expunerii excesive la soare, impiedica sinteza locala
de PGE2, respectiv aparitia eritemului dureros.
Actiunea antipiretica consta in scaderea temperaturii crescute din cadrul sindromului
febril. Febra este atribuita actiunii la nivelul hipotalamusului a prostaglandinelor-E şi F, care
se formeaza sub influenta piogenilor, ca şi a actiunii interleukinei1, produsa şi eliberata de
marcofage. Actiunea antipiretica s-ar datora inhibarii formarii de prostaglandine şi
impiedicarii raspunsului sistemului nerves central la interleukina1, cu normalizarea
mecanismelor termoreglatoare.
Analgezicele antipiretice şi antiinflamatorii disponibile actualmente apartin urmatoarelor
structuri chimice:
salicilati (ac. acetilsalicilic, salicilatul de sodiu, diflunisal);
derivati de pirazol (fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina şi
dipirona);
derivati de p-aminofenol (paracetamol);
acizi indolacetici şi analogi (indometacina, sulindac);
acizi heteroarilacetici (tolmetin, diclofenac, ketorolac)
80
acizi arilpropionici (ibuprofen, ketoprofen, naproxen)
acizi antranilici sau fenamati (acidul mefenamic, acidul meclofenamic).
acizi enolici (piroxicam, tenoxicam).
1. Salicilatii
In aceasta grupa sunt cuprinşi o serie de derivati ai acidului salicilic (care nu poate fi
folosit ca atare pe cale generala, din cauza actiunii iritante), care in doze mici au efect
antipiretic şi analgezic, iar in doza mare au efect antiinflamator.
Acidul acetilsalicilic sau aspirina este esterul acidului acetic cu acidul salicilic. Are
actiune analgezica, antipiretica şi antiinflamatoare de intensitate moderata.
In conditii clinice pot fi uşurate sau inlaturate durerile in cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii,
dismenoree. Este eficace in durerile indus de procese inflamatorii dentare, in durerile post-
extractie, in durerile ce insotesc disfunctia temporo-rnandibulara. Efectul este superior celui
unui placebo şi comparabil cu cel al codeinei. Actiunea analgezica s-ar datora influentarii
hipotalamusului şi interferarii unor mecanism periferice care genereaza durerea (inhibarea
sintezei prostaglandinei in tesutul inflamat). Utilizarea cronica nu determina toleranta sau
dependenta, iar toxicitatea este redusa.
Actiunea antiinflamatorie este evidenta in diferite boli reumatice unde acidul
acetilsalicilic este, deseori, capabil sa liniştească fenomenele exudative acute. In
reumatismul poliarticular acut, doze terapeutice mari reduc mult inflamatia articulara,
diminueaza durerea, scad febra, amelioreaza starea generala, chiar in primele 1-2 zile de
tratament; efectul antiinflamator, nespecific, poate fi favorabil şi fata de exudatul pericardic
sau pleural, ca şi in cardita reumatismala sever (deşi in ultimul caz sunt de preferat
cortizonii). Totuşi durata bolii nu este scurtata, iar complicatiile cardiace nu sunt influentate.
In poliartrita reumatoida, aspirina administrata timp indelungat linişteşte de multe ori
durerea şi inflamatia şi. poate intarzia dezvoltare deformarilor. Actiunea antiinflamatorie
s-ar datora in principal deprimarii sintezei prostaglandinelor, PGE1 şi PGE2, urmare a
inhibarii prostaglandin-sintetazei .
Acidul acetilsalicilic este un antipiretic cu actiune prompta, util in stari febrile, atunci cand
acestea sunt cauza de disconfort important sau atunci cand valorile mari ale temepraturii
provoaca fenomene de epuizare, reflexe nocive sau convulsii (mai ales la copii). Efectul se
datoreaza impiedicarii dereglarii centrului termoreglator sub influenţa pirogenilor. Este
posibil ca şi in acest caz, sa intervina actiunea de inhibare a formarii de prostaglandine
(pirogenii eliberati de leucocite polinucleare ar stimula formarea prostaglandinei E1 in
creier influentand centrul termoreglator prin intermediul acesteia).
Acidul acetilsalicilic are actiune de stimulare a SNC manifestată prin influentarea
respiratiei, prin modificari de comportament şi prin greturi şi varsaturi.
Dozele medii de salicilati cresc ritmul şi amplitudinea respiratiei. Dozele mari, toxice,
deprima respiratia, conducand initial la alcaloză respiratorie care, ulterior, va fi inlocuita de
acidoza metabolica. Acidul acetilsalicilic, in doze medii şi mari, poate produce uneori
81
excitatie, convulsii şi exceptional psihoza toxica. Greturile şi varsaturile produse de
aspirina, atunci cand sunt severe, se datoreaza numai in mica masura actiunii iritante a
mucoasei gastrice, fiind de origine nervoasa.
Acidul acetilsalicilic are, de asemenea, o serie de efecte metabolice şi endocrine.
Favorizeaza eliberarea de ACTH, fara insa ca actiunea antiinflamatorie sa fie mediata prin
glucocorticoizi. Inhiba puternic sinteza hepatica de protrombina. Produce disfunctie
plachetara, inhiband prelungit agregarea plachetara, datorita tot inhibarii, prin acetilare
ireversibila, a ciclooxigenazei plachetare cu reducerea consecutiva a tromboxanului A2
(TxA2). Este prelungit astfel timpul de sangerare. Inhibarea functiilor plachetare poate fi
utila pentru profilaxia trombozelor arteriale la bolnavii cu risc de infarct de miocard sau
accidente cerebro-vasculare. Dozele crescute de acid acetilsalicilic (peste 5 g/zi) au efect
uricozuric. Dozele mici (1-2 g/zi) pot, din contra, sa diminueze excretia urinara a uratilor.
Acidul acetilsalicilic se absoarbe rapid din stomac şi portiunea initiala a intestinului
subtire. Teoretic, alcalinizarea continutului gastric scade absorbtia substantei favorizand
ionizarea aspirinei şi creşterea proportiei formei ionizate, neliposolubile şi deci
neabsorbabile. Practic insa alcalinizarea continutului gastric nu diminueaza, uneori chiar
creşte, absorbtia aspirinei datorita creşterii solubilitatii medicamentului, creştere de
solubilitate care anihileaza (compenseaza) ionizarea. Absorbtia rectala este lenta şi
incompleta. Acidul acetilsalicilic se leaga in proportie medie (50%) de proteineie
plasmatice. Se repartizeaza in toate tesuturile, dar inegal. Realizeaza concentratii ridicate
in plamani, ficat, saliva, rinichi. în muşchi şi creier se distribuie putin. Trece repede prin
BHE şi placenta. In tesutul inflamat nu se acumuleaza, ci se oxideaza la acid gentizic (2,5
dihidroxibenzoic) şi acid resorcilic (2,6 dihidroxibenzoic).
In organism, aspirina, ca şi majoritatea salicilatilor, este metabolizata in ficat prin
conjugare cu glicina, cu formarea acidului saliciluric. Se formeaza de asemenea derivati
glucuronici şi mici cantitati de acid gentizic, un metabolit activ. In leziuni hepatice,
toxicitatea asprinei şi a celorlalti salicilati este crescuta.
Epurarea salicilatului se face dupa o cinetica dependenta de doza, deoarece enzimele
care catalizeaza formarea acidului saliciluric şi fenolglucuronidei sunt saturabile -
capacitatea maxima de metabolizare corespunde unei concentratii plasmatice de 50
mcg/ml.
Concentratiile sanguine de salicilat (rezultat prin hidroliza) sunt de circa 60 mcg/ml
pentru o doza terapeutica unica şi de 150-300 mcg/ml, pentru administrarea cronica de
doze antiinflamatorii. Fenomenele de salicilism pot aparea incepand de la 200 mcg/ml, iar
tulburarile metabolice grave survin la concentratii peste 450 mcg/ml.
Timpul de injumatatire plasmatic este de circa 20 minute pentru acidul acetilsalicilic,
3-30 ore pentru salicilat (capacitatea de metabolizare a ficatului este limitata, de aceea in
cazul dozelor mari slicilatul persista timp indelungat in sange). Eliminarea se face renal prin
filtrare glomerulara şi secretie tubulara. Salicilatul liber se elimina prin filtrare glomerulara,
reabsorbindu-se in parte tubular. Alcalinizarea urinei crescand mult proportia formei
ionizate, neabsorbabile, mareşte eliminarea salicilatului - 85% din cantitatea de aspirina
administrata se elimina in acest caz sub forma de salicilat. Ca reactii adverse, acidul
82
acetilsalicilic produce curent disconfort epigastric, anorexie, arsuri gastrice, greturi, voma.
Cauza iritarii mucoasei gastrice şi a efectului ulcerigen consta, foarte probabil, in ihibarea
formarii unor prostaglandine, in special de tip E. Aceste prostaglandine micşoreaza
secretia clorhidropeptidica şi maresc secretia de mucus (prin intermediul AMPc). In lipsa
efectului citoprotector al prostaglandinelor apar leziunile caracteristice.
Actiunea iritanta este evidenta mai ales cand comprimatele, luate cu putina apa, se
desfac incomplet sau realizeaza concentratii mari in stomac. Dozele terapeutice cresc
pierderea de sange prin scaun de la 0,5-1 ml/zi (valoare normala) la 2-8 ml; hemoragiile
abundante sunt foarte rare. La nivelul mucoasei gastrice se produc leziuni ulcerative şi
hemoragice discrete. Pierderea de sange este favorizata de inhibarea agregarii plachetare
şi pentru doze mari de scaderea protrombinemiei. Prin acelaşi mecanism, salicilatii cresc
tendinta la sangerare in afectiunile hematologice, exemplu boala Willebrand.
Dozele mari şi tratamementul prelungit determina tinitus şi alte semne de salicilism.
Acidul acetilsalicilic poate provoca afectare parenchimatoasa hepatica şi renala,
reversibila la intreruperea tratamentului. Salicilatii sunt incriminati in producerea leziunilor
hepatice severe şi a encefalopatiei din sindromul Reye's, care poate apare la copii cu
varicela sau virusul influenţei şi care poate fi fatal. Acidul acetilsalicilic provoaca reactii
alergice în proporţie de 2% (numarul absolut de cazuri este mare, datorita utilizarii
extensive a acestui medicament). Aspirina poate produce fenomene de hipersensibilizare,
probabil consecutiv inhibarii ciclooxigenazei cu devierea acidului arahidonic spre calea
lipooxigenazica şi producerea de cantitaţi crescute de leucotriene (SRS - anafilaxis).
Aceasta reacţie include bronhospasm, rinita, urticarie, crampe abdominale şi chiar edem
angioneurotic sau şoc hipotensiv. Frecvenţa acestei reacţii este mai mare la adulţii cu astm
bronşic şi polipi nazali.
Dozele terapeutice mari sau administrarea timp Indelungat provoaca fenomene
cunoscute sub numele de salicism. Sindromul consta în ameţeli, cefalee, tinitus şi
surditate parţiala, tulburari de vedere, greaţa, voma, somnolenţa sau excitaţie cu stare
confuziva, hipertermie, erupţii acneiforme. Daca dozele sunt foarte mari, se produce
intoxicatie acuta - tulburarile neuropsihice se agraveaza, apar fenomene psihotice,
paranoide şi halucinatorii, convulsii, bolnavul intra în coma, face colaps prin dilatare
vasculara directa şi paralizie vasomotorie centrala şi poate muri prin insuficienţa
respiratorie. Intoxicaţia salicilica este caracterizata şi prin dezechilibre metabolice
importante. Dozele mari stimuleaza centrul respirator (prin acumulare metabolica de bioxid
de carbon şi prin acţiune directa); alcaloza respiratorie care rezulta se compenseaza
repede. Dozele toxice provoaca acidoza respiratorie prin deprimarea respiraţiei, la care se
adauga ulterior o acidoza metabolica (prin acumulare de metaboliţi acizi). Tratamentul
intoxicaţiei acute este simptomatic: combaterea hipertermiei prin împachetari reci,
corectarea dezechilibrului hidroelectrolitic şi acido-bazic. Perfuzia intravenoasa cu soluţie
de bicarbonat de sodiu este foarte importanta deoarece, pe lânga corectarea acidozei,
favorizeaza deplasarea salicilaţilor din creier spre sânge şi eliminarea lor renala (creşte
proporţia formei disociate).
83
Acidul acetilsalicilic se administreaza pe cale orala, de preferinţa pe stomacul plin.
Ingestia comprimatelor desfacute în prealabil într-un pahar cu apa sau folosirea
preparatelor tamponate reduce iritaţia gastrica. Doza analgezica şi antipiretica pentru o
data este de 0,5-1 g, eventual repetat la 4 ore; la copii se recomanda 10-20 mg/kgc la
fiecare 6 ore (fara a depaşi 3,5 g/zi). In reumatismul poliarticular acut se administreaza 5-8
g/zi (fractionat, cate 1 g o data), in perioada activa a bolii şi doua saptamani dupa disparitia
simptomelor, apoi doza se micşoreaza pana la suprimarea medicatiei. In poliartrita
reumatoida sunt necesare 3-5 g/zi. In ultimul timp asipirina a fost recomandată pentru
profilaxia afectiunilor tromboembolice. Folosirea aspirinei trebuie evitata la bolnavii cu
insuficientă hepatica severa, la ulceroşi, in boli hemoragice (hipoprotrombinemie,
hemofilie), la copii sub 5 ani, iar cu ocazia interventiilor chirurgicale se intrerupe
administrarea cu o saptamana inainte.
Acetilsalicilatul de lizină este mai solubil în apa decat acidul acetilsalicilic şi mai bine
suportat gastric, neproducand sangerari digestive. Se injecteaza intramuscular sau
intravenos cantitatea corespunzatoare la 1 g acid acetilsalicilic.
Salicilatul de sodiu are proprietati asemanatoare acidului acetilsalicilic, dar este mai
slab analgezic. Gustul este neplacut, iritatia gastrica frecventa, iar fenomenele de salicism
apar deseori chiar la doze terapeutice. Utilizarea este limitata, singura indicatie fiind
reumatismul poliarticular.
Diflunisalul este derivat fluorat al acidului acetilsalicilic, cu polenta antiinflamatoare şi
analgezica superioara aspirinei şi actiune prelungita, 8-12 ore. Este util in stomatologie,
administrat înaintea unor proceduri chirurgicale minore. Doza curenta este de 0,5 g la 12
ore.
Metilsalicilatul este un lichid uleios cu miros aromatic. Are actiune iritanta, cu
consecinte revulsive. Este folosit îin aplicatii Iocale, in afectiunile reumatice cronice, mialgii,
artralgii.
2. Derivatii de pirazolon
Acest grup de medicamente include fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina,
aminopirina şi dipirona. Actualmente au importanta terapeutica nu mai fenilbutazona şi
oxifenbutazona, celelalte substante, mult folosite in trecut sunt parasite.
Fenilbutazona (butazolidina) şi oxifenbutazona (tanderil) sunt derivati de pirazolidin
3-5 diona, cu actiune predominanta antiinflamatorie-antireumatica. Calmeaza durerea şi
scad fenomenele inflamatorii în poliartrita reumatoida, spondilita ankilopoetica,
reumatismul cronic, criza gutoasa, tromboflebita. Efectul unei doze de 300 mg echivaleaza
cu cel al 2,7-3 g acid acetilsalicilic.
Fenilbutazona se absoarbe bine şi repede din intestin, dar absorbtia de la locul
injectarii intramusculare este lenta (se fixeaza local de proteine). Cocentratia sanguina se
obtine la doua ore de la administrarea orala şi la 8 ore de la injectarea intramusculara. Se
leaga in proportie mare de proteineie plasmatice (97-98%) şi poate deplasa de pe proteine
alte medicamente carora le creşte efectul şi toxicitatea (anticoagulante orale, sulfamide
84
antidiabetice, sulfamide antibacteriene). Metabolizarea decurge incet, timpul de
injumatatire in plasma fiind de aproximativ trei zile; parte dintre produşii de metabolism
sunt activi. Aceasta explica efectul durabil şi pericolul de cumulare. Se elimina foarte lent,
ca atare şi sub forma de metaboliti; este filtrata glomerular, dar se reabsoarbe tubular in
cea mai mare parte.
Fenilbutazona provoaca efecte nedorite la 25-40% dintre bolnavi, obligand la oprirea
tratamentului in 10-15% din cazuri. Fenomenele cele mai suparatoare sunt: iritaţia gastrica
cu arsuri, dureri epigastrice, greata, voma; activarea ulcerului gastroduodenal şi
favorizarea complicatiilor sale (hemoragie digestiva, perforatii). Uneori, se produce retenţje
hidrosalina (prin actiune directa asupra rinichiului); volumul plasmatic creşte, pot apare
edeme, este favorizata decompensarea insuficientei cardiace. Rareori, pot surveni:
necroza tubulara renala, necroza hepatica, dermatita (care poate evolua catre o forma
exfoliativa), agranulocitoza sau reactii leucemoide. Datorita frecventei şi gravitatii efectelor
nedorite, este necesar ca fenilbutazona sa fie indicata cu judiciozitate. Este contraindicata
la ulceroşi, cardiaci, hipertensivi, renali, hepatici, in boli de sange şi la alergici; de
asemenea, trebuie evitata la batrani, deoarece riscul reactiilor alergice este crescut.
Se administreaza obişnuit oral, 600 mg/zi, timp de 7-10 zile. Pentru a diminua riscul
reactiilor adverse, mai ales iritatia gastrica, doza zilnica se fractioneaza in trei prize,
imediat dupa mese. La nevoie, se poate continua cu doze de intretinere de 200 mg/zi (in
doua prize, dupa mese), dar tratamentul de durata trebuie evitat. Se poate administra şi pe
cale rectala (in supozitoare) sau injectabil intramuscular profund.
Metamizolul sodic (algocalmin, novalgin) este un derivat de aminotenazona bine
solubil în apa, care se poate administra atat oral, cat şi parenteral. Are efecte analgezice-
antipiretice asemanatoare acidului acetilsalicilic, dar efecte antiinflamatoare reduse. Are şi
oarecare actiune anstispastica. Este eficace in cefalee, mialgii, nevralgii, dureri post-
extractii dentare, durerea din disfunctia temporo-mandibularä. Reacţiie adverse relativ rare
sunt de natura alergica. Se administreaza 0,5 g oral sau paranteral, la nevoie.
Antipirina (fenazona) şi aminopirina (amidopirinä, piramidon) folosite larg ca agenti
analgezici antiinflamatori, înca din sec. XIX, sunt astazi parasite datorita potentialului toxic
asupra maduvei hematoformatoare şi unor discutabile potente carcinogenetice. Antipirina
mai este folosita sporadic, aplicata Iocal, pentru efectul de hipoestezie a mucoaselor şi
oprire a hemoragiilor capilare.
3.Derivaţii de para-amino-fenol
Derivatii de para-amino-fenol sunt reprezentati prin paracetamol (acetaminofen),
substanta cu potenta antipiretica şi analgezica medie, dar fara etecte antiinflamatorii. Este
util In special la bolnavii cu hipersensibilitate la aspirina sau care prezinta afectiuni
gastrointestinale. Actioneaza predominant la nivelul sistemului nervos central, unde inhiba
ciclooxigenaza. Enzima din tesuturile periferice este putin influentata, ceea ce justifica In
parte lipsa efectului antiinflamator. Poate fi cauza de trombocitopenie. Se administreaza
85
oral, 500 mg o data (fara a depaşi 2,5 g/zi). Administrat timp îndelungat, în doze mari,
poate provoca nefrita interstitiala şi necroza papilara.
Ingerat în doze mari, poate provoca intoxicatie acuta, avand ca principale manifestari
voma, hemoragii digestive, leziuni hepatice, necroza tubulara renala, edemn cerebral,
hiper- sau hipoglicemie. Este caracteristic fenomenul de citoliza hepatica masiva, indusa
probabil de un metabolit toxic. Cum acest metabolit toxic este inactivat de glutation,
tratamentul intoxicatiei se face cu doze mari de acetilcisteina, sursa de gluation pentru
ficat.
4. Derivatii indolacetici
Indometacina este un derivat de acid indol-acetic, foarte activ ca antiinflamator.
Administrata in poliartrita reumatoida, atenueaza fenomenele inflamatorii la circa 60% din
bolnavi. Efectul favorabil, de ordin subiectiv şi obiectiv, se manifesta prin diminuarea redorii
matinale, micşorarea volumului articulatiilor inflamate, reducerea durerii, creşterea
functionalitatii, etc. Eficacitatea are caracter simptomatic. Rezultatele bune pot fi obtinute şi
in spondilartrita ankilopoetica, coxartroza, crize de guta. Actiunea antiinflamatoare a fost
pusa pe seama inhibarii sintezei prostaglandinelor, indometacina fiind cel mai puternic
inhibitor al sintezei PG, atat in tesuturile periferice, cat şi in creier. Indometacina are şi
proprietati analgezice şi antipiretice.
Eficacitatea indometacinei este, in general, superioara celei a acidului acetilsalicilic,
dar riscul reactiilor adverse este mare, fapt pentru care utilizarea este limitata la cazuri
selectionate, severe de boli reumatice. Frecventa reactiilor adverse este de 25-50%, iar 15-
20% dintre bolnavi sunt obligati sa intrerupa tratamentul. In sfera digestiva pot apare:
anorexie, greata, epigastralgii, diaree, mai rar stomatita, ulcer, icter. Un numar mare de
bolnavi, circa 25%, care primesc tratament cronic, prezinta o cefalee frontala, uneori
intensa. S-au semnalat, mai ales in caz de tratament indelungat, tulburari de vedere (prin
depozite corneene, chiar lezarea retinei), neutropenie, trombocitopenie, mai rar anemie
aplastica. Alte efecte nedorite au caracter alergic de tip anafilactic: eruptii urticariene, crize
de astm. Indometacina este contraindicatii la copii, in timpul sarcinii; trebuie folosita cu
prudenta la batrani şi la renali. Trebuie evitata la ulceroşi, psihotici, parkinsonieni şi
epileptici (poate agrava boala).
Se administreaza oral, doza obişnuita fiind de 25 mg de 3-4 ori/zi, in timpul meselor
sau imediat dupa. La nevoie, se pot folosi doze mari, dar depaşirea a 150 mg/zi, creşte
considerabil pericolul reactiilor adverse.
Sulindacul este analogul inden al indometacinei. Are jumatate din potenta acesteia ca
antiinflamator, analgetic şi antipiretic. Este mai bine suportat decat indometacina.
Sulindacul este transformat, de catre flora intestinala şi la nivelul ficatului, intr-un metabolit
sulfidic responsabil de activitatea biologica.
86
5. Alte antiinflamatorii - antireumatice
Ibuprofenul (brufen) este un compus de sinteza cu structura arilpropionica.
Eficacitatea este net superioara acidului acetilsalicilic in condiţii experimentale, dar
asemanatoare clinic la bolnavii cu poliartrita reumatoida. Este eficace in durerea de cauza
dentara. Administrat inaintea extracţiei celui de-al treilea molar, diminua semnificativ
durerea intra- şi post-extracţie. Ibuprofenul poate fi cauza de tulburari dispeptice, mai ales
gastralgii; dintre accidentele rare sau foarte rare s-au semnalat hemoragii digestive şi
ulcer, citoliza hepatica, tulburari de vedere, tulburari hematologice.
Ketoprofenul şi diclofenacul (voltaren), au proprietati asemanatoare ibuprofenului, dar
sunt mai active ca acesta. Efectul este comparabil cu cel al fenilbutazonei sau
indometacinei.
Acidul flufenamic (arlef), compus din grupa fenamatilor, este un antiinflamator
antireumatic cu acţiune intensa. Este relativ bine suportat. Poate fi cauza de tulburari
digestive, foarte rar citoliza hepatica.
Piroxicamul (feldene) este un oxicam - acid enolic benzotiazinocarbozamidic, cu
proprietaţi antiinflamatoare marcate şi toleranţa relativ buna.
87
Analgezicele opioide
Analgezicele sunt medicamente care combat durerea. Opioidele sau opiaceele sunt
substanţe chimice prezente în opiu, care se extrage din capsulele de mac alb. Morfina
este prototipul clasei opioizilor, fiind un alcaloid fenantrenic prezent în opiu în concentraţie
de 10%. Alături de morfină, în opiu se găseşte şi codeina, care are şi ea proprietăţi
analgezice, însă inferioare ca intensitate faţă de morfină.
Cel mai important efect al morfinei, care îi determină de fapt şi utilizările clinice, este
cel analgezic. Acest efect este de intensitate foarte mare, fiind superior efectului celorlalte
analgezice existente în prezent în practica medicală. Este interesată în principal durerea
cronică, de durată, care este însoţită frecvent de o componentă emoţională puternică.
Acţionează mai ales asupra implicaţiilor afective ale durerii, reducând starea de panică şi
anxietatea însoţitoare. în plus, morfina are un efect anxiolitic puternic alături de un efect
sedativ, liniştitor, însoţit de o senzaţie de ameţeală. Alături de acestea poate apărea şi o
stare de confuzie, cu caracter neplăcut, numită disforie. Prin utilizare repetată a morfinei,
bolnavul începe să trăiască o stare specială de bine, cunoscută sub numele de euforie.
Această stare deosebită, alături de alte acţiuni psihice considerate favorabile sau plăcute
de către utilizatori (înlăturarea anxietăţii, creşterea capacităţii de imaginaţie etc), imprimă o
dorinţă imperioasă de a-şi administra drogul în mod repetat. Această utilizare repetată,
care în timp devine imperios necesară, stă la baza dependenţei de morfină, a toxicomaniei.
Datorită efectului analgezic foarte intens, morfina precum şi alţi opioizi sunt indicaţi în
tratamentul durerilor puternice care nu au răspuns la alte mijloace terapeutice. Indicaţia
principală a opiaceelor sunt durerile cronice, de lungă durată, ale bolnavilor neoplazici. In
aceste cazuri este bine ca opioidul să se administreze pe cale orală în mod continuu şi nu
doar la nevoie. Există şi alte modalităţi de administrare, cum ar fi pompele automate de
perfuzie pentru administrare continuă de morfină, pe cale sistemică, injectabil intravenos,
sau pe cale locală, peridurală. In afară de durerile neoplazice, morfina şi alte opiacee se
pot administra şi în alte dureri cronice, rebele la tratamentele aplicate, cum ar fi cele din
arteriopatiile cronice obliterante sau nevralgiile de cauză neurologică. In general, opioizii nu
se utilizează în durerile reumatice, deoarece acestea răspund slab la acest tip de terapie şi
riscul de dependenţă este mare. De obicei tratamentul afecţiunilor reumatice necesită
administrarea de analgezice pe termen lung, timp de mai mulţi ani. Având în vedere că
aceste afecţiuni sunt invalidante, dar nu determină în mod direct moartea bolnavului, aşa
cum se întâmplă în cazul bolilor neoplazice, riscul de aparţie a dependenţei la morfină este
mult mai mare dacă aceasta s-ar folosi pe termen lung în terapia anti-reumatică.
Cu toate că, în general, morfina şi alte opiacee sunt indicate de elecţie în durerile
cronice, sunt situaţii în care acestea sunt de un real folos în unele dureri acute foarte
intense. Dintre acestea, sunt de menţionat durerile postoperatorii, durerile posttraumatice
(ex. în fracturi), cele din infarctul miocardic acut, din colici biliare sau renale. Referitor la
88
durerile din travaliu, unele opiacee se pot utiliza în administrare intrarahidiană sau
peridurală. Se preferă această cale de administrare deoarece în acest fel ajung
concentraţii foarte mici de substanţă activă la nou-născut, deci nu prezintă un risc major de
deprimare a centrului respirator al acestuia. Dintre opiacee, se poate folosi în timpul
travaliului petidina (mialgin) care se pare că afectează mai puţin respiraţia la nou-născut. In
colici sau în pancreatita acută morfina poate agrava spasmul, datorită efectului spastic al
acesteia. Din această cauză, morfina se asociază cu un antispastic (atropină,
butilscopolamină etc.) sau se utilizează petidina (mialgin) care nu provoacă spasm
sfincterian, aşa cum face morfina.
In afară de acţiunea analgezică, opioizii mai au şi alte utilizări terapeutice, care sunt
de mai mică importanţă. Morfina, dar mai ales unii derivaţi ai acesteia, cum ar fi codeina
sau loperamida (imodium), sunt utilizate ca antidiareice, în doze relativ mici, în
administrare orală. Datorită absorbţiei lor digestive mici nu ajung în circulaţia sistemică în
concentraţii suficient de mari pentru a provoca toxicomanie. Ele sunt indicate în
sindroamele diareice acute, severe, care nu cedează la alte antidiareice non-opioide sau la
bolnavii cu ileostomie sau colostomie. In general, nu se utilizează la copiii sub 2 ani,
datorită riscului deprimării centrului respirator, precum şi în diareile infecţioase sau
inflamatorii deoarece pot agrava boala de fond şi pot masca simptomele acesteia.
O altă indicaţie este reprezentată de acţiunea antitusivă a opioizilor. Printre
preparatele folosite mai frecvent se numără codeina, noscapina, clofedanolul. Aceste
opioide naturale sau de sinteză au avantajul că au un risc minim de a produce toxicomanie
şi dependenţă. Codeina are în plus un efect analgezic moderat, motiv pentru care este de
elecţie la bolnavii cu fractură costală la care tuşea este de nedorit deoarece provoacă
mobilizarea coastelor rupte, cu durere şi lezarea pleurei. Aceste substanţe se mai folosesc
ca antitusive în cazurile de bronşite acute sau cronice sau în alte afecţiuni pulmonare
însoţite de tuse seacă, fără expectoraţie. Au dezavantajul că micşorează secreţiile
bronşice, deci îngreunează expectoraţia şi pot provoca bronhospasm, fiind contraindicate
în afecţiuni bronhospastice, tip astm bronşic.
Utilizarea terapeutică a morfinei şi derivaţilor acesteia este limitată de reacţiile adverse
serioase pe care le determină. Dintre acestea, două sunt ameninţătoare de viaţă şi anume
deprimarea respiratorie în administrare acută, prin supradozare, şi dependenţă în
administrare cronică.
Deprimarea centrului respirator depinde de doza folosită, adică este cu atât mai
importantă cu cât se folosesc doze mai mari. Deprimarea respiratorie poate deveni
periculoasă în condiţiile utilizării morfinei ca adjuvant al anesteziei generale sau
postoperator, datorită acţiunii deprimante respiratorii a anestezicelor înseşi. De asemenea,
în timpul travaliului morfina, precum şi alte adjuvante, pot cauza depresia respiraţiei, cu risc
de asfixie a nou-născutului. Bolnavilor cu afecţiuni însoţite de insuficienţă respiratorie -
cord pulmonar, emfizem pulmonar, astm bronşic, cifoscolioză, dacă este absolut necesar, li
se vor administra doze mai mici de opioizi.
Alte reacţii adverse ale morfinei, în administrare acută, ţin de efectul spastic asupra
sfincterelor, în speţă a sfincterului Oddi, de aceea se recomandă multă prudenţă în
89
pancreatita acută hemoragică sau în intervenţiile chirurgicale asupra tractului biliar.
Deoarece favorizează retenţia de urină, morfina nu se administrează în general celor cu
adenom de prostată, iar postoperator se ţine cont de riscul globului vezical. Morfina are şi
acţiune histaminoeliberatoare, de aceea este necesară prudenţă la bolnavii alergici precum
şi la cei astmatici. Aceste reacţii adverse descrise anterior, din sfera tractului digestiv şi
reno-urinar, nu sunt la fel de intense pentru alţi derivaţi semisintetici şi sintetici de morfină.
De aceea, aceştia sunt de preferat morfinei în situaţiile descrise anterior. Dintre derivaţii
sintetici de morfină cel mai de utilizat este petidina (mialgin). Deşi are durată de acţiune
mai scurtă ca a morfinei (de 2 - 4 ore) şi potentă de 10 ori mai mică (unitate de doză de
100 mg comparativ cu 10 mg pentru morfină), petidina se foloseşte de elecţie în colici, ca
analgezic, pe cale orală sau injectabilă. Poate fi utilizată şi în travaliu, deoarece afectează
mai puţin respiraţia la nou-născut şi nu modifică contracţiile uterine. Se poate da, cu
prudenţă, în pancreatită acută hemoragică. Provoacă midriază, spre deosebire de morfină,
care determină mioză.
Un alt derivat opioid este pentazocina (fortral) care are efecte analgezice comparabile
ca intensitate morfinei doar după administrarea parenterală. Pe cale orală efectul analgezic
este mai slab, comparativ cu al codeinei. Faţă de morfină, are avantajul unei deprimări
respiratorii mai reduse, motiv pentru care se poate da şi în travaliu. De asemenea, are
acţiune spastică mai slabă crescând mai puţin decât morfina presiunea intrabiliară.
Pentazocina poate fi folosită în colici biliare, renale sau în pancreatite. Totuşi, la doze mari,
spre deosebire de morfină, poate provoca importante fenomene psihotice cu halucinaţii şi
chiar delir. In tratamentul durerilor puternice, pentazocina se administrează pe cale
injectabilă (subcutanat, intramuscular sau intravenos), iar în durerile moderate se preferă o
doză medie de 50 mg în administrare orală, repetată de 3-4 ori pe zi. Dintre derivatele
opioide cu efect analgezic moderat care se utilizează în durerile de intensitate medie, sunt
de menţionat codeina (metilmorfină), tramadolul (tramal), dextropropoxifenul.
După administrarea cronică morfina şi derivaţii săi menţionaţi anterior produc, într-o
măsură mai mare sau mai mică, dependenţă. Aceasta este de temut în toxicomania de
stradă, adică la cei ce-şi administrează singuri opioide pentru a obţine efecte psihice
favorabile şi plăcute. în tratamentul durerilor cronice, dependenţa este practic neglijabilă
deoarece, în utilizare corectă, continuă, nu este practic nevoie să se crească dozele
progresiv.
Toxicomania la opioide îmbracă mai multe aspecte legate de dependenţa psihică,
dependenţa fizică, toleranţa şi psihotoxicitatea. Din cauză că provoacă toxicomanie,
morfina şi ceilalţi opioizi sunt încadraţi în clasa substanţelor toxice - stupefiante.
Dependenţa psihică reprezintă necesitatea imperioasă a consumatorului de a-şi
administra mereu drogul şi este datorată efectelor psihofarmacologice favorabile ale
drogului.
Dependenţa fizică este semnalată prin apariţia sindromului de abstinenţă la oprirea
bruscă a administrării drogului, după un timp îndelungat de utilizare. Acest sindrom se
declanşează rapid, este sever şi chiar periculos prin manifestările sale, care sunt opuse
celor determinate de drogul în sine. Sindromul de abstinenţă se tratează de obicei prin
90
readministrarea drogului şi, pentru ca el să nu apară, toxicomanii sunt obligaţi să-şi
administreze cu regularitate drogul.
Toleranţa se manifestă prin necesitatea administrării de doze din ce în ce mai mari din
drogul respectiv pentru a obţine efectele dorite. In cazul morfinei este interesant că apare
toleranţă mai degrabă pentru efectele psihice decât pentru acţiunea analgezică, ceea ce
face ca să nu fie necesară creşterea dozelor în cazul durerilor cronice, neoplazice. în
schimb, apare toleranţă pentru reacţiile adverse, în speţă pentru efectul deprimant
respirator, ceea ce face ca toxicomanul să suporte doze foarte mari de morfină, fără efecte
toxice respiratorii. La oprirea însă a administrării drogului pentru câteva zile, se reia
sensibilitatea centrului respirator la morfină şi dozele mari - care anterior erau bine
suportate -pot omorî drogatul - este vorba despre aşa-numitul „efect de supradoză".
Psihotoxicitatea constă în producerea unor fenomene psihice nedorite, cum ar fi
euforia şi creşterea exagerată a imaginaţiei. Foarte importantă este lipsa discernământului,
care face ca morfinomanul să comită acte antisociale pentru a-şi procura drogul.
Tratamentul intoxicaţiei acute cu morfină se face prin administrarea de antagonişti
opioizi cum ar fi naloxona, naltrexona, precum şi nalorfina. In afară de intoxicaţia acută cu
morfină în caz de supradozare la morfinomani, aceşti antagonişti se pot utiliza şi pentru
combaterea deprimării respiratorii apărute după administrarea intraoperatorie de opioizi
sau în timpul naşterii.
Tratamentul intoxicaţiei cronice, respectiv a morfinomaniei, este mult mai dificil şi nu
face subiectul prezentei cărţi. în general se apelează la înlocuirea dependenţei la morfină
sau heroină cu cea la metadonă, care este tot un opioid, dar cu durată mai lungă de
acţiune şi care declanşează un sindrom de abstinenţă mult mai lent, mai bine suportat şi
mai puţin sever. In continuare, bolnavului i se administrează, pe cale orală, un antagonist
opioid, cum ar fi naltrexona, care ar putea împiedica revenirea toxicomanului la
morfinomanie.
91
MEDICAŢIA APARATULUI CARDIOVASCULAR
A. MEDICAŢIA APARATULUI CARDIAC
1. Medicaţia insuficienţei cardiace
Insuficienţa cardiacă este rezultatul deficitului de pompă cardiacă şi se
caracterizează prin tulburări hemodinamice datorate debitului cardiac scăzut.
Clinic, acest deficit al debitului cardiac se traduce prin scăderea toleranţei la efortul
fizic, oboseală musculară sau dispnee, adică dificultăţi respiratorii la eforturi din ce în ce
mai mici, iar în fazele avansate chiar în repaus. Compensator, apare tahicardie, dilataţie şi
hipertrofie ventriculară, retenţie hidrosalină cu edeme periferice (mai ales la membrele
inferioare).
Datorită complexităţii mecanismelor fiziopatologice implicate în declanşarea şi
întreţinerea fenomenelor generate de insuficienţa cardiacă, în terapia acesteia se foloseşte
o gamă largă de medicamente. In primul rând, se urmăreşte creşterea contractilităţii
miocardului, prin agenţi inotrop pozitivi, cum ar fi digitalicele sau tonicardiacele, precum
şi stimulante ale sistemului nervos simpatic (simpatomimetice) sau inhibitorii
fosfodiesterazei (miofilin). Alte medicamente utile şi des folosite în tratamentul
insuficienţei cardiace sunt vasodilatatoarele, care dilată arterele şi/sau venele, precum şi
diureticele, care scad volumul sanguin circulant, şi unele şi altele ameliorează condiţiile de
lucru ale inimii şi consecutiv îmbunătăţesc simptomatologia clinică.
Din punct de vedere clinic şi fiziopatologic, insuficienţa cardiacă poate fi acută sau
cronică, iar terapia, la rândul său, va fi administrată în urgenţă, de cele mai multe ori pe
cale injectabilă, sau în mod cronic, pe orală.
Digitalicele sau tonicardiacele stimulează contracţia miocardică si deprimă
conducerea atrioventriculară. Sunt utile în tratamentul acut cronic al insuficienţei cardiace
şi al tahiaritmiilor supraventriculare -tahicardie, fibrilaţie, flutter atrial. Digitalicele sunt de
origine vegetală şi au structură glicozidică. Deşi există mai mulţi reprezentanţi ai acestei
92
clase, în prezent se utilizează în terapeutică digoxina, lanatozida C şi deslanozida,
extrase din frunzele de Digitalis lanata.
Digitalicele stimulează în mod direct contracţia miocardului (efect inotrop pozitiv),
crescând debitul cardiac în condiţii de insuficienţă cardiacă. In plus, ele încetinesc
conducerea atrioventriculară, crescând functia de frână a nodului atrioventricular (efect
dromotrop negativ). Această acţiune le face utile în tratamentul fibrilaţiei şi flutterului
atrial, - tulburări de ritm cu sediul în atrii, a căror transmitere la ventriculi poate fi foarte
periculoasă, cu risc de aritmii ventriculare grave. In doze mari, digitalicele provoacă sau
agravează un bloc atrioventricular, de aceea ele sunt contraindicate la bolnavii cu
astfel de afecţiuni.
Digitalicele au efect bradicardizant (cronotrop-negativ), care e fi util în tahicardia
compensatorie din insuficienţa cardiacă şi nedorit în situaţiile în care dozele mari determină
bradicardie importantă scaderea frecvenţei cardiace sub 60 bătăi/minut).
O altă acţiune, nedorită, a digitalicelor este cea de favorizare a producerii de aritmii
ectopice atriale sau ventriculare (efect batmotrop pozitiv). Aceste aritmii, care apar mai
ales în caz de supradozare a digitalicelor, se pot manifesta sub formă de tahicardii,
extrasistole ventriculare cu bigeminism sau chiar fibrilaţie ventriculară.
Digoxina se poate administra atât oral cât şi injectabil, în funcţie de situaţia clinică. In
urgenţă, cum ar fi edemul pulmonar acut, se injecteaza intravenos lent, diluat în 10 ml ser
fiziologic, 0,5 mg odată, repetând încă 0,5 mg după 4 - 8 ore, în funcţie de manifestările
clinice
In insuficienţa cardiacă cronică se începe tratamentul cu o doză de atac, de 1 - 2 zile,
administrată oral şi eventual, injectabil, în doze de 0.75 mg/zi. Urmează tratamentul de
întreţinere, în care digoxina se administrează în priză unică, seara, câte 1 comprimat de
0,25 mg, zilnic cu 2 zile pauză pe săptămână. Zilele de pauză sunt necesare pentru a
favoriza eliminarea digoxinei, care se face preponderent renal, deoarece decompensarea
insuficienţei cardiace apare doar după aproximativ 5 zile de la oprirea terapiei.
Monitorizarea tratamentului se face clinic, prin urmărirea frecvenţei cardiace şi a traseului
electrocardiografie. De asemenea, în spitalele dotate, se poate măsura regulat nivelul
plasmatic al digoxinei, adică digoxinemia. Această monitorizare este necesară deoarece
prin supradozarea digitalicului pot apărea reacţii adverse relativ frecvent (între 12 şi 20%).
Tulburările clinice şi paraclinice de tip toxic se instalează în general treptat într-o anumită
93
succesiune, de aceea bolnavul precum şi aparţinătorii acestuia sau personalul medical
implicat în îngrijire trebuie să ştie să le recunoască din timp, pentru a opri administrarea
medicaţiei. Iniţial apar: anorexie, greaţă, vărsături, dureri musculare, discromatopsii (halou
galben al obiectelor), tulburări psihice (mai ales la vârstnici), aritmii şi tulburări de
conducere (bloc atrioventricular). Toxicitatea digitalică apare mai ales când acestea se
administrează în doze mari, brusc, intravenos, când coexistă tulburări de eliminare renală,
care pot favoriza acumularea medicamentului, sau în caz de hipokaliemie (scăderea
nivelului seric al potasiului), care apare în timpul tratamentului concomitent cu diuretice
care elimină potasiul.
In cazul în care apar aceste manifestări, în primul rând se opreşte administrarea
digitalicului, iar tratamentul se reia ulterior cu doze mai mici. In situaţia unor manifestări mai
grave, tip aritmii, se administrează săruri de potasiu, de obicei în perfuzie intravenoasă.
Pentru a reduce blocul atrioventricular se dă atropină sau se aplică un stimulator electric
temporar. Aritmiile se tratează specific, cu fenitoină sau lidocaină (xilină). In cazuri foarte
grave, se pot administra anticorpi specifici antidigoxină, cu efect rapid şi sigur.
Altă clasă de substanţe care stimulează contracţiiitatea miocardică sunt
simpatomimeticele, care se administrează injectabil intravenos în insuficienţa cardiacă
acută. Ele stimulează receptori ß1-cardiaci, cu stimularea globală a funcţiilor inimii:
creşterea contractilităţii miocardice (efect inotrop pozitiv), a conducerii atrioventriculare
(efect dromotrop pozitiv), a excitabilităţii miocardice (efect batmotrop pozitiv) şi a frecvenţei
cardiace (efect cronotrop pozitiv).
Adrenalina sau epinefrina este indicată în sincopa cardiacă, pe cale intravenoasă,
lent, cu mare prudenţă, în doze de 0,5 mg odată. La nevoie, se poate injecta şi
intracardiac.
Izoprenalina se dă în şocul de cauză cardiacă, în sincopa cardiacă sau în blocul
atrioventricular complet (criza Adams-Stokes). Se introduce în perfuzie intravenoasă, lent,
cu monitorizarea activităţii cardiace, pe cale subcutanată sau perlingual.
Dopamina este foarte utilă în şoc, deoarece creşte debitul cardiac şi dă vasodilataţie
renală şi splanhnică. Se administrează în perfuzie intravenoasă, în doze variabile (între 1,5
şi 10 ug/kg şi minut).
Dobutamina are o selectivitate maximă de acţiune pe receptorii cardiaci, de aceea
este indicată în insuficienţa cardiacă stângă acută, prin infarct miocardic, după intervenţii
94
pe inimă, la coronarieni sau în episoadele de acutizare a insuficienţei cardiace cronice. Se
fac perfuzii intravenoase cu doze de 5-20 ug/kg şi minut.
In general, toate simpatomimeticele prezintă o serie de reacţii adverse
cardiovasculare destul de grave, printre care sunt de menţionat creşterea frecvenţei
cardiace (tahicardie) şi a consumului de oxigen, cu risc de accident ischemic cardiac
(infarct miocardic), aritmii cardiace, crize hipertensive datorită efectului vasoconstrictor,
greaţă, vomă. Din aceste considerente, utilizarea lor se face sub strictă supraveghere
medicală, cu monitorizarea atentă a frecvenţei cardiace (alură ventriculară, traseu EKG) şi
a tensiunii arteriale.
Inhibitorii fosfodiesterazei. Din această clasă fac parte teofilina şi aminofilina
(miofilin) care au o slabă acţiune stimulantă miocardică. Datorită efectului tahicardizant,
cresc consumul de oxigen miocardic şi pot agrava cardiopatia ischemică. Sunt rar folosite
ca tonicardiace, fiind utilizate în principal în tratamentul astmului bronşic.
In afară de tonicardiace, în tratamentul insuficienţei cardiace se mai utilizează
vasodilatatoarele arteriale şi/sau venoase. Ele au rolul de a scădea munca inimii, cu
uşurarea respiraţiei bolnavului (ameliorează dispneea), reluarea diurezei şi dispariţia
asteniei caracteristice. Dintre clasele de medicamente utilizate sunt de menţionat
inhibitoarele enzimei de conversie (captopril, enalapril etc), sartanii (antagoniştii
receptorilor pentru angiotensină II), blocantele α1-adrenergice (prazosin), blocantele
canalelor de calciu (nifedipină, amlodipină etc.), hidralazina, nitraţii organici (izosorbid
dinitrat).
Nu în ultimul rând, foarte des utilizate în tratamentul insuficienţei cardiace acute sau
cronice sunt diureticele (în special furosemidul, dar şi spironolactona), care au rolul de a
elimina excesul de apă şi săruri, cu scăderea volemiei, uşurarea muncii inimii şi
îndepărtarea edemelor.
2. Antianginoasele
In clasa antianginoaselor sunt grupate acele medicamente care sunt capabile să
oprească sau să prevină apariţia crizelor de angină pectorală.
Prin angină pectorală se înţelege o durere toracică severă localizată de cele mai
multe ori în regiunea precordială, dar care iradiază pe membrul superior stâng, în spate,
95
cervical. Această durere este datorată reducerii fluxului sanguin prin coronare, arterele
care asigură irigaţia cu sânge a miocardului. In anumite situaţii critice, cum ar fi creşterea
nevoilor de oxigen ale inimii (la efort susţinut, la stres etc), aportul de oxigen prin coronare
poate fi mai mic decât este necesar, moment în care se declanşează aşa-numita „angină
de efort". Aceste situaţii se întâlnesc la bolnavii care suferă de cardiopatie ischemică, o
afecţiune caracterizată prin prezenţa unor plăci de aterom pe coronare, care îngustează
foarte mult lumenul arterial. Crizele de angină pectorală au diferite grade de gravitate,
forma cea mai severă fiind infarctul miocardic acut.
In criza anginoasă se administrează de obicei medicamente care produc rapid dilataţia
vaselor coronariene mari, pentru a creşte afluxul de sânge şi implicit de oxigen în zona
ischemiată. Un exemplu este nitroglicerina, care este un nitrat organic şi care se poate
administra în criza anginoasă pe cale sublinguală (comprimatele) sau inhalator (aerosolii
presurizaţi - spray).
Nitroglicerina a fost şi a rămas cel mai eficace şi mai rapid mijloc de tratament al
crizelor de angină pectorală. Avantajul administrării sublinguale, fie prin comprimate fie prin
aerosoli, este dat de rapiditatea acţiunii datorită absorbţiei rapide şi practic complete în
circulaţia sistemică. In mod normal, durerea anginoasă cedează în maxim 2 - 5 minute de
la dizolvarea completă a comprimatului sublingual. Dacă durerea nu a cedat după primul
comprimat, se poate administra o nouă doză, la aproximativ 20 de minute interval faţă de
prima, în total dându-se maxim 3 doze. Dacă nici în acest caz durerea nu cedează, sunt
două posibilităţi. Una ar fi acea că bolnavul a suferit un infarct miocardic acut, caz în care
situaţia este mult mai gravă şi nu poate fi remediată doar cu nitroglicerină sublingual.
Cealaltă variantă ar fi că nu este vorba de o durere anginoasă, cardiacă, ci de o cu totul
altă cauză: hernie hiatală, reumatism, nevralgii diverse etc. Aşa cum s-a menţionat
anterior, există şi spray cu nitroglicerină (nitromint) care se pulverizează sublingual fiecare
apăsare pe flacon eliberând o cantitate fixă de aerosol şi implicit de nitroglicerină. Spray-ul
poate fi considerat mai sigur decât comprimatele, deoarece nitroglicerina este volatilă şi îi
scade cu timpul concentraţia din comprimat, de aceea flacoanele trebuie bine închise şi să
nu conţină vată, pentru că există riscul adsorbţiei substanţei active. In momentul
administrării sublinguale, bolnavul poate simţi înţepături sub limbă precum şi senzaţie de
tensiune şi căldură în regiunea cefalică, datorită efectului vasodilatator al nitroglicerinei.
Apariţia rapidă a acestor simptome este o dovadă a prezenţei substanţei active, în
cantităţile necesare, în comprimatele respective.
96
Tratamentul de fond al anginei pectorale beneficiază de o gamă mai largă de
preparate, care se administrează în general pe cale orală, de către pacient. Dintre acestea,
cel mai des utilizaţi sunt nitraţii organici care, administraţi pe termen lung, scad frecvenţa
de apariţie a crizelor anginoase. Ei au efect vasodilatator, îmbunătăţind irigaţia miocardică
şi acţionând favorabil atât în angina declanşată de efort cât şi în cea vasospastică, prin
spasm coronarian. Dintre medicamentele din această clasă utilizate în terapia cronică sunt
de menţionat izosorbid dinitratul (maycor, isodinit, iso-Mack), izosorbid mononitratul
(mono-Mack) sau pentaeritritil tetranitratul (pentalong, nitropector). Ele se
administrează sub formă de comprimate orale, având efect relativ lung, între 8 şi 12 ore.
Orarul de administrare trebuie să fie asimetric (adică să rămână aproximativ 12 ore fără să
se ia nici o priză de medicament), pentru a nu apărea toleranţa.
Altă clasă de medicamente, utile în terapia de fond a anginei pectorale, sunt beta-
blocantele. Prin blocarea receptorilor ß1 cardiaci au efecte favorabile în condiţii de efort,
emoţii sau diverse situaţii stresante, deoarece împiedică inima de a reacţiona la aceşti
stimuli prin tahicardie, deci prin creşterea consumului de oxigen.
In afară de aceasta, beta-blocantele sunt utilizate pe larg în tratamentul hipertensiunii
arteriale, al tulburărilor de ritm cardiac sau al insuficienţei cardiace. Administrarea pe
termen lung de beta-blocante la bolnavii cu angină pectorală şi cardiopatie ischemică face
să crească toleranţa acestora la efort şi la emoţii, deoarece reduc frecvenţa cardiacă.
Sunt indicaţi după infarctul miocardic acut deoarece au efect cardioprotector. Totuşi, acest
fapt poate fi de nedorit la bolnavii care au dinainte o frecvenţă cardiacă redusă -
bradicardie sau un bloc atrioventricular, pe care beta-blocantele îl agravează. De
asemenea, prin blocarea neselectivă şi a receptorilor beta-2-adrenergici din bronhii pot
agrava bronhospasmul, de aceea nu se administrează la bolnavii astmatici. Tot prin
blocarea receptorilor beta-2-adrenergici vasculari pot agrava afecţiunile vasculospastice
periferice, cum ar fi sindromul Raynaud.
In cazul bolnavilor diabetici cresc riscul hipoglicemiei, deci trebuie administrate cu
grijă, cu supravegherea glicemiei. In plus, tratamentul prelungit cu beta-blocante nu se
întrerupe brusc, deoarece există riscul agravării stării bolnavilor anginoşi, cu reapariţia unor
crize anginoase mai frecvente şi mai severe. Dintre medicamentele beta-blocante, sunt
mai des folosite propranololul, atenololul, metoprololul etc.
Alte substanţe folosite tot în tratamentul de fond al anginei pectorale sunt blocantele
canalelor de calciu care produc vasodilataţie coronariană şi sistemică, deci cresc atât
97
aportul de sânge şi oxigen la inimă, dar îi scad şi necesarul de consum. Mai des utilizate
sunt nifedipina, amlodipina, lercanidipina, toate sub formă de preparate retard, precum
şi diltiazemul.
3. ANTIHIPERTENSIVELE
Hipertensiunea arterială (HTA) este o afecţiune foarte frecvent întâlnită la persoane de
ambele sexe şi care afectează grupe de vârstă din ce în ce mai mici.
In ultimii ani au apărut modificări în modul de diagnosticare al unei hipertensiuni, în
sensul scăderii valorilor tensionale considerate normale. Astfel, se consideră ca normale
pentru TA sistolică valorile situate între 110 şi 130 mmHg, iar pentru TA diastolică valorile
situate între 65 şi 85 mmHg. Se consideră hipertensiune, valorile care depăşesc 140/90
mmHg.
Severitatea hipertensiunii arteriale are mai multe grade, ţinând cont de valorile TA
diastolice, şi anume HTA uşoară (stadiul 1) - 90-104 mmHg; HTA moderată (stadiul 2) -
105-114 mmHg; HTA severă (stadiul 3) - peste 115 mmHg.
Luând în consideraţie aceste grade de severitate ale tensiunii arteriale, tratamentul ei
se face în trepte, în sensul că se va începe cu un singur medicament căruia i se asociază,
la nevoie, două până la maxim trei alte medicamente, din alte grupe farmacodinamice.
Obiectivele generale ale tratamentului antihipertensiv sunt cele de aducere a valorilor
TA către limite normale şi de menţinere a acestora la nivele oarecum constante, fără
oscilaţii mari. Din aceste considerente, durata tratamentului antihipertensiv nu poate fi
definită. Bolnavul trebuie să fie conştient că administrarea regulată a medicaţiei îi va
controla valorile tensionale, iar oprirea terapiei va determina revenirea la valorile mari de
dinainte de tratament. De aceea, bolnavul trebuie sfătuit să urmeze tratamentul toată viaţa,
desigur sub control medical regulat.
Terapia antihipertensivă se administrează de regulă în mod cronic, pe perioade lungi
de timp şi pe cale orală. Sunt situaţii acute însă în care valorile tensionale cresc brusc şi
riscă să provoace complicaţii majore: accidente vasculare cerebrale, edem pulmonar acut,
decompensare cardiacă etc. In aceste situaţii limită se apelează fie la o terapie injectabilă,
fie la comprimate care se administrează sublingual pentru a se obţine un efect rapid şi
intens.
98
Terapia cronică se iniţiază de obicei cu un singur medicament la care se adaugă,
după caz, un al doilea şi un al treilea. Această terapie stadială ţine cont de severitatea
hipertensiunii precum şi de toleranţa la tratament a bolnavului. în general, dacă nu există
contraindicaţii, se începe tratamentul cu un diuretic sau un beta-blocant. Dacă aceste
medicamente sunt ineficiente sau provoacă reacţii adverse grave, se pot înlocui cu altă
substanţă, din altă clasă farmacodinamică, care se administrează tot în monoterapie. Se
poate astfel alege un blocant al canalelor de calciu, un inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei sau un blocant al receptorilor pentru angiotensina II. Dacă nu s-a obţinut o
reducere satisfăcătoare a valorilor tensiunii arteriale cu medicamentul folosit iniţial, adică
diureticul sau beta-blocantul, se poate adăuga un al doilea medicament, din altă clasă,
care să potenţeze efectul hipotensor al primului. Dacă nici în aceste condiţii nu se obţine
scăderea dorită a tensiunii arteriale sau dacă, în timp, după mai mulţi ani de tratament,
valorile tensionale cresc chiar sub tratament, se poate adăuga un al treilea medicament la
primele două care se administrează deja. în general, se recomandă ca, la acelaşi bolnav,
să se administreze simultan maxim 3 medicamente, iar acestea să fie din clase farmaco-
dinamice diferite. Deoarece obiectivul tratamentului este scăderea valorilor tensionale cu
minim de disconfort pentru bolnav, se preferă începerea terapiei cu medicamentele cele
mai uşor tolerate, cu reacţii adverse minime, cum ar fi diureticele, beta-blocantele,
blocantele canalelor de calciu cu durată lungă de acţiune, inhibitoarele enzimei de
conversie. Dacă acestea nu controlează suficient valorile tensionale, doar atunci se
apelează la blocantele α1 adrenergice (prazosin), inhibitoarele simpatice centrale
(clonidina, metildopa) sau vasodilatatoarele directe (hidralazina, dihidralazina). Acestea pot
fi considerate medicamente de rezervă, care se utilizează doar în situaţiile în care
medicaţia de primă intenţie nu este activă la respectivul bolnav. Aceste medicamente sunt
de rezervă, sau de a 2-a sau a 3-a alegere, deoarece pe de o parte au efecte
antihipertensive intense, iar pe de altă parte au reacţii adverse neplăcute pentru bolnav şi
uneori destul de serioase.
Diureticele sunt alese, în general, pentru iniţierea terapiei unei hipertensiuni uşoare
sau moderate, singure sau în asociere cu un beta-blocant. Ele scad TA prin scăderea
volemiei şi prin scăderea cantităţii totale de sodiu din organism.
Există diuretice cu intensitate moderată de acţiune, care se administrează la
bolnavii cu HTA uşoară şi moderată, care nu au insuficienţă cardiacă sau renală. Dintre
99
acestea, sunt de menţionat tiazidele (hidroclorotiazida - nefrix, butizida etc.) precum şi
altele, cu structură chimică diferită dar efecte asemănătoare, cum ar fi indapamida
(tertensif), clortalidona, clopamida. Acestea au avantajul unei durate mai lungi de
acţiune, de aproximativ 24 ore şi au în plus un efect vasodilatator direct, determinând o
scădere suplimentară a valorilor tensionale. Din aceste considerente, în prezent ele sunt
de preferat în tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale. Se mai pot utiliza în
tratamentul edemelor precum şi al insuficienţei cardiace cronice. Datorită creşterii
eliminării renale a unor ioni şi a apei în exces, aceste diuretice pot determina, mai ales
la doze mari, dezechilibre hidroelectrolitice, cu scăderea nivelului plasmatic al potasiului,
magneziului, clorului. In schimb, tiazidele cresc calcemia deoarece reduc eliminarea
urinară de calciu. Alte reacţii adverse de ordin metabolic ale tiazidelor, care sunt
dependente de doză, ţin de creşterea glicemiei, a uricemiei (concentraţia plasmática de
acid uric), reacţie mai gravă la bolnavii suferind de gută. De asemenea, pot creşte uşor
colesterolul şi trigliceridele, fapt ce se poate ameliora utilizând o dietă hipolipidică.
O altă clasă de diuretice, care se utilizează mai ales în urgenţele hipertensive şi în
general pe termen scurt, sunt diureticele de ansă. Ele sunt astfel denumite deoarece
inhibă reabsorbţia sării fără apă la nivelul porţiunii ascendente a ansei Henle din nefron.
Prototipul clasei este furosemidul (furantril), care are un efect foarte intens, rapid şi de
scurtă durată. Din aceste motive, furosemidul administrat intravenos este unul din
medicamentele de primă alegere pentru tratamentul crizei hipertensive sau al edemului
pulmonar acut. Tot pe cale injectabilă, este indicat în insuficienţa renală acută, pentru
forţarea diurezei, sau în tratamentul unor intoxicaţii medicamentoase. Furosemidul se
poate administra şi sub formă de comprimate, pe cale orală, în tratamentul cronic al
hipertensiunii arteriale, singur dar mai ales în asociaţie cu alte medicamente, în formele
moderate şi severe de boală. In general, pentru tratamentul de primă intenţie a
hipertensiunii uşoare se utilizează diureticele tiazidice, care nu produc dezechilibre
hidroelectrolitice atât de intense ca furosemidul. In schimb, acesta are avantajul că se
poate utiliza chiar în stadii avansate de insuficienţă renală. De asemenea, furosemidul este
indicat în tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale.
Datorită efectului intens în utilizare cronică, dar şi acută, furosemidul poate determina
importante dezechilibre hidroelectrolitice. Principala problemă o reprezintă
hipopotasemia, adică scăderea nivelului plasmatic de potasiu, care poate determina
manifestări de grade variate de gravitate, cum ar fi slăbiciune musculară, parestezii,
100
hiporeflexie, somnolenţă, lipsă de poftă de mâncare (anorexie), greaţă, vărsături,
constipaţie, modificări electrocardiografice şi chiar tulburări de ritm cardiac. Aceste
manifestări sunt mai grave la bolnavii aflaţi sub tratament cu digitalice, cărora scăderea
potasiului le poate creşte toxicitatea. Tratamentul se face prin suplimentarea aportului de
potasiu, prin administrarea de clorură de potasiu oral sau injectabil (panangin, aspacardin
etc). Acestea se dau de regulă în ziua în care nu se administrează diureticul, pentru a nu fi
eliminate. Alte măsuri ţin de creşterea aportului alimentar prin consumul de vegetale
bogate în potasiu, cum ar fi legumele, fructele (banane, mere) şi administrarea clorurii de
potasiu sub formă de aliment: „sarea fără sodiu". Alte dezechilibre electrolitice ţin de
scăderea calcemiei şi agravarea unei tetanii latente. In doze foarte mari, furosemidul
poate provoca surditate trecătoare sau definitivă.
Pentru combaterea hipopotasemiei induse de diureticele tiazidice şi de cele de ansă
se asociază la acestea, mai ales în condiţiile unui tratament de lungă durată, diureticele
antialdosteronice sau economizatoare de potasiu. Acestea se mai numesc aşa deoarece
elimină ionii de sodiu, dar reţin ionii de potasiu şi hidrogen, prin acţiune pe tubul contort
distal.
Au un efect diuretic foarte slab şi care se instalează lent în timp, de aceea de obicei nu
se administrează singure în tratamentul hipertensiunii, ci doar în asociaţie cu alte diuretice,
cărora la potenţează efectul antihipertensiv. Cel mai folosit diuretic antialdosteronic este
spironolactona, care se administrează în 2-4 prize zilnice. In cure lungi, poate provoca
ginecomastie şi impotenţă sexuală la bărbaţi sau tulburări menstruale la femei. In afară de
utilizarea în tratamentul HTA, aceste medicamente sunt indicate în toate situaţiile însoţite
de niveluri crescute de aldosteron plasmatic, cum ar fi ciroza hepatică, sindromul nefrotic
sau boala Conn (hiperaldosteronism primar).
In fine, o altă clasă sunt diureticele osmotice care filtrează glomerular şi se elimină
ca atare prin urină împreună cu echivalentul osmotic de apă, adică atrag apa şi o elimină
prin rinichi.
Manitolul este reprezentantul clasei. El se administrează în perfuzie intravenoasă
pentru reducerea unor edeme, cum ar fi edemul cerebral sau pentru reducerea presiunii
intraoculare în criza de glaucom acut. Poate fi util în insuficienţa renală acută, dar
încărcarea volemică pe care o determină presupune un risc crescut de hipertensiune
arterială sau de decompensare a insuficienţei cardiace.
101
Blocantele receptorilor beta-adrenergici au efect hipotensor moderat, care se
instalează după aproximativ o săptămână de tratament. Datorită efectului blocant al
receptorilor betal cardiaci, ele pot fi folosite şi ca antiaritmice sau antianginoase. Beta-
blocantele se utilizează în formele uşoare, moderate dar şi severe de HTA singure, ca
medicaţie de primă alegere, sau în asociere cu diuretice sau vasodilatatoare. Sunt de ales
în HTA întâlnită la tineri, în sindroamele hiperkihetice, la bolnavii care asociază şi angină
pectorală pe fondul unei boli coronariene ischemice sau tulburări de ritm supraventricular
(fibrilaţie sau flutter atrial, tahicardie paroxistică supra-ventriculară). Există blocante
neselective ale receptorilor beta, cum ar fi propranololul, care prin blocarea receptorilor
beta-2 de la nivel vascular sau bronşic poate agrava anumite boli asociate, cum ar fi
astmul bronşic, bolile pulmonare obstructive cronice, boli vasculospastice sau vasculare
ocluzive periferice. Din aceste motive, la astfel de bolnavi, precum şi în majoritatea
cazurilor de HTA, se preferă utilizarea beta-1 blocantelor selective, cum ar fi atenololul
sau metoprololul. In general, beta-blocantele sunt medicamente bine tolerate şi utilizate
pe scară largă în terapia HTA. Prezintă totuşi o serie de reacţii adverse nervos centrale
cum ar fi tulburările de somn, oboseala, letargia. Pot determina disfuncţii sexuale la
bărbaţi. Dintre efectele metabolice, nu sunt de neglijat creşterea nivelului în ser a
colesterolului şi trigliceridelor, precum şi alterarea toleranţei la glucoza, de nedorit la
pacienţii cu diabet zaharat. De asemenea, sunt contraindicaţi în caz de bradicardie
marcată, bloc atrioventricular de grad peste 1 sau insuficienţă cardiacă.
Blocantele canalelor de calciu se numesc aşa deoarece inhibă fluxul ionilor de
calciu prin canalele membranare de calciu. In consecinţă, se produce vasodilataţie,
responsabilă de scăderea tensiunii arteriale. Aşa acţionează clasa dihidropiridinelor, din
care fac parte nifedipina, amlodipina, felodipina, lercanidipina etc. Dintre ele, nifedipina
are durată scurtă de acţiune şi a determinat în decursul utilizării sale creşterea riscului de
infarct miocardic, motiv pentru care nu se mai foloseşte în prezent în terapia de fond a
HTA. In schimb, comprimatele de nifedipina cu acţiune de scurtă durată se pot utiliza pe
cale sublinguală în tratamentul urgenţelor hipertensive, deoarece în aceste condiţii îşi
începe efectul în mai puţin de 3 minute. Celelalte dihidropiridine, de generaţie nouă, printre
care amlodipina, felodipina, lercanidipina, având o acţiune prelungită, se utilizează în
prezent pe scară largă, în doză unică zilnică, în tratamentul de fond al HTA.
102
Nicardipina se poate injecta intravenos în urgenţele hipertensive. Din punctul de
vedere al reacţiilor adverse, dihidropiridinele sunt bine tolerate şi uneori sunt de preferat
beta-blocantelor, deoarece nu au efecte metabolice, deprimante cardiace sau
vasospastice. Sunt de ales la pacienţii hipertensivi care asociază şi angină pectorală,
precum şi afecţiuni pulmonare bronhospastice sau maladia Raynaud. Cea mai frecventă
reacţie adversă este legată de apariţia edemelor gambiere, care sunt datorate arteriolo-
dilataţiei la nivelul gambelor şi nu decompensării unei insuficienţe cardiace. Datorită
acţiunii vasodilatatoare, pot să determine şi flush sau cefalee.
Alte două clase de blocante de calciu acţionează pe canalele de calciu din miocard,
motiv pentru care au un efect deprimant cardiac destul de marcat. Ele se pot folosi atât ca
antihipertensive, deoarece reduc debitul cardiac, cât şi ca antiaritmice, deoarece scad
excitabilitatea cardiacă, conductibilitatea şi frecvenţa cardiacă (dau bradicardie).
Reprezentanţii acestei clase sunt verapamilul şi diltiazemul. Pot produce bradicardie
excesivă, pot agrava un bloc atrioventricular preexistent şi pot deprima inima, cu riscul
decompensării unei insuficienţe cardiace. Reacţii adverse asemănătoare produc şi beta-
blocantele, motiv pentru care cele două tipuri de medicamente nu se asociază.
Inhibitorii sistemului renina –angiotensina-aldosteron-sunt antihipertensive
foarte eficace si deseori folosite in prezent in tratamentul HTA, ca medicaţie unică sau în
asocieri antihipertensive. Sunt utile atât în tratamentul de fond al HTA, dar şi unele dintre
ele, în terapia urgenţelor hipotensive. Din aceste clase fac parte, pe lângă beta-blocante şi
diureticele anti-aldosteronice, 2 clase importante de medicamente. Acţiunea lor este de
reducere a efectelor vasoconstrictoare ale angiotensinei II precum şi a sintezei de
aldosteron, care are în mod fiziologic determină retenţie hidrosalină.
O clasă importantă este reprezentată de inhibitorii enzimei de conversie (IEC),
care blochează enzima de conversie a angiotensinei I în angiotensină II, cu inhibarea
sintezei de angiotensină II plasmatica şi efect vasodilatator periferic. Pe lângă acţiunea lor
hipotensoare, IEC pot fi utilizaţi cu succes în tratamentul insuficienţei cardiace şi în
perioada post infarct acut de miocard deoarece au un important rol de protecţie
cardiovasculară. Unul din avantajele utilizării IEC în tratamentul de fond al HTA este legat
de profilul mare de siguranţă, cu reacţii adverse minime. Cel mai des întâlnită este tusea
103
seacă însoţită, foarte rar însă, de angioedem. Când apare acest fenomen advers, IEC
trebuie înlocuit cu altă clasă de medicamente antihipertensive.
Alte efecte nedorite ţin de tulburări ale gustului, cu gust metalic în gură şi apar mai
ales după administrarea de captopril. Mai ales la începutul tratamentului, pot provoca
hipotensiune arterială, uneori ortostatică, care impune o creştere gradată a dozajului,
pornind de la doze mici. Utilizarea IEC în trimestrele II şi III de sarcină provoacă
oligohidramnios cu încetinirea sau oprirea creşterii fătului şi chiar moarte fetală, motiv
pentru care sunt contraindicate în sarcină.
Dintre medicamentele mai des utilizate sunt de menţionat: captopril, primul IEC
introdus în practică în 1977, enalapril (enap), fosinopril, ramipril.
Cealaltă clasă de inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron sunt
antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II, care sunt reprezentaţi de sartani:
losartan, valsartan, irbesartan, candesartan. Sunt antihipertensive foarte eficace şi
deoarece sunt mai bine toleraţi decât IEC (nu dau tuse şi edem angioneurotic) sunt
medicaţia de înlocuire a acestora la pacienţii care nu pot suporta tratamentul cu IEC.
In rest, au aceleaşi efecte secundare şl contraindicaţii ca şl IEC, cu deosebirea că
tratamentul cu sartani este în prezent mai costisitor decât cel cu IEC.
Inhibitorii adrenergici sau simpatoliticele sunt o grupă mare de medicamente
antihipertensive care au ca acţiune comună inhibarea sistemului nervos simpatic. Datorită
acestui efect simpatolitic ele au o serie întreagă de reacţii adverse, unele chiar neplăcute,
cum ar fi hipotensiunea arterială ortostatică (apare la ridicarea bruscă din poziţia culcat),
sedarea, congestia nazală, depresia, scăderea libidoului etc. Aceste reacţii apar cu
frecvenţe şi intensităţi diferite de la un compus la altul, dar uneori pot necesita oprirea
tratamentului.
Blocantele selective ale receptorilor α1 - adrenergici reprezentate de prazosin şi
urapidil se pot administra ca medicaţie unică, de primă intenţie, a HTA uşoare şi moderate
sau în asociere cu un beta-blocant şi/sau un diuretic.
Pentru a se preîntâmpina „fenomenul de primă doză" legat de apariţia unei
hipotensiuni ortostatice la începutul tratamentului cu prazosin, în primele 30-60 minute, se
recomandă să se administreze iniţial în doze mici seara, înainte de culcarea în pat.
104
Altă clasă de simpatolitice inhibă simpaticul prin acţiune pe receptorii din sistemul
nervos central. Aşa acţionează clonidina, sau metildopa (dopegyt).
Alături de acestea, există blocante ale terminaţiilor simpatice periferice, care
suprimă controlul simpatic ce stimulează inima şi contractă vasele, având consecutiv efect
hipotensor. Principalele reprezentante sunt guanetidina şi rezerpina.
Datorită multiplelor reacţii adverse, legate în principal de blocarea simpatică, aceste
medicamente nu sunt indicate pentru tratamentul iniţial al HTA, ci sunt numai de a doua
sau a treia alegere, eventual în asociere cu un diuretic.
Există o clasă importantă de substanţe vasodilatatoare directe, care sunt printre
primele medicamente utilizate în tratamentul HTA. Unele dintre ele sunt active oral în
tratamentul cronic de fond al HTA, fiind însă medicaţie de a treia alegere în HTA. Nu se
administrează niciodată singure, ci de obicei completează un tratament hipotensor, care nu
este destul de eficient. Cel mai frecvent se asociază cu diuretice şi beta-blocante.
Principalele substanţe administrate oral sunt dihidralazina (hipopresol) şi minoxidilul.
Există şi medicamente active parenteral, care se administrează pe cale intravenoasă în
tratamentul urgenţelor hipertensive. Acestea sunt diazoxidul şi nitroprusiatul de sodiu,
care au un efect hipotensor rapid şi foarte intens.
Tratamentul urgenţelor hipertensive, pe lângă cele 2 vasodilatatoate directe
menţionate, poate să beneficieze şi de perfuzia intravenoasă cu nitroglicerină, care dilată
în special sistemul venos dar şi vasele coronare, fiind indicată mai ales în hipertensiunile
asociate cu boli coronariene severe. De asemenea, labetalolul, un beta-blocant, poate fi
administrat intravenos în crizele hipertensive. Un alt medicament util este furosemidul,
care se poate da injectabil, intravenos sau intramuscular, când se aşteaptă un răspuns mai
prompt şi mai intens, sau pe cale orală, la domiciliul pacientului, în creşteri ale tensiunii
arteriale. Nifedipina comprimate, pe cale sublinguală, poate avea efect în mai puţin de 3
minute.
105
B.MEDICAŢIA SÂNGELUI
1. Antianemicele
Antianemicele se folosesc în tratamentul anemiilor carenţiale. Această grupă
cuprinde fierul, care corectează anemiile feriprive, vitamina B12 şi acidul folic, care
corectează anemiile megaloblastice, ca şi diferiţi factori de creştere hematopoietici-
eritropoietina, destinată în principal corectării anemiei din bolile renale cronice şi factorii
mieloizi de creştere, utili îndeosebi pentru combaterea neutropeniei produse de tratamentul
intensiv cu citostatice. De asemenea, în anemiile aplastice se folosesc şi steroizi
anabolizanţi, iar în anemii imunopatogene corticosteroizi.
Fierul este esenţial pentru producerea de hemoglobina, iar în lipsa lui se formează
hematii mici (microcite) cu hemoglobina insuficientă (hipocromie). Va rezulta anemia
hipocromă microcitară sau feriprivă.
Fierul este adus în organism prin alimente şi se absoarbe în duoden şi jejunul
proximal aproximativ 10% din cantitatea ingerată. In cazul creşterii necesarului de fier, cum
ar fi anumite perioade fiziologice, poate creşte procentul de fier absorbit până la 40%.
Absorbţia fierului este scăzută în prezenţa diferitelor substanţe care pot fixa fierul,
cum ar fi sărurile de calciu, magneziu, motiv pentru care este optim ca administrarea
fierului să se facă pe stomacul gol. Absorbţia fierului este optimă când în stomac este un
pH acid, adică în lipsa alimentelor sau în prezenţa unor acidifianţi, aşa cum este acidul
ascorbic (vitamina C).
Fierul este transportat activ prin celulele mucoasei intestinale şi apoi circulat în
sânge legat de o beta-globulină numită transferină. Aceasta transportă fierul în primul rând
către măduva osoasă în scopul producerii Hemoglobinei. Fierul care nu este reţinut de
măduvă este captat de macrofage şi apoi depozitat sub două forme - feritină şi
hemosiderină –in ficat, splină şi măduva osoasă.
Cauzele apariţiei unui deficit de fier sunt multiple. Pot apărea nesităţi crescute, aşa
cum se întâmplă în anumite perioade fiziologice nou-născuţi, mai ales prematuri, la copii în
106
perioadele de creştere rapidă, la femeile gravide şi care alăptează. Poate fi scăzută
absorbţia fier după gastrectomie sau în sindroamele de malabsorbţie la bolnavii afecţiuni
severe ale intestinului subţire. Cea mai frecventă cauză de anemie feriprivă la adulţi este
prin hemoragii fie acute, fie cronice, sau repetate.
Fierul se poate utiliza atât curativ, în tratarea anemiei feriprive cât şi profilactic, în
perioadele în care există un necesar crescut. Pentru calculul cantităţii totale de fier pe care
trebuie să o primească un bolnav cu anemie feriprivă se foloseşte următoarea formulă:
pentru 1 g de hemoglobina lipsă sunt necesare 150 mg de fier, la care se mai adaugă între
400 mg şi 1 g de fier pentru refacerea depozitelor.
Administrarea fierului se face de obicei pe cale orală. Se folosesc săruri feroase,
care se absorb bine. Ţinând cont că se absoarbe aproape 30% din cantitatea administrată,
doza optimă este de 180 -200 mg de fier pe zi, divizat în 3 prize.
Se folosesc comprimate retard, ce conţin 100 mg de fier şi se administrează de 1
sau 2 ori pe zi. Pentru o absorbţie optimă, preparatele de fier se administrează optim pe
stomacul gol, cu o jumătate de oră înainte sau la 3 ore după mese. Pentru creşterea
toleranţei, se poate începe cu doze mai mici care se cresc progresiv, iar pentru creşterea
absorbţiei se asociază acid ascorbic (vitamina C). Tratamentul este de lungă durată, peste
3 luni, în funcţie de deficitul de hemoglobina.
Ca preparate orale se foloseşte sulfatul feros (conţine 20% fier) - ferro-gradumet
(comprimate de 105 mg fier elementar) sau tardyferon (drajeuri cu eliberare prelungită ce
conţin 80 mg fier); feronatul feros (conţine 33% fier) - ferronat (suspensie pentru uz oral);
glutamatul feros (conţine 22% fier) - glubifer (comprimate filmate).
Principala reacţie adversă a preparatelor orale de fier sunt fenomenele de iritaţie
gastrointestinală, cu greaţă şi dureri epigastrice.
La doze uzuale poate apărea constipaţia, iar la doze mari apare diaree, prin iritaţia
mucoasei intestinale. Scaunul este închis la culoare. Pot apărea vertij şi bufeuri
vasomotorii. Toate aceste reacţii sunt dependente de doză, ele putând fi diminuate fie
prin scăderea dozelor, fie prin administrarea fierului la mese.
Terapia parenterală cu fier - pe cale intramusculară sau intra-venoasă - este
rezervată cazurilor când nu este posibilă administrarea orală. Se utilizează fier în complexe
coloidale neionizate: dextriferon (fier polimaltozat), fier dextran. Acestea se injectează
intramuscular profund, folosind o tehnică specială de deplasare a pielii pentru a nu colora
107
tegumentele în brun. Totuşi, în timp, pot apărea astfel de coloraţii deoarece preparatele
introduse intramuscular pot fi reţinute o perioadă la locul injectării. Injectarea fierului este
riscantă datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii anafilactice, cu urticarie şi bronhospasm.
Pentru a evita apariţia lor, trebuie în prealabil testată pe cale intradermică sensibilitatea la
fier.
Vitamina B12 şi acidul folic sunt esenţiale pentru sinteza normală de ADN. In cazul
deficitului lor, apar semne clinice şi paraclinice de anemie megaloblastică, asociate doar în
cazul lipsei de vitamină B12 şi cu leziuni neurologice de tip nevrită periferică. Vitamina B-12
se absoarbe la nivelul ileonului terminal după ce s-a legat în stomac de factorul intrinsec,
care este secretat de celulele parietale gastrice. Necesarul zilnic de vitamină B-12 fiind mic,
excesul se depozitează în ficat, iar depozitele de aici ajung pe o perioadă lungă, de
aproape 5 ani. Cel mai frecvent, deficitul de vitamina B12 apare la bolnavii rezecaţi gastric,
care nu mai sintetizează factor intrinsec. De asemenea, poate să apară la persoane strict
vegetariene, deoarece ea se găseşte exclusiv în alimentele de origine animală (carne,
ficat, ouă, produse lactate). Vitamina B-12 se administrează aproape exclusiv pe cale
injectabilă, intramuscular sau intravenos. Se începe cu doze mai mari, de atac, de
aproximativ 1000 ug zilnic, timp de 2 săptămâni. Ulterior se injectează
100 ug lunar, toată viaţa pentru bolnavii cu anemie pernicioasă (Biermer) apărută prin
deficit de factor intrinsec.
Efectele tratamentului, dacă diagnosticul a fost pus corect, sunt rapide, după 2-5 zile,
şi spectaculoase, atât clinic cât şi paraclinic. Leziunile neurologice se corectează mai greu
sau chiar deloc, în special cele mai vechi.
Acidul folic este prezent mai ales în alimentele vegetale proaspete, nefierte, precum
şi în carne, ouă sau ficat.
Carenţa de folaţi apare fie printr-un aport alimentar insuficient - la vârstnici, la cei cu
condiţii sociale precare sau în caz de regimuri carenţiale. Poate apărea deficit de folaţi şi în
caz de necesităţi crescute, cum ar fi femeile gravide sau care alăptează. S-a demonstrat
că deficitul matern de acid folie în timpul saroinii este implicat în defectele de tub neural
spina bifida la nou-născuţi. Bolnavii alcoolici cronici, cei cu cancere rapid evolutive sau cei
dializaţi cronic pot face anemie megaloblastică prin deficit de acid folie. în toate aceste
situaţii, este necesară suplimentarea aportului de acid folie. Există comprimate de acid
108
folic ce se administrează în doze de 0,4 - 1 mg pe zi în scop profilactic şi de 2 - 5 mg/zi în
scop terapeutic, pe durate variabile de timp.
2. Antitromboticele
Antitromboticele sunt o clasă importantă de medicamente care împiedică, pe diferite
căi, coagularea sângelui sau lizează trombusul deja format (fibrinoliticele). Ele sunt utile fie
profilactic, fie curativ în afecţiunile tromboembolice, respectiv în trombozele arteriale
(infarct miocardic acut, accident vascular cerebral trombotic etc.) sau în trombozele
venoase (embolie pulmonară, tromboze venoase profunde etc).
In cazul trombozei arteriale, cauzate în principal de formarea trombusului alb, se
utilizează profilactic în special antiagregantele plachetare.
In cazul trombozelor venoase, cauzate de formarea trombusului roşu, se utilizează
profilactic anticoagulante. In ambele situaţii se folosesc curativ anticoagulante sau
fibrinolitice, care se opun procesului trombogen.
Antiagregantele plachetare inhibă aderarea şi agregarea plachetelor (trombocite) la
nivelul endoteliului vascular lezat şi împiedică formarea trombusului alb, plachetar. Ele
cresc timpul de sângerare. Sunt indicate mai ales profilactic la bolnavii cu angină instabilă
sau infarct miocardic în antecedente, post intervenţii chirurgicale pe arterele coronare (by-
pass sau angioplastie) sau în accidentele vasculare cerebrale ischemice în antecedente.
Cel mai cunoscut antiagregant plachetar este acidul acetilsalicilic (aspirina), care are în
plus efecte analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii.
Pentru efectul antiagregant plachetar, aspirina se utilizează în doze mici, între 50 şi
100 mg/zi, sub formă de comprimate dozate special pentru această indicaţie (trombo-
ASS, aspenter). Aceste comprimate sunt enterosolubile, deci atacă mai puţin stomacul şi
produc foarte rar fenomene de iritaţie gastrică. Alte antiagregante utilizate în prezent sunt
ticlopidina (ticlid) şi clopidogrelul (plavix), ambele fiind preferate aspirinei mai ales pentru
prevenirea trombozelor arteriale după angioplastie coronariană cu stent.
Anticoagulantele împiedică procesul coagulării sângelui, fiind utile pentru
profilaxia primară a trombozei venoase, prevenind generarea trombusului de fibrină. Ele
sunt utile şi pentru profilaxia secundară, împiedicând extinderea cheagului şi accidentele
109
embolice. In terapeutică, există două clase mari de anticoagulante - unele sunt injectabile
şi anume heparina şi heparinoizii, care sunt derivaţi de heparină şi altele sunt orale şi
anume anticoagulantele cumarinice.
Heparina are efect anticoagulant rapid şi de durată relativ scurtă (aproape 4 ore).
Există heparinele clasice, standard, cu masă moleculară mare (10000 UI), care se
administrează intravenos în bolus (5000 UI la 4 - 6 ore) sau în perfuzie (1000 Ul/oră) -
heparina sodică. Heparina calcică (calciparine) se poate injecta subcutanat, deoarece
este mai concentrată (1 ml conţine 25.000 UI) şi se poate administra în volume mici de
soluţie. Efectul heparinei trebuie supravegheat clinic şi biologic prin controlarea timpului de
tromboplastină parţial activat -APTT, care trebuie menţinut la valori de 1,5- 2,5 ori mai mari
decât cel normale. Dacă valorile APTT cresc peste aceste valori, există risc de hemoragii,
iar dacă scad sub aceste valori înseamnă că heparina nu are efectul anticoagulant aşteptat
şi pot apărea tromboze. In administrar intravenoasă, heparina este indicată pentru
tratamentul curativ al trombozei venoase profunde şi al emboliei pulmonare. Durata
tratamentului variază între 5 şi 10 zile, după care se continuă cu un anticoagulant oral.
Se utilizează în practică din ce în ce mai des heparinele cu greutate moleculară
mică, cum ar fi enoxaparina (clexane), nadroparina (fraxiparine), reviparina (clevarin).
Acestea se administrează pe cale subcutanată, în priză unică zilnică în scop profilactic,
sau la interval de 12 ore în scop curativ. Sunt indicate pentru profilaxia trombozelor
venoase şi a emboliilor de cauză medicală sau chirurgicală (după intervenţii chirurgicala în
sfera genitală sau în chirurgia ortopedică a şoldului). Se pot utiliza şi în tratamentul
trombozelor venoase profunde sau în sindroamele coronariene acute (angină
instabilă, infarct miocardic acut). Faţă de heparinele clasice, cu masă moleculară mare, au
avantajul că provoacă mai rar accidente hemoragice.
In caz de hemoragii, se opreşte administrarea de heparina şi se administrează un
antidot, sulfatul de protamină, care are efect rapid. Heparinele sunt contraindicate în
prezenţa hemoragiilor sau a sindroamelor hemoragipare precum şi a ulcerului gastric sau
duodenal activ.
Anticoagulantele orale sunt derivaţi cumarinici activi pe cale orală a căror acţiune,
spre deosebire de a heparinei, se instalează lent şi este de lungă durată. Acţionează prin
inhibarea sintezei hepatice a unor factori ai coagulării ce aparţin complexului protrombinic
110
(II, VII, IX şi X). Au efect maxim după 3 zile de la administrare, iar durata acţiunii se poate
întinde chiar la 10 zile după oprirea administrării.
Deoarece efectul lor se datorează de fapt inhibării acţiunii hepatice a vitaminei K,
aceste anticoagulante se mai numesc antivitamine K.
Supravegherea clinică şi biologică a tratamentului cu aceste substanţe se face prin
controlul periodic fie al timpului Quick fie, în ultimii ani, al indicelui INR. Pentru un
tratament eficace şi sigur INR trebuie menţinut intre 2 şi 3. Măsurarea periodică a INR
este esenţială pentru monitorizarea tratamentului cu anticoagulante orale. Imposibilitatea
măsurării acestui indice contraindică administrarea acestor medicamente.
Anticoagulantele orale sunt indicate în profilaxia şi tratamentul curativ al tromboflebitei
profunde şi al trombemboliei pulmonare, în continuarea tratamentului injectabil cu
heparine. Sunt de asemenea utile în profilaxia şi tratamentul complicaţiilor tromboembolice
din infarctul miocardic acut şi din fibrilaţia atrială cronică sau pentru profilaxia trombozei la
nivelul protezelor valvuläre mecanice cardiace.
Anticoagulantele cumarinice provoacă relativ frecvent accidente hemoragice, care
sunt mai severe decât la heparină din mai multe considerente: durează mai mult şi nu
există un antidot specific, cu efect rapid. Se poate utiliza fitomenadiona (vitamina K1), care
se injectează intravenos, dar aceasta îşi începe efectul după 7-8 ore. Pentru completarea
efectului acesteia se fac transfuzii cu plasmă proaspătă sau se introduc intravenos
concentrate de complex protrombinic. Anticoagulantele cumarinice sunt strict
contraindicate în timpul sarcinii şi alăptării. Ele traversează bariera feto-placentară şi se pot
elimina prin lapte, deoarece au molecule liposolubile. Pot provoca hemoragii letale la făt,
precum şi malformaţii diverse.
Compusul folosit în România este acenocumarolul (trombostop, sintrom), care se
găseşte sub formă de comprimate de 2 mg şi se administrează în doze variate, în funcţie
de valorile INR sau ale timpului Quick.
în străinătate se foloseşte mai mult warfarina, care are efect mai lent (după 60 de ore)
şi de lungă durată (se menţine 5 - 7 zile).
Fibrinoliticele sunt medicamente capabile să lizeze cheagul de fibrină deja format. Ele
sunt utilizate doar terapeutic nu şi profilactic, în infarctul acut de miocard, embolia
pulmonară, tromboza venoasă profundă şi ocluzia arterială periferică. Succesul terapiei cu
fibrinolitice depinde de precocitatea tratamentului. Determină relativ frecvent hemoragie,
111
care uneori este greu de stăpânit. Actualmente se folosesc streptokinaza, urokinaza,
alteplaza. Au dezavantajul că preţul tratamentului este mare.
3. Hemostaticele
Sub această denumire sunt reunite medicamentele capabile să oprească, prin diferite
mecanisme, sângerarea. Există hemostatice locale, care se aplică direct pe suprafaţa
sângerândă şi se utilizează pentru oprirea hemoragiilor de suprafaţă, capilare şi venoase.
Acestea sunt adrenalina în soluţie diluată, trombina sub formă de pulbere, soluţie sau
îmbibată în burete de fibrina sau gelatina (gelaspon), sub formă de burete. Ele pot
controla hemoragiile capilare din epistaxis, după extracţii dentare sau în intervenţii ORL şi
de chirurgie plastică.
In afară de acestea, există hemostatice sistemice, dintre care unele corectează
anumite deficienţe ale procesului coagulării, altele împiedică fibrinoliza şi altele acţionează
prin consolidarea peretelui capilar.
Există preparate de sânge uman care conţin diferiţi factori ai coagulării, indicate în
maladii cu deficit de aceşti factori. Sulfatul de protamină neutralizează specific moleculele
de heparină, fiind indicat în hemoragiile prin supradozarea heparinei. Vitaminele K sunt
indispensabile pentru sinteza hepatică a factorilor coagulării. Aşa cum s-a discutat anterior,
ele se administrează de obicei injectabil în hemoragiile prin supradozarea trombostopului.
Acidul aminocaproic şi aprotinina inhibă fibrinoliza, fiind utilizate în hemoragiile
secundare unei fibrinolize exagerate. Etamsilatul creşte rezistenţa şi scade
permeabilitatea capilară, fiind recomandat pentru combaterea sângerărilor capilare şi
hemoragiilor retiniene. Are în general o eficacitate moderată.
112
MEDICATIA APARATULUI RESPIRATOR
1. MEDICAMENTELE ANTITUSIVE
Medicamentele antitusive sunt folosite pentru înlăturarea simptomatică a tusei
neproductive cauzată de iritaţia traheală sau bronşică. Efectul antitusiv apare fie prin
deprimarea formaţiunilor centrale ale reflexului de tuse (centrului tuse), fie printr-o acţiune
periferică de diminuare a sensibilităţii receptorilor senzitivi din mucoasa căilor aeriene. In
primul caz efectul antitusiv este marcat şi deosebit de util în tusea cronică, în al doilea caz
este mai slab, util totuşi în tusea uşoară, ocazională.
Antitusivele centrale sunt reprezentate prin:
Opiu şi morfină care acţionează prin deprimarea semnificativă a centrului tusei, dar
prezintă risc de dependenţă, fiind rezervate unor situaţii speciale (cancer pulmonar, fracturi
de coaste, pneumotorax, hemoptizii) în care asocierea efectului antitusiv cu cel analgezic
şi sedativ este utilă.
Codeina - 3-metil morfină, alcaloid fenantrenic din opiu dar şi substanţă obţinută
semisintetic, deprimă selectiv centrul tusei fără a deprima semnificativ, la dozele uzuale,
centrul respirator şi fără a prezenta risc important de dezvoltare a dependenţei. Codeina
are şi acţiune analgezică moderată pentru care se foloseşte în diterite asociaţii
antinevralgice. Doza antitusivă este de 20 mg o dată, cu posibilitatea repetării de 3-4 ori/zi.
Ca reacţii adverse poate produce: uscarea secreţiilor bronşice şi bronhospasm, uşoară
deprimare respiratorie, constipaţie. Trebuie evitată la bolnavii cu astm bronşic, insuficienţă
respiratorie, vârstnici şi copiii mici (la care dozele mari pot provoca convulsii).
Noscapina, alcaloid din opiu cu structură izochinolinică, are acţiune antitusivă, slab
bronhodilatatoare şi de stimulare a respiraţiei. Nu este analgezic, nu provoacă dependenţa.
Dextrometorfanul, opioid de sinteză, deprimă selectiv centrul tusei, fără a deprima
respiraţia, fără a diminua motilitatea cililor sau a prezenta risc de dependenţa.
Clofedanolul, derivat sintetic neopioid, are efect antitusiv moderat, dar prelungit.
Pentoxiverina (sedotussin) şi oxeladina (paxeladin) sunt derivaţi sintetici neopioizi
113
cu efect antitusiv central marcat.
Ceaiurile ce conţin mucilagii, ex. ceaiul de lei, ca şi atmosfera umeda şi caldă, pot
calma, în tusea uşoara, iritaţia mucoasei respiratorii (în special faringiene şi laringiene)
înlaturând stimulii iritativi declanşatori de tuse.
Medicamentele antitusive trebuie folosite numai in tusea seaca, iritativa. Nu trebuie
folosite în tusea productiva, intrucât reflexul de tuse contribuie la drenarea şi curaţirea
căilor traheobronşice. De aceea, nu se vor asocia niciodată medicamentele antitusive cu
cele expectorante.
2. MEDICAMENTELE EXPECTORANTE
Medicamentele expectorante sunt medicamente care favorizează expectoraţia fie prin
stimularea secreţiei traheo-bronşice (expectorante secreto-stimulante), fie prin fluidifierea
acesteia (expectorante secretolitice). Mai pot avea acţiune de stimulare a motilităţii ciliare
şi a peristaltismului bronşic.
2.1. Expectorantele secreto-stimulante
Expectorantele secreto-stimulante stimulează activitatea glandelor seroase din
mucoasa bronşică fie prin acţiune reflexă (acţiune iritantă slabă asupra mucoasei gastrice -
ex. clorura de amoniu, Ipeca, plante ca Primula, Senega etc.), fie prin acţiune directă
asupra celulelor secretorii (ex. iodurile).
Clorura de amoniu administrată oral 0,3 9 de 4-5 ori/zi, stimulează reflex secreţia
bronşică, are proprietăţi acidifiante şi diuretice slabe. Este contraindicată în uremie,
insuficienţă hepatică severă, insuficienţă renală gravă, stări de acidoză.
lodurile (de sodiu şi de potasiu) sunt secreto-stimulante atât prin acţiune directă (se
elimină prin secreţiile bronşice), cât şi prin acţiune reflexă (irită mucoasa gastrică).
Fluidifică secreţiile vâscoase şi aderente, fiind utile în bronşite cronice, bronşiectazii, astm
bronşic, etc. Ca reacţii adverse pot produce greaţă, vomă (prin iritaţie gastrică),
fenomene de iodism (la idiosincrazici sau după utilizare îndelungată) cu catar oculo-nazal,
cefalee, erupţii acneiforme, interferarea funcţiei tiroidiene. Se utilizează obişnuit câte 0,3 9
de 4 ori/zi. lodurile sunt contraindicate la bolnavii cu TBC pulmonar deoarece acţiunea lor
congestivă poate favoriza activarea bolii.
Guaiacolul (metilcatehol), guaiacol sulfonatul de potasiu şi guaiafenezina (trecid)
au acţiune expectorantă slabă. Se mai folosesc ca expectorante secreto-stimulante Ipeca
(rădăcină uscată de Ipeca cuanha) şi plante ce conţin glicozide saponinice (Primula,
114
Senega etc.). Acestea acţionează prin mecanism reflex.
2. Expectorantele secretolitice
Expectorantele secretolitice sunt medicamente care fluidifică secreţiile bronşice prin
acţiune directă asupra acestora. Sunt reprezentate prin: medicamente mucolitice,
enzime proteolitice, agenţi tensioactivi şi hidratanţi ai secreţiilor.
Mucoliticele fluidifică secreţiile bronşice şi uşurează eliminarea acestora, ca urmare a
ruperii legăturilor disulfidice intra-şi intercatenare dintre macromoleculele proteoglucidice
din structura mucusului.
Acetilcisteina, derivat tiolic, actionează prin desfacerea punţilor disulfidice inter- şi
intracatenare din structura mucusului, formând noi legături - S-S - între medicament şi
fragmentele de mucoproteină. Se administrează oral, parenteral sau local, în aerosoli sau
instilaţii directe (în infecţii bronhopulmonare, bronhopneumopatii cronice obstructive,
mucoviscidioză). Prezintă riscul inundării bronşiilor la bolnavii ce nu pot expectora (urmare
a fluidificării brutale a secreţiilor bronşice), situaţie ce impune urgent bronhoaspiraţie.
Deoarece poate favoriza bronhospasmul este contraindicată la astmatici. Ca reacţii
adverse poate determina stomatite, greaţă, vărsături, rinoree severă.
Bromhexina (brofimen, bisolvon), este un derivat cuaternar de amoniu cu efecte
mucolitice, secundare probabil stimulării sintezei de sialomucine cu modificarea
compoziţiei mucusului. Se administrează oral sau parenteral în bronşite, bronşectazii etc.
La bolnavii cu astm bronşic, adminstrarea bromhexinei trebuie făcută în asociere cu un
bronhodilatator, obişnuit aminofilină, deoarece bisolvonul poate produce bronhospasm.
Enzimele proteolitice de tipul tripsinei, chemotripsinei, streptokinazei,
streptodornazei, dezoxiribonucleazei, aplicate local (aerosoli sau instilaţii) lizează
puroiul şi materialul necrotic, fluidificând secreţiile bronşice purulente. Utilizarea lor este
limiată de acţiunea iritantă asupra mucoasei traheobronşice.
Agenţii tensioactivi şi hidratanţi ai secreţiilor sunt reprezentaţi prin tiloxapol, eter
macrogolic cu proprietăţi tensioactive şi vaporii de apă, care inhalaţi, hidratează şi fluidifică
secreţiile bronşice, umidifică mucoasa şi uşurează mişcarea cililor.
3. ANTIASTMATICELE
Antistmaticele sunt medicamente utilizate în criza de astm bronşic, ca şi în tratamentul
de fond al acestei afecţiuni
115
Astmul bronşic se caracterizează prin hiperreactivitate a musculaturii netede bronşice
responsabilă de răspuns bronhospastic la stimuli dintre cei mai obişnuiţi. Criza de astm
este caracterizată prin bronhospasm, inflamaţia mucoasei bronşice (cu congestie şi edem)
şi hipersecreţie bronşică vâscoasă, fenomene în geneza cărora participă atât dezechilibre
vegetative (predominenţă vagală) cât şi autacoizi formaţi şi/sau eliberaţi la nivelul căilor
respiratorii: histamina, prostanoizi (tromboxanul, prostaciclina, PGE, leucotrienele) şi
factorul de agregare plachetară (PAF). Leucotrienele şi PAF-ul au probabil rol esenţial în
producerea şi întreţinerea inflamaţiei bronşice.
Medicamentele utilizate actualmente în tratamentul astmului bronşic acţionează ca:
bronhodilatatoare, inhibitoare ale degranularii mastocitelor, modificatoare ale
leucotrienelor, antiinflamatorii. Ocazional, în tratamentul astmului bronşic pot fi de
asemenea utile expectorantele mucolitice, antibioticele (în prezenţa infecţiilor bacteriene),
şi oxigenul (pentru combaterea hipoxemiei).
3.1. Medicamentele bronhodilatatoare
Acţionează fie prin mecanism vegetativ de tip simpatomimetic sau parasimpatolitic, fie
direct asupra muşchiului neted bronşic (aminofilina).
Bronhodilatatoarele simpatomimetice produc relaxarea muşchiului neted bronşic
prin acţionarea receptorilor beta2-adrenergici sau prin favorizarea eliberării de
catecolamine din terminaţiile nervoase. Mecanismul intim responsabil de bronhodilataţie
consta în fixarea medicamentului adrenergic pe receptorii celulari urmată, în principal, de
creşterea concentraţiei intracelulare de AMPc şi scăderea concentraţiei de Ca2+
citoplasmatic. Totodată, simpatomimeticele inhibă eliberarea de histamină indusă de
reacţia antigen-anticorp, reduc secreţia glandelor mucoase din căile bronşice, diminuă
degranularea mastocitelor şi eventual produc vasoconstricţie alfa-adrenergică cu
decongestionarea mucoasei bronşice. Cresc clearanceul muco-ciliar. Ca reacţii adverse
simpatomimeticele utilizate ca bronhodilatatoare pot produce: tahicardie, tulburări de ritm,
pot favoriza sau agrava ischemia miocardică (prin stimulare beta1 cardiacă), tremor al
extremităţilor (prin stimularea beta2 a fibrelor musculaturii netede striate), nervozitate şi
stări anxioase (prin stimularea adrenergică centrală). Utilizarea îndelungată a
simpatomimeticelor bronhodilatatoare poate determina toleranţă şi uneori agravarea
astmului, fenomene înlaturate rapid prin administrarea de cortizoni, care refac reactivitatea
bronşică.
116
Sunt folosite ca simpatomimetice bronhodilatatoare:
Adrenalina (simpatomimetic direct cu spectru larg) - 0,5 mg subcutanat (0,5 ml din
soluţia 1 %0) - determină bronhodilataţie şi decongestia mucoasei bronşice, liniştind rapid
criza de astm. Actualmente se foloseşte rar, numai în lipsa altor bronhodilatatoare,
deoarece datorită spectrului larg de activitate, determină reacţii adverse numeroase şi
severe, îndeosebi cardiace: tahiaritmii, crize anginoase, hipertensiune arterială.
Hipertiroidismul şi vârsta înaintată impun prudenţă.
Efedrina, neurosimpatomimetic cu spectru larg, are efecte bronhodilatatoare moderate
dar prelungite, utile în tratamentul de fond la bolii astmatice, în administrare orală 15-50 mg
la 4-6 are. Ca efecte adverse poate produce stimulare nervos centrală cu anxietate şi
insomnie.
Izoprenalina (bronhodilatin) este o catecolamină cu acţiune predominent
catecolaminergică. Administrată în aerosoli sau per lingual, linişteşte rapid criza de astm
bronşic. Dozele mari pot produce tahicardie, aritmii, tremor. Utilizarea prelungită de doze
mari poate induce dezvoltarea toleranţei. Este absolut contraindicată în tulburări de ritm şi
cardiopatie ischemică şi relativ contraindicată în hipertiroidism, hipertensiune arterială şi
diabet.
Orciprenalina (astmopent), terbutalina (bricanil), şi fenoterolul (berotec) derivaţi de
rezorcinol şi salbutamolul (ventolin) derivat de saligenină, sunt simpatomimetice cu acţiune
beta2adrenergică selectivă (bronhoselectivitate) şi prelungită, 4-8 ore. Salmeterolul
(serevent), derivat sintetic înrudit cu salbutamolul, administrat în aerosoli, are efect de 12
are fiind util în profilaxia crizelor de astm bronşic.
Bronhodilatatoarele parasimpatolitice se comportă ca antagonişti ai receptorilor M2 de
la nivelul bronşiilor, înlaturând prin mecanism competitiv efectele bronhoconstrictoare,
bronhosecretorii şi de degranulare mastocitară mediate de parasimpatic. Blocarea
receptorilor muscarinici are ca efect diminuarea activităţii guanilciclazei cu modificarea
echilibrului intracelular al nucleotizilor ciclici în favoarea GMPc.
Atropina, parasimpatoliticul clasic, are efecte bronhodilatatoare
modeste şi determina creşterea vascozitatii mucusului (urmare a activitatii antisecretorii) şi
scaderea clearance-ului muco-ciliar, ceea ce ii limiteaza efectul antiastmatic.
Ipratropiul bromurä este un parasimpatolitic sintetic care administrat in aerosoli are
actiune bronhodilatatoare media, dar durabila şi toleranta buna. Este folosit pentru
117
profilaxia crizelor la pacientii la care nu se pot administra simpatomimetice (cardiaci,
coronarieni, hipertensivi).
Bronhodilatatoarele musculotrope sunt reprezentate in principal prin xantine de ti
pul teofilinei şi sării etilendiaminice a acesteia - aminofilina, substanţe utilizate îndeosebi
ca tratament profilactic al astmului cronic, dar şi în bronşita cronică, emfizem şi apnee neo-
natală.
Teofilina are efect bronhodilatator de intensitate medie, inferior celui produs de
simpatomimetice, dar prezent şi când acestea din urmă au devenit ineficace.
Bronhodilataţia este urmarea acţiunii directe asupra musculaturii netede bronşice. Deşi
utilizată în tratamentul astmului de mai bine de 40 de ani, mecanismul intim de acţiune nu
este complet clarificat. Actiunea teofilinei, şi a xantinelor în general, s-ar realiza prin:
. antagonizarea receptorilor adenozinergici; inhibarea fosfodiesterazei, enzima ce
metabolizează AMPc, cu creşterea consecutivă a disponibilului intracelular de AMPc.
Reamintim faptul că şi simpatomimeticele cresc concentraţia intracelulară de AMPc,
consecutiv însă stimulării adenilat ciclazei. Deci simpatomimeticele stimulează formarea
AMPc, în timp ce xantinele împiedică metabolizarea acestuia;
-creşterea permeabilităţii membranare pentru Ca2+ cu translocarea intracelulară a
ionului;
-acţiune de inhibare a activităţii prostagladinelor;
-efect antiinflamator şi imunomodulator consecutiv diminuării acţiunii LTD4 asupra
receptorilor specifici şi blocării eliberarii de substanţe proinflamatorii din mastocite
(eliberare indusă de către adenozină).
Teofilina mai produce stimularea respiraţiei prin creşterea sensibilităţii centrului
respirator la CO2, ameliorarea contractilităţii diafragmului şi înlaturarea oboselii muşchilor
respiratori; creşterea forţei de contracţie a miocardului; vasodilataţie sistemică dar
vasoconstricţie, cerebrală; stimularea secreţiei gastrice; creşterea diurezei, stimulare
nervos centrală.
Teofilina şi aminofilina se absorb complet după administrarea orală, dar incomplet după
administrarea intrarectala (supozitoare). Epurarea se face în proporţie de 90% prin
metabolizare hepatică de către sistemul enzimatic microzomal P450. Consecutiv,
metabolizarea este influenţată în măsură semnificativă de: vârstă, stări patologice
îndeosebi hepatice, particularităţi individuale sau medicaţie concomitentă.
Efectele adverse apar în cazul dozelor ridicate de teofilină şi constau în manifestări
118
nervoase (anxietate, excitaţie, tremor, eventual convulsii), cardiovasculare (palpitaţii,
aritmii, hipotensiune arterială), digestive (greaţă, vărsături).
Teofilina şi aminofilina se administrează obişnuit oral 300 mg la 8 ore, după mese, ca
tratament de fond al astmului bronşic. In criza se injectează intravenos, lent, în 10-20 de
minute, aminofilina 5 mg/kg corp.
3.2. Inhibitoare ale degranulării mastocitelor
Inhibitoarele degranulării mastocitelor sunt reprezentate prin: cromoglicat disodic (intal,
lomudal) şi ketotifen, medicamente care inhibă degranularea mastocitelor prin acţiune
directă de stabilizare a membranei mastocitelor pulmonare cu inhibarea eliberării
histaminei, leucotrienelor şi altor substanţe ce produc hipersensibilitate bronşică cu
bronhospasm. Ele inhibă probabil influxul de Ca2+ declanşat de reacţia antigen-anticorp
determinată de IgE. Antagonizează de asemenea efectul bronhoconstrictor al PAF-ului.
Cromoglicatul disodic este un derivat biscromonic care poate preveni crizele de astm
bronşic, realizând un real beneficiu profilactic. Nu este eficace în timpul crizei. Reprezinta
şi o alternativă terapeutică în cazul bolnavilor cu intoleranţă la teofilina. Este eficace de
asemenea în rinita şi conjunctivita alergică. Ca antiastmatic, se administrează în aerosoli,
ca pulbere, câte o inhalaţie la 6 ore. Ca reacţii adverse poate produce iritaţie faringiană şi
traheobronşică, chiar bronhospasm (se administrează un simpatomimetic), congestie
nazală.
Ketotifenul (zaditen) actionează asemanator cromoglicatului, având în plus şi acţiune
antihistaminică (blocheaza receptorii H1). Are avantajul administrării orale.
3.3. Modificatoare ale leucotrienelor
Modificatoarele leucotrienelor sunt substanţe care interferă complexul de leucotriene
LTD4 şi LTE4 (cunoscut anterior sub denumirea de SRSA - substanţa lent reactivă a
anafilaxiei), fie prin împiedicarea sintezei acestora, urmare a inhibării 5-lipooxigenazei
(zileutonul - zyflo), fie prin acţiunea antagonistă la nivelul receptorilor pentru leucotriene
(montelukast-ul şi zafirlukast-ul). Asemenea substanţe se administrează oral şi sunt utile
ca tratament de fond în formele medii de astm bronşic.
3.4. Glucocorticoizii în astmul bronşic
Glucocorticoizii sunt medicamente cu eficacitate marcată în astmul bronşic,
reprezentând totuşi o medicaţie de rezervă datorită frecventei şi severităţii reacţiilor
adverse pe care le pot produce. Eficacitatea glucocorticoizilor în afecţiunile pulmonare
obstructive se realizează prin:
119
. actiune directă de relaxare a muşchiului neted bronşic;
. creşterea sintezei şi refacerea receptorilor beta-abrenergici;
. inhibarea sintezei şi eliberarii prostaglandinelor, histaminei şi leucotrinelelor,
autacoizi implicaţi în bronhoconstricţie;
. influenţarea permeabilităţii vasculare şi vasoconstricţie;
. inhibarea fosfolipazei A2 cu scăderea consecutivă a sintezei metaboliţilor acidului
arahidonic;
. diminuarea numărului şi funcţiilor eozinofilelor;
. diminuarea secreţiei de mucus;
. acţiune de stabilizare a lizozomilor.
Glucocorticoizii orali se folosesc îndeosebi la astmaticii refractari la bronhodilatatoarele
beta2 adrenergice. Se utilizează curent prednisonul, 20-60 mgl zi ca tratament iniţial,
urmând ca pe măsura ameliorării stării clinice, doza să fie redusa treptat cu câte 5 mg
săptămânal, până la doza de 10 mg/zi, considerată doza de întreţinere. După instalarea
remisiei clinice se scade doza de întreţinere cu 1-2 mg la 10 zile. Tratamentul prelungit
poate produce deprimarea funcţiei corticosuprarenale cu risc crescut de
corticodependenţăi. De aceea, corticoterapia trebuie recomandată numai când este
absolut necesară şi impune supraveghere medicală permanentă . Preparatele cortizonice
administrabile inhalator sub formă de aerosoli, intrate în practica medicală în 1975, au
efecte Ideale, la nivelul bronşiilor, efectele sistemice fiind de obicei neglijabile. Dintre
acestea, beclometazona dipropionat (becotid) este utilă ca tratament de fond al bolii
astmatice, pentru profilaxia crizelor. Poate favoriza dezvoltarea candidozei oro-faringiene.
Glucocorticoizii injectabili intravenos, cu acţiune rapidă, de tipul hemisuccinatului de
hidrocortizon sunt utili în deze mari (100-500 mg injectate lent la 2-8 ore, timp de 1-2 zile)
în crizele severe sau în starea de rău astmatic.
120
MEDICATIA APARATULUI DIGESTIV
I. Medicaţia antiulceroasă
Boala ulceroasă este caracterizată printr-un dezechilibru între factorii agresivi (acid
clorhidric, pepsină, acizi biliari) şi factorii protectori ai mucoasei gastro-duodenale (mucus,
bicarbonat, capacitatea mare de refacere a epiteliului, aprovizionarea adecvată cu sânge a
mucoasei).
FACTORII AGRESIVI
1. Acidul clorhidric este secretat de celulele parietale sub control neuroumoral. Există 3
modalităţi importante de activare a secreţiei ionilor de hidrogen:
stimulare histaminergică, prin activarea receptorilor histaminergici de tip H2;
stimulare vagală, prin activarea de către acetilcolină(mediator chimic) a receptorilor
muscarinici;
stimulare gastrinică datorită existenţei receptorilor pentru gastrină.
Mesagerii secunzi care intervin sunt AMPc pentru sistemul histaminergic şi Calciul
pentru sistemul colinergic şi gastrinergic. Activarea fiecăruia dintre aceste sisteme
influenţează pozitiv şi răspunsul la celelalte.
Mecanismul major de control al secreţiei gastrice este cel histaminergic. Formarea
ionilor de H implică carboanhidraza. Procesul final constă în secreţia ionilor de H prin
intervenţia unei pompe protonice reprezentată de o H-K ATP-ază specifică pentru celulele
parietale.
Acidul clorhidric intervine în digestie direct şi prin activarea pepsinei, care este o
endopeptidază din sucul gastric ce funcţionează optim la pH 2-4. In anumite condiţii
sistemul clorhidropeptic poate deveni agresiv pentru mucoasa gastrică şi duodenală,
provocând autodigestia acesteia.
2. Acizii biliari, care pot ajunge în stomac prin reflux duodeno-gastric.
3. Excesul de alcool, cafea, precum şi de alte medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene.
121
FACTORII PROTECTORI
Mucoasa gastro-duodenală se apară de agresiune printr-un complex de mecanisme
cunoscut ca ―factori citoprotectori‖, eficienţi când funcţia normală asigură integritatea
mucoasei în condiţii de mediu traumatizat.
Mucusul secretat de celulele glandulare, realizează o pătură protectoare pe suprafaţa
mucoasei. Funcţia sa este condiţionată de o compoziţie optimală (sunt importante
macromoleculele cu structură de glicozaminoglicani şi glicoproteinele) şi proprietăţi
reologice adecvate.
Mucusul normal permite difuzarea H într-o singură direcţie, de la celulele secretorii către
lumen, si împiedicăretrodifuziunea dinspre sucul gastric înspre suprafaţa epiteliului.
Consecutiv este susţinut un gradient de pH de la valori de 1,5-3,5 în lumen la valori
apropiate de neutralitate la suprafaţa celulelor epiteliale. Mucusul permite fluxul Na din
lumen spre suprafaţa epitelială unde Na-K ATP-aza menţine o concentraţie crescută de Na
cu rol protector. Mucusul inhibă activarea pepsinogenului în pepsină şi împiedică
retrodifuziunea moleculelor de pepsină din lumen către epiteliu, astfel asigură digestia
alimentelor fără digestia mucoasei.
Alţi factori citoprotectori sunt:
secreţia de bicarbonat de către celulele epiteliale;
capacitatea mare de regenerare a epiteliului;
aprovizionarea adecvată cu sânge a mucoasei;
unele prostaglandine (gr. A, E, F, I), care inhibă secreţia gastrică de acid clorhidric şi
pepsină şi contribuie la menţinerea integrităţii mucoasei prin stimularea secreţiei de
mucus plus bicarbonat şi favorizarea circulaţiei locale.
Ulcerul apare când mucoasa cu o apărare deficitară suferă un proces de agresiune
clorhidropeptică. Prin creşterea factorilor agresivi şi prin scăderea factorilor protectori
apare leziunea.
Orice medicament modifică mucusul, cu favorizarea retrodifuziei H către epiteliu şi
activarea pepsinei. Celulele epiteliale lezate pierd capacitatea de a secreta bicarbonat şi
de a se mai regenera, rezultând autodigestia.
Medicaţia antiulceroasă conţine medicamente ce scad aciditatea gastrică şi
medicamente ce favorizează mecanisme citoprotectoare. Medicamentele ce scad
aciditatea gastrică sunt două grupe:
122
a)antiacide gastrice, care neutralizează HCl din sucul gastric;
b)substanţe antisecretorii,ce inhibă secreţia de HCl de către celulele parietale,
împiedicând acţiuenea excitosecretorie a histaminei, a vagului şi a gastrinei,
diminuând procesul de formare a HCl prin blocarea carboanhidrazei sau
inhibând pompa gastrică responsabilă de transferul ionilor de H din celulele
parietale în sucul gastric.
Scopul imediat al terapiei antiulceroase este suprimarea durerii şi vindecarea
ulceraţiilor. Tratamentul de durată ţinteşte prevenirea recidivelor şi evitarea complicaţiilor.
Tratamentele antiulceroase majore sunt capabile să liniştească durerea ulceroasă, grăbesc
cicatrizarea ulcerului la 4-8 săptămâni în 60-90 % din cazuri faţă de 20-70 % fără tratament
şi scad numărul bolnavilor la care nu se închide ulcerul şi trebuie tratament chirurgical.
Pentru aprecierea eficacităţii medicamentelor asupra durerii ulceroase e necesară
precizarea caracterului ulceros al acesteia (durere epigastrică periodică cu ritm legat de
alimentaţie sau durere nocturnă) şi cuantificarea intensităţii durerii.
Evaluarea tratamentului de durată (scăderea frecvenţei complicaţiilor, scăderea
recurenţei episoadelor acute) se întinde pe o perioadă de cel puţin 5 ani.
MEDICAMENTELE ANTIULCEROASE
Medicamentele antiulceroase actionează prin corectarea dezechilibrului dintre
factorii de agresiune (hiperaciditate gastrică, reflux biliar, Helicobacter pylori) şi
factorii protectori ai mucoasei gastrice (barieră de mucus, capacitate de refacere a
celulelor endoteliale şi de cicatrizare a leziunilor mucoasei). Ele acţionează fie prin
scăderea acidităţii şi/sau a cantităţii sucului gastric (antiacideIe), fie prin inhibarea
Helicobacter pylori, fie prin creşterea eficienţei mecanismelor de protecţie a
mucoasei (protectoare ale mucoasei).
A. ANTISECRETOARE GASTRICE
Secretia acida gastrica, realizata la nivelul celulelor parietale, se afla sub influenta
modulatoare a trei tipuri de mecanisme:
nervos - realizat prin intermediul nervului vag;
123
endocrin - realizat in special prin intermediul gastrinei (intervenind insa si alti hormoni:
somatostatina, VIP, PG, colecistokinina etc.);
paracrin - realizat prin intermediul histaminei secretata de celulele enterocromafin-like
(CEL) de la nivelul mucoasei gastrice.
Mecanismul nervos
Vagul poate actiona in doua moduri:
direct - fibrele sale postganglionare stimuleaza receptorii M3, aflati pe membrana
celulelor parietale secretoare. Ulterior, are loc deschiderea canalelor de Ca2+, cu
patrunderea de Ca2+ in celula si cu activarea unce cai Ca2+ -dependente de stimulare a
pompei de protoni (care este o ATP-aza H+ /K+ -dependenta;
indirect - mecanismul indirect este, de fapt, cel mai important. Axonii celulelor
postganglionare vagale stimuleaza receptorii muscarinici (M2) de pe membrana CEL,
cu eliberarea ulterioara de catre acestea a histaminei.
Mecanismul endocrin
1. Gastrina stimuleaza tot in doua feluri secretia acida gastrica:
a. direct - hormonul se leaga de receptorii gastrinici de pe membrana celulelor parietale,
cu deschidera consecutiva a canalelor de Ca2+ si cu patrunderea acestui ion in celula.
Apoi se activeaza o cale Ca2+ - dependenta de stimulare a pompei de protoni;
b. indirect - gastrina se fixeaza de receptorii gastrinici de la nivelul CEL, cu stimularea
eliberarii de histamina. Ca si in cazul nervului vag, mecanismul indirect de actiune este
cel mai important.
2. PGE2 reactioneaza cu receptorii prostaglandinici de la nivelul celulelor parietale, cu
inhibitia ulterioara a caii- AMPc-dependente de stimulare a pompei de protoni - activate
de histamina, rezultatul fiind scaderea secretiei acide.
Mecanismul paracrin
Celulele enterocromafin-like secreta histamina, chiar in lipsa oricarei stimulari externe.
124
Histamina se cupleaza cu receptorii H2 de pe membrana celulelor parietale, determinand
activarea adenilat ciclazei, cu acumularea intracelulara de AMPc intracelular.
Ulterior, printr-o cale dependenta de AMPc, are llc stimularea pompei de protoni, cu
secretia in lumenul gastric a ionului de hidrogen (H+).
Histamina, secretata de CEL, reprezinta principalul factor stimulant al secretiei acide
gastrice.
Sursa de protoni (H+) o reprezinta acidul carbonic (format din apa si bioxid de carbon
sub infuenta anhidrazei carbonice), care disociaza in ion de bicarbonat si in ion de
hidrogen.
Etapa finala este secretia de ioni de hidrogen (H+), care se realizeaza printr-un
mecanism activ, la schimb cu ionii de K+, prin actiunea pompei de protoni, care este o
ATP-aza H+ /K+ -dependenta, situata la polul apical al celulelor parietale gastrice.
Cresterea permeabilitatii membranare pentru K+ catre lumen san a Cl- catre interiorul
celulei, stimuleaza pompa de protoni.
Pe suprafata mucoasei gastrice, cu precadere in zona cardiei, zona antro-pilorica si in
portiunile apicale ale glandelor fundice, se gasesc celulele epiteliale superficiale secretoare
de mucus (cu efect protector) si de ioni de bicarbonat.
Aceste celule prezinta receptori muscarinici (M2) si receptori pentru prostaglandine
(PGI2). Ambii, dupa stimulare, determina cresterea secretiei celulare.
ANTIHISTAMINICE H2 (AH2)
Au ca reprezentanţi: cimetidina (tagamet), ranitidina (zantac), famotidina, nizatidina,
roxatidina
Prin blocarea competitiva a receptorilor H2 se inhiba secretia indusa de histamina
eliberata de celulele enterocromafin-like gastrice (CEL).
Antihistaminicele H2 scad puternic secretia bazala gastrica (cu circa 80%).
In plus, blocarea receptorilor H2 va reduce marcat si secretia stimulata de gastrina (deci
secretia indusa de alimente - acestea determinand stimularea zonei antrale, cu eliberarea
de gastrina din celulele "G") sau cea stimulatä de vag (secretia indusä de miros, gust,
reflexe conditionate), atat gastrina cat si vagul actionand in primul rand prin stimularea
eliberärii de histaminä din celulele enterocromafin-like.
125
AH2 reprezintä medicatia de bazä a afectiunii ulceroase ce evolueazä cu hipersecretie:
ulcerul duodenal si sindromul Zollinger-Ellison. De asemenea, sunt utilizate in tratamentul
ulcerului de stress, esofagitei de reflux si chiar in ulcerul gastric, unde, prin scäderea
secretiei acide, pot gräbi procesul de vindecare localä.
In general, sunt inactivate de pH-ul alcalin, AH2 administrandu-se la cel putin o ora dupä
ingestia de antiacide.
Efectele adverse sunt insä destul de frecvente, mai ales la cimetidina:
Ea blocheazä activitatea citocrom P450-NADPH reductazei, cu scäderea vitezei de
metabolizare a altor medicamente, cum ar propranolol, carbamazepinä, anticoagulantele
orale, fenitoina, benzodiazepinele, teofilina, tonicardiace. Dozele sunt, in general de 800
mg/zi.
Reactiile adverse sunt mai reduse, iar inhibitia enzimaticä lipseste la compusii mai noi:
ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina.
1. Cimetidina (cimetidine, histodil, tagamet)- este un compus de sinteză cu nucleu
imidazolic ca şi histamina.
Acţiune: inhibitoare marcată faţă de secreţia gastrică; diminuă volumul secreţiei,
secreţia de acid şi secreţia de pepsină; inhibă secreţia acidă bazală precum şi cea
stimulată prin histamină, pentagastrină, carbecolină, insulină şi cafeină;
Doza de 1,2 g/ zi administrată fracţionat, determină micşorarea secreţiei bazale cu circa
80%,a celei stimulate cu alimente cu 50% şi a celei nocturne cu 80-90%.In forma activă a
bolii se administrează 400mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
In tratamentul de durată se folosesc 400 mg în doză unică seara. Efectul se menţine în
jur de 3 ore pentru dozele administrate în cursul zilei şi în jur de 7 ore pentru cea
administrată la culcare.Doza unică de 800 mg luată la culcare scade secreţia nocturnă cu
56-85% şi secreţia din 24 de ore cu 50%. Tratamentul prelungit determină hipoclorhidrie
cronică cu pH mai mare ca 4 a jeune.
La bolnavi cu sindrom Zollinger-Ellison, o doză unică de cimetidină scade DAB de la
15mEq/ oră la 10mEq/ oră (cu efect maxim la 2-4 ore de la administrarea orală).
Secreţia de pepsină stimulată de alimente,este de asemenea inhibată de cimetidină
,dar mai puţin decât HCl; secreţia pancreatică nu este modificată.
126
Mecanism de acţiune: se fixsează pe receptorii H2 histaminergici situaţi la nivelul
polului circulator al membranelor celulelor parietale. Consecutiv antagonizării competitive a
histaminei, este împiedicată creşterea cantităţii de AMPc intracelular, respectiv acţiunea
excitosecretoare gastrică. Deoarece mecanismul histaminic implică în parte influenţele
colinergice şi cele exercitate de gastrină, cimetidina, în afara blocării secreţiei induse de
histamină, împiedică parţial şi secreţia acidă indusă prin mecanism vagal şi gastrinic.
Administrată la bolnavi cu ulcer activ, cimetidina provoacă uşurarea simptomatică,
înlăturând durerea în prima săptămână de tratament, micşorând necesarul de antiacide şi
grăbind vindecarea leziunii. După tratament de 4 săptămâni, ulcerul duodenal se vindecă
în proporţie de 74-85% (20-59% la placebo). Ulcerul gastric se vindecă după 4-6
săptămâni de tratament în proporţie de 69-84% (45% la placebo); în ulcerul gastric,
eficacitatea este mai slabă ca în ulcerul duodenal.
Recidivele după oprirea tratamentului, survin cu o frecvenţă similară celei din evoluţia
spontană. Dacă tratamentul se continuă cu doze de întreţinere, frecvenţa recidivelor după
un an este de 15% , faţă de 75% în lipsa acestora.
Farmacocinetică: In administrarea orală, cimetidina are o biodisponibilitate de 62%.
Concentraţia plasmatică maximă este realizată la 1-2 ore de la administrare. Se leagă în
proporţie mică de proteinele plasmatice- ceva mai puţin de 20%; dozele uzuale realizează
concentraţii plasmatice de până la 1microgr/ml; concentraţia de 0,78microgr/ml inhibă
secreţia gastrică cu 50%, iar cea de 3,9 microgr/ml o inhibă cu 90%.
Volumul aparent de distribuţie este de 1l/kg. Epurarea se face prin excreţie renală;
62% din medicament se elimină nemodificat.
Clearance-ul este de 7,7ml/min/kg; timpul de înjumătăţire mediu este de 1,9 ore. Vârsta
înaintată şi insuficienţa renală încetinesc epurarea.
Administrare: oral 1000-1200mg/ zi, adică 3 doze de 200mg în timpul zilei, plus o
doză de 400mg seara la culcare. Se pot administra şi 2 prize a 400-600 mg/ zi sau o
singură doză de 800 mg seara la culcare. Durata tratamentului este de 4-6 săptămâni
pentru ulcerul duodenal şi 6-8 săptămâni pentru ulcerul gastric.In sindromul Zollinger-
Ellison este necesar un tratament continuu. Pentru prevenirea recidivelor bolii ulceroase,
atunci când acestea sunt frecvente sau există un risc crescut de complicaţii, se
administrează doze de întreţinere de 300-400mg de 2 ori/ zi sau 600mg seara la culcare.
Există preparate injectabile sau perfuzabile intavenos, destinate tratamentului sau
127
profilaxiei ulceraţiilor gastro-duodenale de stres şi al hemoragiilor digestive superioare-1,2-
2g cimetidină/zi.
Reacţii adverse: în aproximativ 5% din cazuri; sunt minore. Cimetidina este relativ bine
suportată. Se produce în ordine descrescândă a frecvenţei:
diaree, greaţă, vomă, ameţeli, cefalee, oboseală, constpaţie, uscăciunea gurii, dureri
musculare,
la 9% dintre bărbaţi dă ginecomastie cu galactoree, datorită unei acţiuni
antiandrogene şi oligospermie,
la bătrâni, renali, hepatici pot apărea tulburări nervos-centrale, cum ar fi somnolenţă,
letargie, iritabilitate, stări de agitaţie (confuzie mentală), halucinaţii, convulsii;
este posibilă o creştere modestă a creatininemiei (sub 2g/100ml) atribuită micşorării
prin competiţie a excreţiei renale de creatinină;
au fost semnalate câteva cazuri de leucopenie,hepatită,nefrită
interstiţială(idiosincrazie sau oligurie);
injectarea intravenoasă rapidă poate fi cauză de bradicardie, hipotensiune, stop
cardiac;
posibilitatea favorizării apariţiei şi a dezvoltării unui cancer gastric sub tratament cu
cimetidină (sau alte blocante H2) factori de risc:
a. vindecarea ulceraţiilor cu mascarea leziunii canceroase;
b. posibilitatea transformării cimetidinei în nitrozo-cimetidină, ipotetic
cancerigenă;
c. dezvoltarea florei bacteriene în stomacul complet lipsit de de acid, cu
formarea de nitrozamine cu potenţial cancerigen; deşi dozele obişnuite de
cimetidină nu provoacă aclorhidrie, este necesară prudenţă, adică sunt
necesare doze care să scadă, nu să oprească secreţia.
inhibă oxidarea microzomială a unor medicamente, cum ar fi: warfarină, teofilină,
gfenitoină, lidocaină, propranolol, benzodiazepine. Concentraţia plasmatică a
acestora creşte, ce creşte riscul apariţiei reacţiilor toxice, îndeosebi în cazul
anticoagulantelor cumarinice, a teofilinei şi a fenitoinei.
Antiacidele gastrice scad disponibilitatea pentru absorbţie cimetidinei, astfel încât
trebuie administrată la o distanţă de cel puţin o oră.
PRUDENŢĂ la insufucienţă hepatică, insuficienţă renală, vârste mici.
128
2.Famotidina (famotidine, pepdul) este un blocant H2 histaminergic foarte activ, cu
potenţă mare şi efect durabil.
Acţiune: linişteşte durerea ulceroasă, grăbeşte vindecarea leziunii şi scade frecvenţa
recidivelor.
Administrare: oral o singură doză de 40 mg seara la culcare în tratamentul ulcerului
evolutiv, şi 20 mg zilnic timp îndelungat în tratamentul ulcerului cu profilaxia recidivelor.
Reacţii adverse: dă reacţii adverse la mai puţin de 2% din cazuri; au fost semnalate
cefalee, diaree, constipaţie.
INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI
Au ca reprezentanţi Omeprazolul si Lansoprazolul
Inhibitoarele pompei protonice, de tipul omeprazol se acumulează în celulele
parietale şi la nivelul canaliculului secretor, inhibând H+/K+ATP-aza, care funcţionează ca
pompă protonică. Consecutiv, este puternic inhibată secreţia gastrică, atât cea bazală cât
şi cea stimulată
Pompa de protoni, o ATP-aza K+ /H+ -dependenta, este responsabila de concentrarea
ionilor de H+ in lumen (de circa un milion de ori fata de concentratia intracelulara), ea fiind
absolut indispensabila secretiei de acid clorhidric gastric.
lnhibitorii pompei de protoni scad cu peste 95% secretia gastrica, atat bazala, cat si cea
stimulata de gastrina, vag sau agenti farmacologici.
Omeprazolul si lansoprazolul se transforma in mediul acid gastric in acid sulfenic si apoi
in sulfenamida. Aceasta se leaga covalent de o grupare -SH a pompei de protoni, pompa
pe care o inactiveaza ireversibiI.
In afara blocarii secretiei de H+, IPP nu infuenteaza productia de pepsina sau de factor
intrinsic (care are loc tot la nivelul celulelor parietale) si nici motilitatea gastrica.
Sunt utilizate mai ales in tratamentul uIcerului duodenal si al sindromului ZoIIinger-
EIIison, dar si esofagita de reflux sau hemoragiile digestive superioare de origine
uIceroasa, pot beneficia de aceasta terapie.
lnhibitorii pompei de protoni blocheaza si complexul oxidativ al citocrom P 450 NADPH-
reductazei, fiind capabili sa reduca viteza de metaboIizare a unor medicamente, cum ar fi
estrogenii, propranololul, anticoagulantele cumarinice, tonicardiace, barbiturice etc.
Omeprazolul este un derivat de benzimidazol; are cea mai puternică şi durabilă
acţiune de inhibare a secreţiei gastrice acide. 15mg inhibă secreţia gastrică acidă cu 80
129
după 2 ore şi cu 40 % după 12 ore. 30 mg opresc aproape complet secreţia de acid,
crescând pH-ul intragastric mai mare de 5,3. Hipo/ aclorhidria induce hipergastrinemie
marcată.
Mecanism de acţiune:-omeprazolul,a cărei moleculă are un pKa=4 se acumulează în
spaţiul acid al celulelor parietale; substanţa marcată dispare rapid din plasmă dar se
menţine aproximativ 16 ore în celulele parietale. Acţionează prin deprimarea activităţii H-K-
ATP-azei, enzimă din membrana celulelor parietale care tranferă ionii de hidrogen din
citoplasmă în mediul extracelular, având funcţie de pompă de protoni.
Indicaţii:
la ulceroşi este foarte eficace prin liniştirea durerii din prima săptămână de
tratament:-30mg/zi determină vindecarea ulcerului după 2 săptămâni în 73% din cazuri faţă
de 46% în cazul cimetidinei, iar după 4 săptămâni vindecare la 92% din cazuri, faţă de
74% în cazul cimetidinei; 40 mg/zi duce la vindecare după 2 săptamâni în 98% din cazuri,
iar după 4 săptămâni în 100% din cazuri.
scade recidivele la 6 luni de la 60% pentru cimetidină la 31% pentru omeprazol;
util în sindromul Zollinger-Ellison:
Reacţii adverse: diaree, creşteri ale valorilor fosfatazei alcaline.
Omeprazolul se administreaza oral, in doze de 20 mg/zi, in cure de 5-10 zile.
MUSCARINCOLINOLITICE
Au ca reprezentanţi - atropina, preparatele de beladonă utilizate în doze echivalente,
compuşi sintetici de tipul oxifenciclimina (daricon), propantelina (probantina,
neopepulsan) cu acţiune gastrică ceva mai electivă, pirenzepina (gastrozepin) - un
derivat sintetic cu structura triciclică.
Anticolinergicele înlătură controlul stimulator vagal şi consecutiv inhibă secreţia
bazală de acid clorhidric, scad tonusul şi peristaltismul gastric întarziind golirea stomacului
(prelungesc efectul antiacidelor), ameliorează suferinţa bolnavului (simptomatologia
clinică), pot grăbi vindecarea ulcerului şi pot preveni recurenţele şi complicaţiile.
Efectul lor terapeutic se datoreaza blocarii receptorilor M2 de la nivelul celulelor
parietale, cu reducerea consecutiva a secretiei de acid clorhidric si blocarii receptorilor M2
de la nivelul celulelor enterocromafine, cu scaderea secretiei de histamina.
Compusii sintetizati mai recent, cum ar fi pirenzepina, blocheaza selectiv receptorii M1
de la nivelul membranei postsinaptice, apartinand celulelor postganglionare parasimpatice
130
(deci vagale).
Astfel, se reduce eliberarea de acetilcolina de catre acesti neuroni in fanta sinaptica
(fiind vorba atat de sinapsa cu celulele parietale secretoare, cat si de sinapsa cu celulele
enterocromafin-like). Rezultatul consta in scaderea secretiei de HCI de catre celulele
parietale si reducerea secretiei de histamina, de catre CE.
Eficacitatea terapeuticpa este superioara muscarincolinoliticelor neselective (atropina,
butilscopolamina etc.).
Antisecretoarele gastrice de tip muscarincolinolitic scad si eliberarea de gastrina din
celulele "G" antrale (antagonizand de fapt actiunea stimulatoare a vagului la acest nivel) si
potenteaza actiunea unor substante cu caracter inhibitor asupra secretiei acide, cum ar fi
somatostatina.
Aceasta clasa de antisecretoare scade cu 40-60% secretia bazalä, cu 85% secretia
stimulata prin vag si cu 30-50% pe cea stimulata prin gastrina. Secretia stimulatä prin
histamina este putin influentata.
Efectele adverse sunt de natura atropinica: uscaciunea gurii, tulburari de acomodare,
fotofobie, tahicardie etc. Toate aceste lipsesc sau sunt foarte reduse, in cazul derivatilor ce
blocheaza selectiv receptorii M1.
1.Pirenzepina (gastrozepin)
Este un compus de sinteză înrudit chimic cu antidepresivele triciclice şi cu
ciproheptadina.
Mecanism de acţiune: are acţiune intensă de inhibare a secreţiei gastrice: 50 mg de
2ori/ zi scade cu 24% concentraţia HCl şi cu 50% volumul secreţiei gastrice pe 24 ore.
Inhibă bazală şi cea stimulată; efectul este marcat când secreţia este stimulată vagal
(prânz fictiv, hipoglicemie insulinică, distensie fundică,). Eficacitatea faţă de secreţia prin
stimuli mai direcţi- histamină, pentagastrină e comparativ mai slabă. potenţa pirenzepinei
este de 1/10-1/8 faţă de atropină. Durata efectului este de 5-12 ore, în funcţie de doză.
Acţiunea anticolinergică este selectivă pentru secreţia gastrică acidă, blocând subtipurile
de receptori colinergici M1 de la nivelul neuronilor din plexurile intamurale pentru care are
afinitate mare; există receptori M1 şi în hipocamp, corpii striaţi şi scoarţa cerebrală. Alt
subtip de receptori sunt receptorii M2 de la nivelul inimii, muşchilor netezi şi glandelor, care
sunt blocaţi doar la doze mari de pirenzepină.
Eficacitate: In ulcer - ca a cimetidinei; după 4 săptămâni ulcerul duodenal este
vindecat în 75% din cazuri, iar ulcerul gastric în 80% din cazuri; In dispepsii neulceroase;
131
In profilaxia sângerării gastrice induse de stress, prin efect antisecretor şi prin efect
citoprotector prin creşterea fluxului sangvin în mucoasă.
Farmacocinetică: este o moleculă cu caracter hidrofil. Absorbţia digestivă este de 20-
30 % din doza administrată (scade după alimente); concentraţia plasmatică eficace=
50mg/ml; se leagă puţin de proteinele plasmatice (12%); timpul de înjumătăţire=11 ore,
deci se dau 2 doze/ zi; se distribuie larg în compartimentul extracelular; trecerea prin
bariera hematoencefalică este nesemnificativă; se elimină lent în 4 zile, sub formă
neschimbată prin secreţie biliară şi scaun,şi urinar (10% pentru forma orală şi 50% pentru
forma injectabilă).
Dozare: 50 mg de 2ori/ zi pentru ulcerul activ şi 25 mg de 2 ori / zi pentru recidive.
Reacţii adverse: uscăciunea gurii, tulburări de vedere la doze mari, nu dă constipaţie,
poate înmuia scaunul.
2.Oxifenciclimina (daricon)
Este o amină terţiară cu efect antisecretor tip atropină cu acţiune 8 ore. Se absoarbe
bine din intestin. Are reacţii adverse minore, fiind bine suportată de organism; poate avea
efect sedativ. Se administrează 10 mg dimineaţa şi seara la culcare.
3.Propantelina (probanthine, propantheline bromide)
Este un compus de sinteză cu structură cuaternară de amoniu. Are efect inhinbitor
asupra secreţiei gastrice şi a motilităţii gastro-intestinale prin asocierea acţiunii
anticolinergice cu acţiunea ganglioplegică la nivelul plexurilor intramurale.
Absorbţia digestivă este inegală şi incompletă, aproximativ 25% din doză (alimentele
scad absorbţia); se elimină lent prin urină; timpul de înjumătăţire este de 9-14 ore.
Dozarea se face cu 15 mg la 6 ore; la culcare se administrează doză dublă.
4.Oxifenionul (oxyphenonium bromide, helkamon)
Este un anticolinergic cu structură cuaternară de amoniu (antiulceros, antispastic).
Doză: oral 5-10 mg de 4 ori/ zi; subcutanat/ intamuscular 1-2 mg odată;
Reacţii adverse apar la doze mari.
BLOCANTI AI RECEPTORILOR GASTRINICI
Substanţele antigastrinice reprezentate prin proglumidă ar acţiona ca antagonişti la
nivelul receptorilor gastrinici, determinând efecte antisecretorii cu favorizarea cicatrizării
leziunii ulceroase.
Gastrina, secretata de celulele "G" antrale, creste secretia acida, in primul rand prin
132
intermediul stimulärii secretiei de histamina de catre celulele enterocromafin-like (ca
urmare a fixarii ei pe receptorii gastrinici de la aeest nivel). Actiunea directa a hormonului,
de crestere a secretiei acide, realizata prin legarea de receptorii specifici de pe celulele
parietale, are importanta secundara.
Blocantii receptorilor gastrinici (ex. proglumidul) scad cu circa 80-85% secreatia bazala
si cu circa 90% pe cea stimulata prin pentagastrina. Este nesemnificativ efectul acestor
compusi asupra secretiei stimulate de vag.
Pentru aceasta clasa de antisecretoare gastrice nu exista inca date concludente despre
eficienta tratamentului, reactiile adverse sau interactiunile medicamentoase.
Proglumida (milid) este un derivat de acid izoglutamic. Scade secreţia gastrică acidă
cu 70% pe cea stimulată de pentagastrină, şi cu 50% secreţia stimulată de histamină.
Mecanism de acţiune: împiedică fixarea gastrinei de receptorii celulari, inhibând
specific acţiunea excitatorie a acesteia; stimulează secreţia de mucus protector;
favorizează circulaţia sangvină în mucoasă.
Se administrează 400 mg de 3 ori/ zi oral în ulcerul evolutiv, sau 1,6-2,4 g perfuzie/
intravenos în profilaxia şi tratamentul ulcerului de stress.
INHIBITORI AI ANHIDRAZEI CARBONICE
Inhibitoarele anhidrazei carbonice de tipul acetazolamidei inhibă, la doze relativ
ridicate, secreţia gastrică consecutiv reducerii eliberarii de H+ de către celulele parietale.
Acetazolamida are de asemenea efect diuretic stab şi acţiune de alcalinizare a urinei, efect
antiepileptic, scade presiunea intraoculară (acţiune antiglaucomatoasă).
Reprezentanti - acetazolamida reprezinta cel mai cunoscut inhibitor de anhidraza
carbonica. Din aceeasi cIasa mai fac parte diclorfenamida si metazolamida, care sunt si
ele destul de rar folosite.
Principala sursa de protoni necesarä formärii acidului cIorhidric este furnizatä de
disocierea acidului carbonic in ioni de hidrogen si ioni de bicarbonat, in celulele parietale
gastrice:
H2CO3 H+ + HCO3
Formarea de acid carbonic din apa si bioxid de carbon este catalizata de anhidraza
carbonica:
133
H2O + CO2 = H2CO3
Blocarea enzimei va reduce foarte mult viteza de formare a acidului carbonic si, implicit,
va scade cantitatea de protoni obtinuti prin disocierea acestuia.
Efectul antisecretor gastric este slab, acesta cIasa de medicamente prezentand mai
mult inters istoric si experimental.
Eficacitatea slaba se datoreaza, probabil, existentei si a altor surse de protoni, la care
celula parietala poate recurge, in cazul scaderii disponibilului de acid carbonic: lantul
transportorilor de hidrogen, reactii redox extramitocondriale, glicoliza anaeroba s.a.
Inhibitorii anhidrazei carbonice mai detin si efect diuretic, antiepileptic (epilepsia minora)
si antiglaucomatos.
Induc rapid si frecvent tulburari hidro-electrolitice, cu acidoza hipercloremica,
hipopotasemie si, mai rar, hiponatremie.
O serie de manifestari clinice apar aproape de regula pe parcursul tratamentului cu
aceasta cIasa de medicamente: tremuraturi, pareze, dureri musculare, astenie, somnolenta
etc.
Acetazolamida este o sulfonamidă heterociclică.
Acţiune- inhibă secreţia gastrică acidă bazală (90%) şi pe cea stimulată (70%) de
insulină , pentagastrină şi histamină, în 2-4 zile de tratament până la maxim 10 zile.
Durerea dispare în 2-4 zile.
Vindecări endoscopice - în proporţie de 90% la 24 de zile de tratament. Acţionează prin
inhibarea anhidrazei carbonice, care este indispensabilă formării de H din componenţa
HCl. Este un diuretic slab şi repede autolimitat; alcalinizează urina; scade presiunea
intraoculară, fiind indicată în glaucom; influenţează favorabil micul rău epileptic (prin
inhibarea anhidrazei carbonice)
Doză: 25mg/kg/zi repartizat în 3 prize, după mese 10 zile3, apoi 20mg/kg/zi încă 20
zile.
ULCOSILVANIL-conţine acetazolamidă 400mg, bicarbonat de sodiu, bicarbonat de
potasiu, citrat de sodiu. Este folosit pentru evitarea dezechilibrelor hidroelectrlitice şi
precipitarea sărurilor de calciu în urină.
Reacţii adverse: parestezii ale extremităţilor,dureri musculare,astenie/ somnolenţă,
reacţii alergice (sensibilitate la sulfamide), discrazii sangvine. Atenţie la bolnavii cu acidoză
şi diabet.
134
Contraindicaţii: insuficienţa hepatică; insuficienţa renală; insuficienţa suprarenală;
alergie la sulfonamide.
ANALOGI AI SOMATOSTATINEI
Somatostatina reprezinta un polipeptid, alcatuit din 14 aminoacizi, si este secretata in
multe din tesuturile organismului, dar mai ales in hipotalamus si mucoasa intestinaIa.
Somatostatina sintetizata la nivel digestiv, scade secretia gastrica de acid clorhidric si
de pepsinogen, in special prin inhibitia eliberarii de gastrina de la nivelul celulelor "G"
antrale.
Reduce, de asemenea, secretia pancreatica de insulina si glucagon.
Scade secretia intestinala de apa si electroliti si inhiba eliberarea de hormoni la acest
nivel (colecistokinina, secretina, VIP si motilina).
In general, are efect inhibitor asupra contractilitatii musculaturii netede intestinale.
Datorita duratei sale de viata foarte reduse (tl/2 1-3 minute), se utitlizeaza un analog -
octreotidul (un peptid format din 8 aminoacizi), cu proprietati identice cu ale
somatostatinei, dar cu un timp de actiune mult mai lung (tl/2 50 minute).
Costul ridicat si administrarea strict parenterala, fac ca octreotidul sa fie folosit doar in
situatii deosebite, cum ar fi sindromul Zollinger-Ellison. (Indicatia sa, de baza, fiind
sindroamele carcinoide, unde reduce secretiile endocrine aberante).
B. ANTIACIDE
Antiacidele sunt substanţe care neutralizează hiperaciditatea gastrică ceea ce
determină scăderea acţiunii erozive a acidului clorhidric şi diminuarea activităţii pepsinei.
Antiacidele se clasifică în sistemice şi nesistemice în funcţie de absorbţia lor din tractul
gastrointestinal.
Celulele parietale gastrice secreata circa 140 mEg de acid clorhidric pe zi, pH-ul normal
al sucului gastric fiind sub 1.
Ritmul secretiei variaza foarte mult pe parcursul zilei, de la circa 3-mEg/h in conditii
bazale, la circa 20-40 mEg/h prin stimulare maximala.
Mecanismul de actiune al antiacidelor constä in neutralizarea acidului clorhidric existent
in stomac, aceste substante continand in molecula lor un cation cu caracter bazic.
135
In plus, cresterea pH-ului peste 4 determina blocarea transformarii pepsinogenului in
pepsina, iar cresterea peste 7, determina inactivarea enzimei.
Evacuarea gastrica, in general, nu este infuentata de antiacide, desi compusii pe
baza de aluminiu inhiba motilitatea fibrelor musculare netede.
Sunt utilizate, in special, in terapia ulcerului de tip duodenal, care se asociaza aproape
intotdeauna de hipersecretie si hiperaciditate.
De asemenea, esofagita de reflux beneficiaza de tratament cu antiacide, pentru ca o
crestere a pH-ului antral peste 3,5 determina si o intensificare a tonusului cardiei, cu
reducerea regurgitarii gastro-esofagiene (la care se asociaza, evident si o diminuare a
efectului iritant al lichidului gastric, mai putin acid, asupra mucoasei esofagului).
Hemoragiile digestive superioare de origine ulceroasa si ulcerele de stress sunt si ele
tratate cu antiacide, cresterea pH-ului scäzand activitatea proteolitica a pepsinei.
Se trateaza, in mod obligatoriu, cu antiacide in doze mari, sindromul Zollinger-Ellison,
caracterizat
printr-o secretie imensa de acid clorhidric si prin numeroase leziuni ulceroase.
In cazul refluxului duodena-gastric, sarurile biliare aflate in duoden, determina ulcerarea
mucoasei gastrice, efect cu atat mai putemic, cu cat acestea se afla in stare neionizata,
deci in mediu acid. Administrarea de antiacide le scade ionizarea si, in plus, creste tonusul
piloric.
0 serie de medicamente, apartinand acestei clase, cum ar fi compusii pe baza de aluminiu,
pot actiona ca sisteme tampon de pH. Astfel, hipersecretia reflexa gastrica, ce apare in
mod normal, ca raspuns la actiunea antiacida, nu induce si o scadere semnificativa a pH-
ului.
Compusii pe baza de calciu au si efect protector asupra mucoasei intestinale
inflamate.
Antiacidele se pot imparti in:
absorbabile, care la doze mari sunt capabile sa genereze alcaloza sistemica, fiind
denumite, de aceea si sistemice si
neabsorbabile sau nesistemice.
Alcaloza, alaturi de hipersecretia compensatoare gastrica, aparuta ca raspuns la actiunea
antiacida (mediata, in special, prin hipersecretie retlexa de gastrina), reprezinta principalele
dezavantaje ale acestei clase de medicamente.
136
Antiacidele se administreaza, in general, la 1 2 ore dupa mesele principale, pentru a
neutraliza hipersecretia postprandiala si o doza seara, inainte de culcare, pentru a
contracara hipersecretia nocturna.
Cand tratamentul antiulceros asociaza administrarea de antiacide si antihistaminice H2,
este necesar ca antihistaminicele sa fie administrate la cel putin o ora dupa antiacide (ele
fiind inactivate in mediu alcalin). In acelasi timp, antiacidele trebuie administrate la cel putin
6 ore dupa antihistaminice (pentru ca in acest rastimp secretia acida este inhibata de
antihistaminice si, deci, efectul neutralizant este inutil).
BICARBONATUL DE SODIU
Bicarbonatul de sodiu, este un antiacid cu acţiune rapidă, intensă dar de scurtă durată
(1g neutralizează 12mEq HCI).
Neutralizeaza rapid si intens acidul clorhidric gastric:
NaHCO3 + HCI NaCI + H2CO3
Determina insa, hipersecretie gastrica compensatoare, ceea ce-i limiteaza utilizarea
ca monoterapie.
La doze mari, determina alcaloza sistemica (fiind un antiacid absorbabil), cu alcalinizare
consecutivă a urinii, sindrom "calciu-alcali", si balonari abdominale, uneori importante, prin
cantitatile mari de bioxid de carbon rezultate in urma disocierii acidului carbonic.
H2CO3 H2 O+ CO2
Contraindicaţii: In insuficienţa cardiacă, HTA şi insuficienţa renală, datorită conţinutului
crescut de sodiu.
Doze: pentru efect antiacid gastric 0,5-4 g o dată; a nu se depăşi 16 g/ zi, iar pentru vârste
înaintate 8 g/ zi. Obisnuit se administreaza cate 1 g odata, in asociere cu un alt antiacid.
Nu trebuie utilizat cronic.
COMPUSII PE BAZA DE ALUMINIU
137
Compuşii de aluminiu utilizaţi ca antiacide sunt reprezentaţi de: hidroxidul de aluminiu,
oxid de aluminiu carbonatul de aluminiu şi fosfatul de aluminiu. Pe lângă acţiunea de
neutralizare a acidităţii gastrice ar avea şi efect de stimulare a producerii de PGE2.
Compusii de aluminiu neutralizeaza mai lent si mai putin intens acidul clorhidric, dar
mai durabil, acestia avand si capacitatea de tampon de pH.
Fac parte din antiacidele neabsorbabile.
In plus, sunt capabili sa fixeze pepsina si sarurile biliare (in cazul refluxului duodeno-
gastric).
Eficacitatea tratamentului diminua insa odata cu durata terapiei.
Dupa ce initial reactioneaza cu acidul clorhidric, formand clorura de aluminiu (Al3+ 3HCI-
AICI3 + 3H+), compusii de aluminiu se transforma, in timpul pasajului intestinal, in
carbonati si fosfati, insolubili, cu efect constipant.
Un gram de gel uscat de HAL, echivalent cu 500 mg. oxid de Al neutralizează 7,5 mEq
de acid în 60 minute. Puterea neutralizantă variază cu preparatul,scade pe măsura
învechirii lui şi scade la căldură (prin deshidratare). Formele lichidiene permit o mai rapidă
reacţie cu acidul. Produsele alimentare scad puterea de neutralizare.
Al trivalent inhibă motilitatea gastro-intestinală, întârziind golirea stomacului şi
provocând constipaţie. Ionii de Al interacţionează cu proteinele şi au acţiune astringentă ce
contribuie la efectul constipant. La nivelul stomacului acţiunea astringentă este cauză de
iritaţie manifestată prin greaţă şi vomă. In intestin formează fosfat de Al insolubil, ce se
elimină.
Hidroxidul de aluminiu poate produce ca efecte adverse constipaţie (ce poate fi
contracarată prin asociere cu compuşi de magneziu), obstrucţie intestinală la bătrâni,
carenţa fosfatică (prin legarea fosfaţilor din intestin). Micşorează disponibilitatea pentru
absorbţie a unor medicamente ca: tetraciclina, unele sulfamide, indometacina, digoxina,
propranololul. Doza terapeutică pentru o dată este de 5-30 ml gel în suspensie apoasă sau
0,5 g gel uscat.
In tratamentul îndelungat se produce carenţă fosfatică cu osteoporoză, hipercalciurie şi
nefrolitiază secundară. Sărurile insolubile de acizi graşi cu Al pot forma concreţiuni care se
elimină prin scaun şi rareori produc obstrucţie intestinală. Ionii de Al se absorb în cantităţi
reduse din intestinul subţire, realizând concentraţii detectabile. La bolnavii cu insuficienţă
138
renală depozitele tisulare de Al cresc; au fost semnalate cazuri de encefalopatie prin
intoxicaţie acută cu Al.
Interacţiuni: biodisponibilitatea următoarelor medicamente este scăzută când se
asociază cu HAL: izoniazidă, sulfadiozină, tetraciclină, indometacin, clorpromazină,
propranolol, anticolinergice. Biodisponibilitatea diazepamului este crescută.
Prezentare: gel în suspensie apoasă 5-30 ml; gel uscat 0,56 mg o dată; Preparatele
sunt utilizate cu oxid de Al şi carbonat bazic de Al. Conţiuntul în Al2O3 este de 4% în
suspensii şi 47% în gel uscat. Dozele recomandate pentru o dată sunt 5-30 ml gel în
suspensie sau 0.5-1 g gel uscat.
Carbonat bazic de aluminiu, glicinatul de aliminiu, fosfatul de aluminiu au proprietăţi
asemănătoare hidroxidului de aluminiu.
Fosfatul de aluminiu poate creşte fosfatemia dacă este administrat timp îndelungat la
bolnavi cu insuficienţă renală.
COMPUSII PE BAZA DE MAGNEZIU
Compuşii de magneziu: carbonatul, hidroxidul, oxidul de magneziu (magnezia
usta), si silicatul de magneziu au proprietăţi antiacide marcate iar trisilicatul de magneziu
are efecte mai slabe, mai lente dar de durată mai lungă.
Neutralizeaza rapid si intens acidul clorhidric,cu formare de clorura de magneziu:
Mg2+ + 2HC I MgCl2 + 2H+
Ionul de Mg2+ scade si eliberarea de gastrina (blocand hipersecretia reflexa acida) si
are si o actiune anticolinergica (blocheza eliberarea de acetilcolina din terminatiile
colinergice), reducand secretia stimulata prin vag).
Compusii de magneziu nu se absorb, dar fiind hidrosolubili (nu toti), retin prin mecanism
osmotic un echivalent de apa, crescand volumul continutului intestinal, cu efect laxativ, la
doze antiacide (0,25 – 1 g o data).
Ca reacţii adverse antiacidele pe bază de magneziu produc frecvent diaree osmotică
(pot determina dezechilibre hidroelectrolitice) şi uneori hipermagneziemie cu consecinţe
severe la bolnavii cu insuficienţă renală (greaţă, vărsături, hipotensiune arterială,
deprimare respiratorie, deprimarea activităţii reflexe, comă).
139
1. Hidroxid de Mg este un antiacid cu acţiune nesistemică intensă, rapidă şi de durată
relativ scurtă.
Acţiune: capacitate de neutalizare în 30 minute: 34 mEq acid pentru 1 g hidroxid de
Mg. Administrat în exces creşte pH-ul gastric la 8-9. In intestin formează fosfat şi
bicarbonat de Mg, săruri insolubile care se elimină prin scaun. La persoanele normale nu
se produce alcaloză, dar urina poate deveni alcalină. Mg bivalent din intestin acţionează
osmotic, atrage apa, măreşte conţinutul intestinal şi creşte reflex peristaltismul cu
consecinţe laxative. Poate interveni şi o stimulare directă a secreţiei şi motilităţii intestinale.
O mică parte din Mg ( 5-25%) se absoarbe, fără să provoace efecte sistemice, deoarece
se elimină renal. In prezenţa insuficienţei renale Mg se acumulează în cantităţi toxice,
provocând fenomene de deprimare centrală.
Hidroxidul şi ceilalţi compuşi de Mg scad biodisponibilitatea digoxinei şi a tetraciclinei.
Prezentare: suspensie apoasă de hidroxid de Mg (laptele de magneziu) în doză de 5-
15 ml şi pulberea de Mg 500-750 mg o dată.
2. Oxid de Mg formează în apă hidroxid de Mg, acţionând ca atare. 1 g reacţionează
cu 8-20 mEq acid în decurs de 30 minute. Este indicat 250 mg-1 g ca antiacid sau 2-5 g ca
laxativ.
3.Carbonat de Mg este antiacid mai slab, mai lent şi mai durabil. Eliberează în stomac
CO2 ce poate da senzaţie de greutate epigastrică. Ca şi ceilalţi compuşi Mg, poate fi cauză
de intoxicaţie cu Mg în insuficienţa renală.
Dozare: 250mg-1g ca antiacid; 2-5g ca laxativ.
4.Trisilicat de Mg este un antiacid puţin activ; nu ridică pH-ul la valori mai mari de 3.
Are efect lent şi durabil. In doze mari are efect laxativ.
Reacţii adverse: rar face concreţiuni intestinale; Mg absorbit dă fenomene toxice la
bolnavi cu insuficienţă renală; există cazuri de calculoză renală silicică în tratamentul
îndelungat.
Doze: 0,5-2g o dată.
CARBONATUL DE CALCIU
Se foloseşte carbonatul de calciu (creta preparată) cu acţiune antiacidă rapidă,
intensă şi prelungită în doză de 1-2g o dată, asociat frecvent cu alte antiacide.
140
Efectul antiacid este insa urmat de o hipersecretie acida prin stimularea eliberarii
gastrinei din celulele "G" de catre Ca2+.
Are efect protector supra mucoasei digestive ulcerate.
Este o substantä partial absorbabilä, putänd insa genera, la doze mari, sindromul
calciu-alcalin.
Clorura de calciu, formata in stomac (CaCO3 + 2HCl - CaCl2 + H2CO3), este
transformata in intestin in carbonati si fosfati, insolubili si neabsorbabili, cu efect constipant.
Este, in general, asociat cu un compus de magneziu, care inhiba hipersecretia reflexa
mediatä prin gastrina si care are, in acelsi timp si un efect anticonstipant. Se administreaza
cate 1-4 g /zi.
Utilizarea îndelungată de doze mari poate produce hipercalcemie cu consecinţe renale
(agravarea insuficienţei renale, formarea de calculi renali), neurologice şi posibilitatea
apariţiei "sindromului lapte-alcali".
C. ANTIULCEROASE CITOPROTECTOARE
Medicamentele protectoare ale mucoasei gastrice şi leziunii ulceroase acţionează prin
protejarea directă a mucoasei sau prin favorizarea factorilor fiziologici de protecţie şi
apărare locală.
Mecanismele de aparare ale mucoasei gastrice constau in:
secretia de mucus si de bicarbonat (mucusuI gastric blocheaza retrodifuzia ionilor
de hidrogen si a proteinelor cu masa moleculara mare, cum este pepsina, dinspre
lumen catre celulele epiteliale);
regenerarea rapida a epiteliului mucoasei gastrice;
mentinerea unui flux sanguin normal in peretele stomacului.
SUCRALFATUL
Sucralfatul este un sulfat de aluminiu-zaharoză care se combină cu mucinele din
compoziţia mucusului, formând un gel cu proprietăţi protectoare. Are în plus acţiune
antipeptică şi stimulează producerea de prostaglandine de către mucoasa gastrică, ceea
ce duce la creşterea secreţiei de mucus protector.
141
Sucralfatul se leaga puternic de proteinele de la nivelul nisei ulceroase, realizand un strat
protector, durabil, impotriva atacului clorhidropeptic.
Efectul säu nu este influentat de antiacide sau de ingestia de alimente. Aderă de leziunea
ulceroasă formând o pătură protectoare; leagă H şi îi împiedică retrodifuzia, leagă pepsina
şi sărurile biliare şi creşte secreţia de PG E2, consecutiv este redusă
0 varietate intrega de alte actiuni ale sucralfatului concura la efectul sau citoprotector:
fixeaza sarurile biliare, implicate in geneza ulcerului, in cazul refluxului duodeno-
gastric,
are efect adsorbant pentru pepsina,
stimuleaza secretia de prostaglandine,
stimuleaza productia locala de factori de crestere,
inhiba, dar in mica masura, dezvoltarea Helicobacter pylori.
Dozele uzuale sunt mari: 2-10 g/zi.
Reactiile adverse apar rareori si se reduc la simptome de natura digestive,
(constipaţie). Sucralfatul poate reduce absorbtia intestinala, prin chelare, a unor
medicamente: tetraciclina, fenitoina, digoxina, ketokonazol, cimetidina s.a., fiind de preferat
administrarea acestora cu cel rutin 2 ore inaintea sa.
CARBENOXOLONA
Carbenoxolona este sarea sodică a hemisuccinatului de enoxolonă (constituent al
rădăcinii de licviriţia).
Este un principiu activ, cu structura steroidica, extras din radacina de Licviritie.
Ea determina cresterea continutului de glicoproteine din alcatuirea mucusului gastric
(direct sau prin stimularea sintezei locale de PGE2 si PGI)si inhiba actiunea pepsinei.
De asemenea, se pare ca stimuleaza refacerea epiteliului gastric si previne retrodifuzia
ionului de H+.
Eficacitatea carbenoxolonei in tratamentul ulcerului peptic este moderata.
In ceea ce priveste reactiile adverse, cea mai importanta este actiunea de tip
mineralocorticoid (datorata structurii sale sterolice), cu retentie hidrosalina, hipertensiune
arteriala (HTA) s, eventul, hipokalemie.
Administrare: oral 100 mg de 3 ori pe zi după mese, în prima săptămână şi 50 de mg
de 3 ori pe zi după mese, alte 3 săptămâni.
142
Reacţii adverse: efecte de tip mineralocorticoid de tip retenţie hidrosalină la doze mari,
la bătrâni şi la bolnavi cardiovasculari, cu: creştere în greutate, edeme, HTA, scăderea
potasemiei.In acest caz se vor controla tensiunea şi potasemia, dietă hiposodată, evitarea
antiacidelor cu sodiu. Nu se face tratament de lungă durată. Efectele mineralocorticoide se
datoresc acţiunii unor receptori intracelulari la nivelul rinichiului şi altor ţesuturi.
Spironolactona ce antagonizează efectul mineralocorticoizilor, acţionând intracelular,
împiedică atât reacţiile adverse, cât şi efectul antiulceros.
Interacţiuni cu triamterenul şi amiloridul( ce au acţiuni inverse aldosteronului, exercitate
la nivelul membranei celulare) nu au fost precizate.
COMPUSI PE BAZA DE BISMUT
Sărurile de bismut, dintre care cea mai utilizată este subcitratul de bismut
Se folosesc si carbonatul, fosfatul, citratul de bismut. Indicaţii: pansamente ale
mucoasei gastro-intestinale; protejarea mucoasei lezate, la care aderă, faţă de
agresuiunea clorhidropeptică.
Sarurile de bismut formeaza cu proteinele din zona nisei ulceroase un strat de proteinat
de bismut, ce protejeaza impotriva actiunii clorhidropeptice sI care blocheaza retrodifuzia
ionilor de hidrogen, dinspre lumen spre mucoasa.
Eficacitatea este comparabila cu cea a antihista minicelor H2
Compusii de bismut au si efect antibacterian, fata de Helicobacter pylori. Unii autori
considera ca spre acesta este principalul mecanism de actiune, reponsabil de efectul
antiulceros al clasei.
Sarurile partial solubile (carbonatul, fosfatul de bismut etc.) pot genera, cand sunt
administrate in doze mari, encefalopatia bismutica, caracterizata prin mioclonii, convusii
tonico-clonice, urmate de coma si exitus.
Cel mai utilizat compus este subcitratul de bismut, in doze de 100-300 mglzi, administrat
in timpul meselor principale.
1. carbonat bazic de bismut (bismuth subcarbonate) si azotat bazic de bismut (bismuth
subnitrate) -se iau pe stomacul gol 5g de 3ori/ zi.
Reacţii adverse: eficacitatea este controversată; generează constipaţie; colorează
scaunul în negru prin sulfura de bismut care se formează în intestin; dozele mari (peste
20g) au efect laxativ; fenomene toxice în caz de insuficienţă renală sau sindrom subocluziv
143
cu astenie, cefalee, tulburări de echilibru, dificultate de concentrare, tulburări de somn;
poate dezvolta o intoxicaţie gravă (encefalopatie mioclonică) cu mioclonii exacerbate de
stimuli externi sau tulburări psihice care sunt reversibile la oprirea medicaţiei-pot avea
evoluţie severă cu comă şi deces; azotatul bazic de bismut poate determina o intoxicaţie
cu nitriţi cu methemoglobinemie şi colaps (în doze mari, mai ales la copii sau în obstrucţie
intestinală).
2.subcitrat de bismut coloidal (DE-NOL).
Este un preparat de bismut coloidal eficace ca antiulceros.
Acţiune: este lipsit de toxicitate sistemică şi are eficacitate mai mare sau egală cu a
cimetidinei. Formează o pătură protectoare pe leziunea ulceroasă, având afinitate pentru
resturile proteice de la suprafaţa leziunilor, de care aderă rezultând un depozit cristalin
când pH-ul este acid. Stimulează secreţia de mucus, inhibă pepsina şi creşte formarea PG
E2. Are acţiune antimicrobiană faţă de germenii Campylobacter pylori, care sunt asociaţi
local gastritei şi ulcerului.
Doza: sub formă de soluţie tamponată, conţinând echivalentul a 120 mg bioxid/ ml. Se
administrează 5 ml cu ½ de oră înainte de mese şi la 2 ore după ultima masă. Nu se dă
concomitent cu lapte şi alte antiacide pentru că interferă cu acţiunea sa locală.
Reacţii adverse: în general bine tolerat; pot apărea pigmentarea brună a mucoasei
bucale şi a scaunului reversibila
ANALOGI AI PROSTAGLANDINELOR
Analogii prostaglandinelor, de tipul misoprostol (derivat de sinteză al PGE1), şi
enprostil (analog sintetic al PGE2) acţionează ca inhibitori ai secreţiei de acid clorhidric
(prin acţionarea receptorilor prostaglandinici de la nivelul celulelor parietale) şi protectoare
ale mucoasei (prin creşterea secreţiei de mucus şi de bicarbonat şi îmbunătăţirea
microcirculaţiei locale).
Prostagalandinele E2 si I2 sunt principalele PG sintetizate la nivelul mucoasei
gastrice. Ele inhibă secreţia de acid clorhidric, prin fixarea pe receptorii prostaglandinici de
pe celulele parietale (blocand calea AMPc-dependentă de activatea a pompei de protoni,
care este stimulată de histamină). De asemenea, cresc secreţia de mucus şi bicarbonat,
prin legare de receptorii specifici de pe membrana celulelor epiteliale superficiale.
144
Participă şi la menţinerea unei perfuzii sanguine normale in peretele gastric.
Antiinflamatoarele nesteroidiene - ANS (care inhibă ciclooxigenaza 1 şi 2 – COX1 şi
COX2) şi antiinflamatoarele steroidiene (care inhiba COX2) blochează sinteza de PG din
acid arahidonic, motivandu-se astfel efectul ulcerogen aI acestor medicamente.
Datorita duratei de viaţa reduse a PG naturale, se utilizează analogi ai acestora,
care deţin o acţiune mai prelungită: analogi ai PGE1: - misoprostol, rioprostil; analogi ai
PGE2: - enprostil, arbaprostil, trimoprostil.
Efectele adverse sunt multiple: diaree, crampe abdomonale, tahicardie, valuri de
caldura s.a.
Sunt indicati la pacientii ulcerosi care necesita tratament cu ANS in cantitati mari,
pentru alte afectiuni, in doze de 100-300 μg de 3-4 ori/zi.
E. SUBSTANTELE CU ACTIUNE ANTIBACTERIANĂ FATA DE HELICOBACTER
PYLORI
elicobacter pylori (Campilobacter pylon) este un bacil gram negativ, care
colonizează epiteliul gastro-duodenal imediat sub stratul de mucus.
Microorganismul determină o reacţie inflamatorie locală, favorizand agresiunea
cIorhidropeptica şi, implicit, formarea leziunii ulceroase.
Se pare că este implicat şi în geneza limfomului şi adeno-carcinomului gastric.
Sensibilitatea microorganismului la antibiotice este scazută.
Deoarece bacilul devine rapid rezistent este recomandată o terapie ce asociază de
obicei două - trei medicamente, de exemplu subcitratul de bismut coloidal (De-nol - 120 mg
de 4 ori/zi) cu metronidazol (250 mg de 3 ori/zi), un antibiotic (tetraciclină, amoxicilină sau
claritromicină) sau omeprazol cu amoxicilină (sau eritromicină).
II. ANTIVOMITIVELE
Antivomitivele sunt medicamente care înlătură simptomatic greaţa şi voma, prin
acţiune la nivelul structurilor nervos centrale implicate în actul vomei:
centrul vomei (Iocalizat în tractul solitar din bulb),
zona chemoreceptoare declanşatoare din bulb (Iocalizată în aria postrema şi
145
nucleii vestibulari), la nivelul cărora interferă cu neurotransmiţătorii (dopamina, serotonina,
histamina, acetilcolina).
Centrul vomei primeşte aferente de la scoarţa cerebrală, talamus hipotalamus, de la
nivelul tractului gastrointestinal şi alte viscere. Area postrema este slab protejată de bariera
hematoencefalică ceea ce face ca zona chemoreceptoare să fie accesibilă substanţelor
circulante emetogene.
Greaţa şi voma pot apare după administrarea unor medicamente (chimioterapice
anticanceroase, anestezia generală), în afecţiuni gastrointestinale infectioase sau
neinfecţioase, sarcină, răul de mişcare, etc.
In declanşarea şi producerea vomei sunt implicaţi o serie de neurotransmiţători:
dopamina intervine prin intermediul receptorilor D2,
serotonina intervine prin intermediul receptorilor 5-HT3,
histamina prin intermediul receptorilor H1,
acetilcolina prin intermediul receptorilor muscarinici M1, iar
enkefalinele prin intermediul receptorilor δ şi K au efect proemetizant, in timp
ce receptorii de tip μ par a media efecte antiemetice.
Sunt folosite ca antiemetice: substanţe antidopaminergice, substanţe
antiserotoninice, canabinoizi, substanţe antihistaminice, substanţe antimuscarinice la care
se pot adăuga glucocorticoizii şi benzodiazepinele, substanţe utilizate în diferite condiţii
pentru potenţarea efectului antiemetic al altor compuşi.
1. ANTIHISTAMINICE FOLOSITE CA ANTIVOMOTIVE
Antagoniştii receptorilor H1 sunt indicaţi în profilaxia răului de mişcare, în tulburările
vestibulare din boala Meniere, în vărsăturile din sarcină şi în voma produsă medicamentos
(de opioide, de anestezice generale).
Efectul antiemetic este datorat unei acţiuni H1 blocante şi probabil efectului
anticolinergic de la nivelul centrului vomei şi la nivelul nucleilor vestibulari.
Printre antihistaminicele folosite ca antiemetice sunt: prometazina, difenhidramina,
feniramina, ciclizina, buclizina, meclozina.
Reacţiile adverse ce pot apare sunt: sedare, somnolenţa (mai puţin importantă în
cazul derivaţilor piperazinici), tulburări atropinice.
146
2. ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR D2 DPOAMINERGICI
Compuşi din clase structurale diferite, intervin ca antiemetice în principal prin
blocarea receptorilor D2 dopaminergici predominant la nivelul zonei chemoreceptoare
declanşatoare.
Preparatele folosite ca antivomitive sunt: neurolepticele fenotiazinice şi
butirofenonice, benzamidele substituite şi derivaţii de benzimidazol.
Antagoniştii receptorilor D2 dopaminergici sunt indicaţii în combaterea vărsăturilor
postoperatorii şi postanestezice, în uremie, în boala de iradiere, în vărsăturile produse
medicamentos (inclusiv în cea produsă de citotoxicele anticanceroase). Eficacitatea lor
este îmbunătăţită prin asocierea cu glucocorticoizi. Antagoniştii D2 dopaminergici sunt puţin
eficace în combaterea vomei din răul de mişcare.
FENOTIAZINE NEUROLEPTICE pot produce somnolenţa, hipotensiune ortostatică,
rar tulburări extrapiramidale. In cazul utilizării în voma produsă de anestezice sau de
opioizi este necesară prudenţă deoarece potenţează efectele deprimante nervos centrale.
Insuficienţa hepatică sau renală precum şi ateroscleroza cerebrală impun prudenţă în
utilizare.
CLORPROMAZINA poate fi folosită ca antiemetic administrată oral, intrarectal sau
injectabil intramuscular. Dozele variază între 10 - 50 mg o dată iar frecvenţa administrării
între 2 şi 6 ori pe zi.
PPROCLORPERAZINA se administrează oral 5 - 10 mg de 3 - 4 ori/zi, intrarectal 2
- 5 mg de 2 ori/zi sau injectabil intramuscular 5 - 10 mg la 3 - 4 ore.
TIETILPERAZINA - fenotiazina folosită exclusiv ca antiemetic - se administreză oral
10 mg de 3 ori/zi, intrarectal 10 mg de 1 - 3 ori pe zi sau injectabil intramuscular 10 - 20 mg
de 1 - 3 ori pe zi.
BUTIROFENONELE folosite - haloperidolul, droperidolul - au proprietăţi
asemănătoare cu fenotiazinele şi efecte sedative şi hipotensive mai puţin importante.
Haloperidolul se administrează obişnuit injectabil intramuscular 0,5 – 2 mg/zi.
BENZAMIDE SUBSTITUITE - metoclopramida, trimetobenzamida - sunt utile ca
antiemetice în aceleaşi condiţii ca şi neurolepticele. Efectul antiemetic al acestor compuşi
este datorat blocării receptorilor D2 la nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare,
blocării receptorilor
5-HT3 şi unei acţiuni prokinetice la nivel gastrointestinal.
147
Ca antiemetic metoclopramida se poate administra intern 5 - 10 mg de 3 ori/zi,
injectabil intramuscular sau subcutanat 10 mg o data sau, la nevoie, poate fi administrată
injectabil intravenos. După administrarea pe cale orală biodisponibilitatea este destul de
bună deşi este metabolizată parţial la primul pasaj hepatic. Concentraţia plasmatică
maximă se atinge la 0,5 - 2 ore. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică
şi parţial prin eliminare renală în forma nemodificată. Timpul de injumătăţire plasmatic este
de 5 ore.
Reacţii adverse –ca somnolenţa şi nervozitatea, apar frecvent; Reacţiile distonice
sau tulburările extrapiramidale sunt mult mai rare. Este contraindicată în condiţii de
obstrucţie mecanică la nivelul tubului digestiv şi la bolnavii cu feocromocitom.
Dintre derivaţii de benzimidazol, domperidona este compusul cel mai folosit ca
antiemetic. Are proprietăţi asemănătoare metoclopramidei.
3. ANTICOLINERGICE FOLOSITE CA ANTIVOMITIVE
SCOPOLAMINA, alcaloid asemănător structural cu atropina, are proprietăţi
parasimpatolitice şi deprimante psihomotorii.
Ca antiemetic este utilă predominant în profilaxia răului de mişcare. Se
administrează intern sau cutanat sub formă de sisteme TDS.
Ca reacţii adverse poate produce sedare şi uscarea gurii.
Este contraindicată la cei cu glaucom sau cu adenom de prostată.
4. ANTAGONISTII RECEPTORILOR 5-HT 3
Sunt eficace în combaterea vomei produsă medicamentos (mai ales ca urmare a
administrarii de citostatice) şi a vomei produsă prin iradiere. Astfel de substanţe sunt
considerate, în general, antivomitive de rezervă.
ONDANSETRONUL şi GRANISETRONUL sunt compuşii cei mai larg folosiţi din
această clasă. Ambii compuşi sunt condiţionaţi în forme pentru administrare orală şi
injectabilă.
Pentru combaterea vomei, ondansetronul se administrează în doză de 32 mg/zi
fracţionat. După administrare orală ondansetronul are o biodisponibilitate de
aproximativ 60% iar atingerea concentraţiei plasmatice eficace are loc după 30 - 60
minute. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică, având un timp de
înjumătăţire de 3 - 4 ore.
Ca reacţii adverse poate produce: cefalee, constipaţie, ameţeli, tulburări de vedere
(în cazul administrării intravenoase); în cazul administrării îndelungate la şobolani au fost
148
semnalate reacţii carcinogene.
Granisetronul se administrează uzual în doze de 1 mg de două ori pe zi, oral.
Biodisponibilitatea după administrare orală este bunăa. Epurarea se face prin metabolizare
hepatică iar metaboliţii sunt eliminaţi predominant renal. Asocierea cu dexametazona îi
îmbunătăţeşte semnificativ efectul antiemetic.
Utilizarea terapeutică a granisetronului poate fi însoţită de reacţii adverse ca:
cefalee, somnolenţa, diaree sau constipaţie.
Alte antiemetice din această clasă sunt: tropisetron, alosetron, azasetron, etc.
5. CANABINOIZII
Δ9 tetrahidrocanabinolul şi unii derivaţi nabilona, dronabinolul - pot fi utile în
combaterea vomei de intensitate medie produsă de citostatice. Utilizarea terapeutică este
limitată de riscul unor reacţii adverse nervos centrale importante ca somnolenţă, euforie,
disforie, dezorientare, halucinaţii, la care se pot adăuga hipotensiune posturală şi
tahicardie. Asocierea cu proclorperazina poate reduce incidenţa producerii disforiei.
Mecanismul producerii efectului antiemetic nu este clar, dar implică
acţionarea de către canabinoizi a unor receptori specifici.
Utilizarea canabinoizilor nu este recomandată la persoanele care desf1şoară
activităţi ce necesită atenţie crescută precum şi la cei cu insuficienţă hepatică avansată.
Asociat medicamentelor prezentate, în tratamentul vomei de diferite cauze, poate fi
utilă folosirea de benzodiazepine - lorazepam sau alprazolam in tratamentul vomei cu
componentă anticipativă importantă sau glucocorticoizi - prednison, metilprednisolon sau
dexametazonă in tratamentul vomei produsă de citostatice.
ANTIDIAREICELE
Diareea este un simptom caracterizat prin scaune numeroase şi abundente cauzate
de infecţii (bacteriene, virale, fungice sau parazitare), intoxicaţii, medicamente, alergii,
leziuni gastrointestinale, neoplasme şi, posibil, factori psihici. Medicamente utile ca
antidiareice pot acţiona prin:
1.creşterea consistenţei scaunului, cu acţiune adsorbantă şi protectoare,
2.micşorarea peristaltismului şi tranzitului intestinal,
3.reducerea proceselor inflamatorii intestinale,
4.acţiune antispastică.
149
In funcţie de cauzele care determină sindromul diareic în combaterea acestuia se
poate interveni prin: administrare de antibacteriene, administrare de antiiflamatoare
intestinale (derivaţi de acid 5-aminosalicilic, glucocorticoizi), administrare de analogi ai
somatostatinei (octreotid).
Un rol important în tratamentul diareilor severe, care duc la pierderi hidroelectrolitice
importante, îl are rehidratarea şi creşterea aportului salin. Pentru limitarea depleţiei hidrice
şi electrolitice ca şi pentru îmbunătăţirea confortului pacientului este utilă frecvent
administrarea de antidiareice simptomatice, asociate medicaţiei etiopatogenice dar care, în
cazuri puţin severe, pot fi suficiente în monoterapie.
1. OPIOIZII FOLOSITI CA ANTIDIAREICE
Opiul şi unii alcaloizi din opiu (morfina, codeina) au proprietăţi antidiareice. Astfel de
substanţe inhibă activitatea secretorie la nivelul tubului digestiv, produc scăderea motilităţii
gastroduodenale, creşterea tonusului sfincterelor piloric, ileocecal şi anal şi inhibă reflexul
anal de defecaţie.
Efectele digestive apar la doze mai mici ca cele analgezice şi sunt produse prin
interferarea unor mecanisme colinergice şi noncolinergice (mediate de enkefaline -
implicând receptori μ, serotonina) la nivelul musculaturii netede digestive sau la nivelul
plexului mienteric.
Sunt indicaţi simptomatic în controlul diareilor severe care nu cedează la alte
antidiareice, la bolnavii cu ileostomie sau colostomie.
Utilizarea ca antidiareice a derivaţilor naturali este limitată de riscul producerii
dependenţei. Acest risc este mic sau absent în cazul derivaţilor sintetici sau semisintetici.
Reacţii adverse mai frecvent semnalate sunt greaţa, voma, dureri abdominale,
constipaţia, ameţeli, nelinişte, rar reacţii alergice.
Opioizii sunt contraindicaţi la bolnavii cu colita ulceroasă (risc de megacolon toxic),
în colita pseudomembranoasă, în diareile acute infecţioase, în bolile inflamatorii ale
intestinului, la bolnavii cu sindrom subocluziv sau cu ocluzie intestinală, în prezenţa
icterului sau la cei cu insuficienţă hepatică.
Utilizarea la copii nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată
asocierea cu alcool sau alte deprimante nervos centrale.
OPIUL SI MORFINA se folosesc ca antidiareice sub formă de tinctură de opiu (I ml
150
conţine 10 mg morfină) administrată intern 10 - 15 picături de 3 - 4 ori/zi.
CODEINA, derivatul metilat al morfinei, administrată intern 15 - 20 mg
de 4 ori/zi este utilă ca antidiareic.
DIFENOXILATUL, un derivat piperidinic folosit ca antidiareic, se administrează
intern, iniţial 10 mg şi apoi câte 5 mg la 6 - 8 ore. Nu produce practic dependenţă.
LOPERAMIDA, un alt derivat piperidinic sintetic fără efecte centrale, este folosită ca
antidiareic administrată intern iniţial 4 mg şi apoi câte 2 mg, maxim 16 mg/zi. Are proprietăţi
asemănătoare cu difenoxilatul dar efectele sunt mai intense şi de durată mai lungă. Este
mai bine suportată şi nu dezvoltă dependenţă.
2. PARASIMPATOLITICE FOLOSITE CA ANTIDIAREICE
Parasimpatoliticele prin blocarea la nivelul tractului digestive a influenţelor
colinergice stimulatoare produc scăderea motilităţii gastrointestinale şi scad secreţiile.
Datorită acestor modificări antagoniştii muscarinici pot fi utili în tratamentul cazurilor
uşoare sau medii de diaree.
Pot fi folosite ca antidiareice: atropina (administrată intern 0,5 mg de 3 - 4 ori/zi, sau
doze echivalente de preparate de belladonă), sau derivaţi sintetici:
butilscopolamina, propantelina, etc.
3. COMPUSI CARE CRESC VASCOZITATEA CONTINUTULUI INTESTINAL SI AU
PROPRIETATI ADSORBANTESI PROTECTOARE
4.
CAOLINUL, silicat de aluminiu hidratat natural, are efecte antidiareice datorită
capacităţii sale de a adsorbi toxinele, produşii de fermentaţie şi putrefacţie intestinală şi de
creştere a vâscozităţii conţinutului intestinal. Se administrează intern, 5 - 15 g/zi, fracţionat,
înaintea meselor. Administrarea trebuie făcută la distanţă de administrarea altor
medicamente, deoarece caolinul poate micşora absorbţia digestivă a acestora.
Este contraindicat la bolnavii cu afecţiuni obstructive la nivelul tubului digestiv.
SUBSALICILATUL DE BISMUT este util în tratamentul diareilor de intensitate mică
sau moderată. Efectul antidiareic este pus pe seama capacităţii adsorbante pentru toxine a
sărurilor de bismut şi acţiunii antiinflamatorii digestive a salicilatului. Se administrează
intern 520 mg de 4 ori/zi.
151
In cazurile severe de diaree este avantajoasă asocierea subsalicilatului de bismut la
alte antidiareice (loperamida, antimicrobiene, etc).
CARBUNELE MEDICINAL, un cărbune vegetal activat, este util pentru combaterea
diareei, distensiei abdominale, flatulenţei şi în tratamentul intoxicaţiilor digestive. Efectele
sunt datorate capacităţii adsorbante a compusului. Se administrează intern 2 - 8 g/zi,
fracţionat.
PECTINELE, polizaharide vegetale extrase din măr sau unele citrice, în mediu apos
formeaza un mucilagiu cu proprietăţi adsorbante şi protectoare şi sunt utile ca antidiareice,
în diverse asociaţii terapeutice, administrate intern.
ANTISPASTICE
Spasmul musculaturii netede caracterizează o serie îtreagă de afecţiuni, cum ar fi
colicile biliare, renale sau intestinale.
Fibrele musculare netede, cu puţine exceptii, au capacitate de automatism,
generând activitate contractilă în lipsa oricarei stimulari exteme. In plus, ele prezintă o
multitudine de tipuri de receptori farmacologici, pe care acţionează un număr impresionant
de substanţe endogene: acetilcolina, amine biogene, peptide, steroizi, ioni etc., toate
intensificând sau, dimpotrivă, diminuând contractiltitatea musculaturii netede.
D.p.d.v. terapeutic două categorii de substanţe medicamentoase sunt mai eficiente
în tratamentul afecţiunilor spastice:
antispaticele de tip muscarincolinolitic, denumite şi neurotrope şi
antispsticele de tip musculotrop.
ANTISPASTICE MUSCARINCOLINOLITICE
Aceste medicamente se leagă de receptorii muscarinici, blocând acţiunea contractiă
a acetilcolinei asupra fibrelor musculare netede (care se realizează prin fixarea
mediatorului pe receptorii M3).
Efectul antispastic este intens, fiind folosit în combaterea spasmului din practic toate
teritoriile cu musculatură netedă (căi biliare, renale, tub digestiv).
Reprezentantul clasei, atropina, vizează doar terapia afecţiunilor spastice severe
152
(colici grave, colon iritabil), datorită toxicităţii ridicate si nespecificităţii efectelor sale.
0 serie întreagă de muscarincolinolitice, prezentând în strucura lor un atom de azot
cuaternar, sunt incapabile să străbată bariera hemato-encefalică şi nu generează efecte de
natură nervos centrală. Au deci, o acţiune mai selectivă de tip antispastic si, evetual,
antisecretor (ex. propantelina, butilscopolamina, metilatropina etc.). Antispaticele de tip
muscarincolinolitic relaxează fibrele circulare ale irisulul, realizând midriaza. In cele mai
multe cazuri acest lucru constituie un efect advers; poate fi însă şi un scop în sine (ex.
utilizarea atropinei, ca midriatic, în realizarea FO.).
Ca urmare a midriazei, diminuă drenajul umorii apoase prin canalele Schlemm şi
Fontana, cu creşterea presiunii intraoculare, aceste medicamente fiind contraindicate la
pacienţii glaucomatoşi.
Antispaticele de tip muscarincolinolitic relaxează şi muşchiul ciliar, produce
cicloplegie, cu blocarea procesului de acomodare pentru vederea de aproape. Midriaza şi
cicloplegia poate dura, în cazul atropinei, mai multe zile.
Uscaciunea gurii, tahicardia, retenţia de urină, constituie alte efecte adverse
frecvente, aparute la terapia cu antispastice de acest tip.
ANTISPASTICE MUSCULOTROPE
Aceasta cIasă de medicamente a primit denumirea de musculotrope, pentru că
mecanismul lor de acţiune nu implică receptori specifici relaxarea survenind datorită unui
efect direct, pe toată suprafaţa fibrelor musculare netede.
Blochează fosfodiesteraza, dar numai la concentraţii mult peste cele realizate în
practică. In urma acestui efect are loc acumularea de AMPc intracelular, cu relaxare
muscurară consecutivă.
Au şi o acţiune de blocare a influxului de calciu prin canalele membranare de tip L.
PAPAVERINA reprezintă un alcaloid cu structură izochinolinică, extras din opiu,
care are efecte antispastic moderat şi vasodilatator slab.
Este, în general, asociat cu un antispastic neurotrop, căruia îi potenţează
acţiunea.
Poate genera tahicardie şi rush cutanat.
Se administrează oral sau injectabil, dozele fiind de circa 50-400 mglzi.
153
MEBEVERINA -reprezintă un produs de sinteză, cu efect antispastic moderat,
utilizat în tratamentul colonului iritabil.
LAXATIVELE ŞI PURGATIVELE
Laxativele şi purgativele sunt medicamente care:
accelerează tranzitul intestinal,
şi/sau măresc conţinutul în apă al bolului fecal,
favorizând în final eliminarea scaunului.
Laxativele produc 1-2 scaune moi, dar formate, pe când purgativele determină
scaune multiple, moi, cu golirea tractului gastrointestinal.
Delimitarea între acţiunea laxativă şi purgativă este relativă, aceeaşi substanţă în
funcţie de doza folosită, putând avea un efect sau altul.
Sunt indicate în constipaţia funcţională, în situaţiile care contraindică efortul de
defecaţie (infarct miocardic, postoperator, hemoroizi sau fistule anale), în pregătirea
bolnavilor pentru proceduri diagnostice (sigmoidoscopie, colonoscopie), după intervenţii
perianale (ex. hemoroidectomie), în unele intoxicaţii alimentare sau medicamentoase sau
după tratamente cu antihelmintice (pentru a uşura eliminarea paraziţilor intestinali).
Nu trebuie utilizate timp îndelungat, deoarece pot produce lezarea plexului mienteric
al colonului şi atonie colică, cu posibilă obişnuinţă la medicamente laxative - "boala
laxativelor‖ (pierderi marcate de apă, electroliţi şi vitamine) şi colite.
Sunt contraindicate în obstrucţii intestinale, apendicită şi în general în dureri
abdominale.
Mecanism de acţiune -laxativele şi purgativele pot acţiona prin:
stimularea directă a motilităţii (purgativele iritante de tipul oleu de ricin,
derivaţi antrachinonici);
creşterea difuziunii şi secreţiei active a apei şi electroliţiIor în lumenul
intestinal;
reţinerea apei în intestin prin forţe hidrofile sau osmotice (fibre vegetale
nedigerabile şi coloizi hidrofili, laxative de volum, purgative saline);
înmuierea directă a scaunului (laxative uleioase sau cu proprietăţi
tensioactive: oleul de parafină, docusatul sodic).
154
LAXATIVELE DE VOLUM
Sunt reprezentate prin compuşi naturali (fibre vegetale nedigerabile),
polizaharide semisintetice sau derivaţi de celuloză care se combină cu lichidul
intestinal, formând un gel care creşte peristaltismul, favorizând eliminarea
conţinutului intestinal. Mecanismul de acţiune, similar celui fiziologic, permite
utilizarea îndelungată a acestor substanţe. Sunt laxative de volum: seminţele de in,
agarul (geloza), metilceluloza, carboximetilceluloza şi altele.
Laxativele de volum nu trebuie administrate la pacienţii ce iau salicilaţi sau
digitalice, deoarece le diminuă absorbţia.
LAXATIVE OSMOTICE (saline), reprezentate prin sulfat sau fosfat de magneziu
sau sodiu, rămân în intestin şi reţin osmotic apa, mărind volumul conţinutului intestinal, cu
consecinţe laxative. Magneziul are şi acţiune de stimulare a eliberării de colecistokinina,
care induce la rândul ei, acumularea intraluminală de apă şi electroliţi.
Efectul laxativelor osmotice este rapid (1-3 ore de la administrare), fiind utile în
pregătirea preoperatorie a intervenţiilor chirurgicale pe intestin, înaintea examenului
radiologic digestiv şi în unele intoxicaţii. Sărurile de magneziu trebuie evitate la bolnavii
cu insuficienţă renală, iar cele de sodiu la bolnavii care contraindică aportul salin
(hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă etc.).
SULFATUL DE SODIU se foloseşte ca purgativ, in doza de 15 g (cu multă apa).
PURGATIVE STIMULANTE ALE MOTILITATII INTESTINALE (purgative iritante)
acţionează prin iritarea mucoasei intestinale sau prin influenţarea plexurilor nervoase din
musculatura netedă intestinală. Efectul este intens şi poate produce ca reacţii adverse
crampe abdominale şi scaune foarte frecvente.
OLEUL DE RICIN, obţinut din seminţele de Ricinus comunis, eliberează în intestinul
subţire, sub acţiunea lipazei pancreatice, acid ricinoleic. Acesta se transformă în ricinoleat
care se comportă ca surfactant anionic, stimulează intens peristaltismul intestinal şi
diminuă absorbţia intestinală a apei şi electroliţilor. Doza terapeutică este de 15-30 ml la
adulţi şi 5-15 ml la copii.
PURGATIVE ANTRACHINONICE naturale (produse vegetale ca Frangula - cruşin,
Rubarba - rizomul de revent, Aloesul - sucul de aloe etc.) sau sintetice (dantronul)
155
acţionează la nivelul colonului, prin derivaţi antrachinonici de tipul emodinei sau acidului
crisofanic, eliberaţi din produsele vegetale sub acţiunea florei
intestinale. La 6-8 ore de la administrare se produc 1-2 scaune moi şi abundente,
realizându-se golirea rapidă a colonului. Pot apare colici intestinale.
FENOLFTALEINA (ciocolax) şi BISACODILUL (dulcolax) sunt derivaţi sintetici de
difenilmetan care acţionează ca purgative iritante, de tipul antrachinonelor.
LAXATIVELE PRIN INMUIEREA SCAUNULUI înmoaie direct bolul fecal, uşurând
progresia acestuia. Sunt utile la bătrâni şi în condiţiile în care trebuie evitat efortul de
defecare.
OLEUL DE PARAFINA -ulei mineral nedigerabil, pătrunde în bolul fecal, uşurându-i
progresiunea şi eliminarea. Utilizarea repetată scade absorbţia vitaminelor liposolubile (A,
D, E, K) şi a unor grăsimi. De asemenea, mici cantităţi se pot absorbi şi depune în
ganglionii limfatici intestinali, unde provoacă reacţii granulomatoase (parafinoame). Doza
eficace este 15-45 ml seara la culcare.
DIOCTILSODIU SULFOSUCCINAT (docusatul sodic) actionează ca agent
tensioactiv, producând după 1-3 zile înmuierea scaunului (uşurând pătrunderea apei şi
grăsimilor în bolul fecal). Se administrează oral sau rectal.
STIMULANTELE ŞI SUBSTITUENTELE SECREŢIILOR DIGESTIVE
AMARELE reprezentate prin diferite tincturi amare - tinctura de Genţiana, tinctură
de coji de portocală
Acţiune: stimulează reflex, datorită gustului lor amar, secreţia salivară şi gastrică şi
consecutiv pot creşte apetitul. Efectul, atunci când apare, este în mare măsură de ordin
placebo.
ACIDUL CLORHIDRIC DILUAT, preparat oficinal ce conţine acid clorhidric circa
10%, este util ca medicaţie de substituţie în caz de aclorhidrie.
Se administrează oral 2,5-10 ml diluat în 200-250 ml apă şi se suge cu paiul
(pentru a nu ataca smalţul dentar), fracţionat în timpul mesei.
PEPSINA, enzimă proteolitică din sucut gastric, poate fi folosită ca tratament de
substituţie la bolnavii cu achilie gastrică. Beneficiul este îndoielnic.
FERMENTII PANCREATICI şi alte enzime digestive sunt folosiţi pentru substituirea
156
fermenţilor digestivi, în special a celor pancreatici, în caz de deficit al acestora.
PANCREATINA este un preparat enzimatic purificat, ce conţine tripsină, lipaza şi
amilază, obţinut din pancreas de porcine sau bovine, folosit în insuficienţa pancreasului
exocrin, pentru tratarea tulburărilor dispeptice.
Intră în preparate de tipul triferment, cotazym, nutrizym.
PANCREOLIPAZA este un preparat enzimatic obţinut din pancreasul de porcine, cu
activitate enzimatică superioară pancreatinei.
COLERETICELE sunt medicamente care cresc formarea hepatică a bilei, probabil
prin mecanism osmotic. Astfel, acizii biliari naturali şi produsul semisintetic acid
dehidrocolic (fiobilin) şi fenilpropanolul (carbicol) au acţiune hidrocoleretică - provoacă
secreţie biliară apoasă, abundentă. Sunt utili pentru drenarea bilei.
PREPARATELE DIN BILA (extractul de bilă de bou) şi sărurile biliare favorizează
digestia şi absorbţia lipidelor, fiind folosite ca tratament de substituţie, în cazul deficitului
secreţiei biliare.
ACIDUL CHENODEZOXICOLIC, acid biliar fiziologic, favorizează dizolvarea
calculilor biliari de colesterol.
157
ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE
Clasificare: - în funcţie de toxicitatea faţă de organismul gazdă:
1. Dezinfectante / antiseptice:
1.cu acţiune nespecifică
2.efecte toxice aproape egale faţă de agentul patogen şi gazdă
3.indicate în dezinfecţia mediului, a vaselor, a instrumentelor, pentru tegumente şi
mucoase.
2. Chimioterapice şi antibiotice:
1.cu acţiune specifică faţă de microorganisme, paraziţi celule atipice
2.efecte toxice reduse sau absente faţă de organismul gazdă.
Agenţii antimicrobieni acţionează selectiv asupra unor procese metabolice specifice
celulelor patogene.
Substanţele chimioterapice se obţin prin sinteză chimică.
Antibioticele sunt produse de unele specii de microorganisme (bacterii, fungi,
actinomicete). Astăzi multe antibiotice se obţin prin sinteză sau semi-sinteză.
Eficacitatea depinde de 2 factori:
1. Activitatea asupra germenilor patogeni (spectrul de activitate) şi apariţia rezistenţei
microbiene.
2. activitatea asupra organismului gazdă = reacţii adverse.
Antibioticele se clasifică în funcţie de tipurile de germeni influenţaţi în:
1. Antibiotice cu spectu îngust, active pe coci gram pozitivi (tip penicilină) şi gram
negativi (tip streptomicină).
2. Antibiotice cu spectru larg, tip tetraciclină şi cloramfenicol, activi pe coci şi bacili gram
pozitivi şi gram negativi, rickettsii, micoplasme, chlamidii. Ele favorizează însă rezistenţa
microbiană şi dismicrobismele.
3. Antibiotice cu spectru îngustat, limitat = antituberculoasele (izoniazida, etambutolul)
active faţă de micobacterii – terapie ţintită, fără risc de dezechilibre mari.
158
Sensibilitatea unui microorganism la un anumit antibiotic se poate exprima prin:
CMI = concentraţia minimă inhibitoare
CMB = concentraţia minimă bactericidă
- ambele se determină in vitro.
In vivo este diferită datorită:
1.concentraţiei insuficiente la locul infecţiei
2.inactivare prin floră microbiană asociată
Modul de acţiune depinde de:
1.antibiotic (mecanismul de acţiune)
2.concentraţia la locul infecţiei
3.felul infecţiei
4.tipul germenului (faza de dezvoltare)
Antibioticele pot fi:
Antibiotice bactericide: - distrug germenii, necesitând o participare mai redusă a
mijloacelor naturale de apărare ale organismului.
Indicaţii:
1. în infecţii grave supraacute
2. mecanisme imunitare reduse (nou născuţi, bătrâni, infecţii cronice)
3. mecanisme imunitare deprimate: radioterapie, corticoterapie, citotoxice)
Reacţii adverse:
1. manifestări toxice - prin liză masivă cu eliberare de endotoxine
2. manifestări alergice – prin eliberare de substanţe microbiene antigenice
Antibiotice bactericide: PENICILINELE, CEFALOSPORINELE, AMINOGLICOZIDELE,
RIFAMPICINA, POLIMIXINELE, BACITRACINA.
Antibiotice bacteriostatice: - inhibă multiplicarea germenilor şi îi fac vulnerabili la forţele
de apărare ale organismului.
Indicaţii: - în infecţii uşoare, medii.
Antibiotice bacteriostatice: CLORAMFENICOL, ERITROMICINA, LINCOMICINA,
TETRACICLINA.
Mecanisme generale de acţiune:
A. La nivelul peretelui celulei bacteriene (asigură protecţie faţă de variaţiile osmotice),
inhibând procesul de biosinteză al acestuia:
159
PENICILINA, CEFALOSPORINE
BACITRACINA, CICLOSERINA
NOVOBIOCINA
- active doar în faza de multiplicare a germenilor, când celulele fiice rezultate din diviziune
îşi sintetizează un nou perete.
- germenii pot persista în focarul infecţiei ca PROTOPLAŞTI SFERICI = forma L (lipsiţi de
perete).
B. La nivelul membranei citoplasmatice (ce intervine în reglarea schimburilor ionice şi
sinteza proteică a celulei bacteriene).
POLIMIXINELE, AMINOGLICOZIDELE (parţial)
- active în perioada de multiplicare, dar şi în faza de repaus a germenilor.
C. Asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice prin 2 mecanisme:
1. inhibarea sintezei proteice microbiene
2. antagonism competitiv faţă de un metabolit esenţial indispensabil activităţii
metabolice normale.
Acţionează la nivelul ribozomului prin:
Tip CLORAMFENICOL: - blocarea sintezei proteice în faza în care aminoacidul fixat de
ARN mesager urmează să fie legat în polipeptide.
Tip TETRACICLINIC: - împiedicarea migrării aminoacidului către ribozomi – rezultă lipsa
materialului necesar sintezei polipeptidelor.
Tip ERITROMICINĂ: - dislocarea competitivă a aminoacidului de pe locul de fixare de
pe ribozomi.
Tip STREPTOMICINĂ: - perturbă activitatea ARN mesager, cu sinteza unor polipeptide
atipice, inadecvate metabolismului bacterian.
Rezistenţa este insensibilitatea germenilor la un anumit antibiotic. Ea poate fi naturală,
sau dobîndită de germeni care au fost iniţial sensibili, dar şi-au pierdut această
caracteristică după un număr de contacte cu antibioticul.
Ea este favorizată de concentraţii scăzute de antibiotic şi de tratamente de scurtă
durată.
Rezistenţa se datoreşte elaborării de către germeni a unor enzime - ca penicilinaza -
care inactivează antibioticul, sau alterării permeabilităţii peretelui microbian faţă de
antibiotice.
160
Rezistenţa microbiană reprezintă cea mai importantă problemă ridicată de utilizarea
antibioticelor. Rezolvarea ei prin înmulţirea numărului de antibiotice şi introducerea în
terapeutică a unor compuşi noi nu reprezintă decat o soluţie temporară, deoarece
microorganismele rezistente la un antibiotic sunt de regulă rezistente la toate substanţele
înrudite chimic cu acesta.
Pentru prevenirea instalării rezistenţei se recomandă prescrierea antibioticelor şi
chimioterapiceior numai cu indicaţii precise, şi alegerea lor pe baza antibiogramei. De
asemenea, este indicată evitarea antibioticelor la care rezistenţa se instalează repede.
Cu toată toxicitatea lor redusă faţă de organismul gazdă, numărul mare de tratamente
cu antibiotice face ca şi incidenţa efectelor adverse să fie crescută în comparaţie cu alte
medicamente.
Efectele adverse legate de utilizarea agenţilor antimicrobieni pot fi impărţite în patru
categorii: reacţii alergice, toxice, idiosincrazice şi tulburări de ordin biologic.
1. Reacţiile alergice comune pentru majoritatea AB (mai frecvente pentru peniciline)
sunt favorizate de contactul repetat, prelungit, cu concentraţii mari, pe suprafeţe întinse ca şi
de terenul alergic. Sunt de obicei încrucişate în cadrul aceluiaşi grup de substanţe.
Manifestările clinice îmbracă forme diferite, de la simple erupţii cutanate până la şoc
anafilactic.
2. Reacţiile toxice interesează de regulă numai un organ sau ţesut:
aminoglicozidele sunt oto- şi nefrotoxice, Tetraciclină şi Eritromicina sunt hepatotoxice,
Cloramfenicolul este toxic pentru măduva hematopoietică etc.
3. Unele efecte adverse se datoresc unor enzimopatii genetice; astfel,
sulfamidele pot produce hemoliză acută la pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat
dehidrogenază (G6PDH) iar dozele uzuale de Izoniazidă determină polinevrită la
acetilatorii lenţi.
4. Reacţiile adverse de ordin biologic depind de acţiunea antimicrobiană şi rezultă
fie printr-o distrugere masivă de germeni, fie prin modificarea sensibilităţii germenilor la
AB, fie prin perturbarea echilibrului biologic al germenilor din organism.
Reacţiile de exacerbare apar de obicei în cursul tratamentului sifilisului cu Penicilină sau
ai febrei tifoide cu Cloramfenicol şi se datoresc distrugerii masive de germeni cu eliberarea
de endotoxine microbiene care pot produce agravări ale simptomatologiei bolii.
Modificarea sensibilităţii germenilor la AB, adică apariţia rezistenţei microbiene,
reprezintă principalul dezavantaj al antibioterapiei.
161
Fenomenele de dismicrobism apar în urma selectării, sub influenţa antibioticului, a
membrilor rezistenţi ai florei microbiene, care pot fi sau pot deveni patogeni, producînd
suprainfecţii, uneori foarte grave (septicemii cu Candida, stafilococii grave etc). Aceste
fenomene de dismicrobism sunt mai frecvente după antibioticele cu spectru larg ca
Tetraciclină, Cloramfenicolul şi după tratamente prelungite, la copiii mici şi la bătrîni.
Pentru a face un tratament corect şi cît mai eficient trebuie să se ţină seama de
caracteristicile farmacocinetice ale agenţilor antimicrobieni.
Un agent antimicrobian, pentru a fi eficient, trebuie să realizeze concentraţii active la
locul de acţiune care să se menţină un timp suficient ca să intoxice microorganismele.
Obţinerea unei concentraţii adecvate în ţesuturi depinde de mai mulţi factori: absorbţia din
tubul digestiv sau de la locul injectării, mărimea moleculei, gradul de liposolubilitate,
legarea de albuminele plasmatice, nivelul seric, timpul de înjumătăţire, prezenţa sau
absenţa inflamaţiei.
Interferenţele cu alte medicamente în procesele de legare proteică sau de epurare pot
influenţa atît intensitatea efectului terapeutic cit şi unele efecte adverse.
Insuficienţa renală şi insuficienţa hepatică ridică probleme deosebite în utilizarea unor
AB şi CT. Cele care se elimină renal vor avea tendinţa să se acumuleze la bolnavii cu
insuficienţă renală, producînd efecte toxice, ceea ce impune evitarea lor sau utilizarea lor
cu prudenţă, în doze reduse şi la intervale mai mari de timp, în funcţie de gradul
insuficienţei renale.
Prudenţa este cu atît mai necesară cu cât unele din aceste AB (Streptomicina,
Kanamicina, Gentamicina), au un potenţial nefrotoxic propriu.
In cazul insuficienţei hepatice la copiii mici, nou-născuţi şi mai ales la prematuri la care
există o imaturitate funcţională hepatică, trebuie evitate Cloramfenicolul care se
metabolizează hepatic şi Eritromicina sau Rifampicina care se elimină în proporţie mare
prin bilă.
In timpul sarcinii nu se administrează AB din grupa aminoglicozidelor, Cloramfenicol,
Tetraciclină, polimixine, datorită posibilităţii producerii unor accidente la făt.
Aplicarea topică a AB trebuie limitată cît mai mult, datorită riscului mare de sensibilizare
sau de dezvoltare a unor tulpini rezistente. Se folosesc de obicei substanţe care nu se
administrează pe cale generală datorită toxicităţi prea mari, cum sunt Neomicina,
Baciracina, Polimixina B.
162
Profilaxia prin AB are indicaţii restrînse şi riscuri multe (sensibilizare, rezistentă,
suprainfecţii). Administrarea AB este necesară pentru profilaxia reumatismului articular
acut, a endocarditei bacteriene, ca şi înaintea intervenţiilor ginecologice sau colorectale.
Asocierile de AB sînt indicate în infecţiile grave cu germeni neidentificaii şi în
tratamentul TBC pentru a preveni instalarea rezistenţei.
Pentru ca asocierile de AB să fie eficiente, trebuie realizate mai multe condiţii:
utilizarea unor doze egale cu cele din monoterapie;
alegerea unor AB cu particularităţi farmacocinetice asemănătoare, care să realizeze
concentraţii active la nivelul organului afectat;
rezistenţa să nu fie încrucişată între cele două substanţe;
să nu aibă efecte adverse asemănătoare care să se sumeze;
mecanismul de acţiune să nu condiţioneze apariţia unor efecte antagonice (de ex.
asocierea Penicilinei, activă numai în faza de multiplicare a germenilor, cu Tetraciclină,
care este un AB bacteriostatic, va duce la anularea efectului Penicilinei).
Principalele greşeli şi cauze de insucces în antibioterapie se rezumă în felul următor:
utilizarea în tratamentul unor infecţii virale necomplicate; alegerea unui AB ineficient sau
administrarea unor doze prea mici sau prea mari; utilizarea unor AB la care s-a instalat
rezistenţa microbiană; utilizarea AB în prezenţa unor efecte adverse serioase toxice sau
alergice; utilizarea unor asocieri greşite şi administrarea AB în situaţii în care intervenţiile
chirurgicale ar reprezenta indicaţia corectă (ex. drenajul infecţiilor localizate).
Clasificarea principalelor AB antimicrobiene se face în funcţie de structura lor chimică.
Se disting următoarele grupuri:
a)beta-lactamine (peniciline şi cefalosporine);
b)macrolide (Eritromicina);
c)aminoglicozide (Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Neomicina
şa);
d) polipeptide (polimixine);
e) tetracicline;
f) fenicoli (Clorarnfenicolul).
163
Beta-lactamine
Penicilinele
Sunt un grup de AB bactericide produse de mai multe specii de mucegaiuri; cea mai
importantă este benzil-penicilina (Penicilina G). Toate celelalte peniciline sunt
semisintetice, obţinute prin substituirea diferitelor lanţuri laterale pe nucleul penicilanic.
Deşi fiecare din penicilinele de semisinteză prezintă unele avantaje, benzilpenicilina
rămîne AB preferat pentru majoritatea infecţiilor cu germeni sensibili.
După spectrul activităţii antibacterione, penicilinele se clasifică în următoarele grupe:
- Penicilina G, benzatin penicilina G (Moldamin), fenoximetilpenicilina (Penicilina V) şi
alte peniciline cu spectru îngust;
- Penicilinele rezistente la penicilinază (Oxacilina, Cloxacilina ş.a.) active faţă de
stafilococi;
- Peniciline cu spectru larg (Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina) active şi pe bacilii
gram-negativi.
Benzilpenicilina (Penicilina G)
Deşi este primul AB introdus în terapeutică, păstrează şi astăzi, cu toate progresele
antibioterapiei, o importanţă deosebită. Caracteristicile care conferă Penicilinei G un loc
aparte între AB sunt următoarele: acţiune bactericidă, spectru îngust, cuprinzând germenii
întâlniţi în infecţiile curente, toxicitate redusă, permiţînd administrarea unor doze foarte
mari.
Penicilina este AB de elecţie în infecţiile provocate de pneumococi, meningococi,
streptococi, gonococi, ca şi în tratamentul sifilisului, antraxului, actinomicozei.
Rezistenţa la penicilină se produce prin selecţionarea unor mutanţi care inactivează AB
secretînd o enzimă - penicilinaza - care desface inelul responsabil de activitatea
antimicrobiană. Rezistenţa la penicilină se instalează lent, este foarte frecventă pentru
stafilococ- şi foarte rară - practic absentă în cazul streptococului şi al treponemei. Apariţia
rezistenţei este favorizată de dozele scăzute de AB şi este de obicei încrucişată între
diferitele peniciline.
Principalele efecte adverse sunt reacţiile alergice şi fenomenele de intoleranţă locală
(dureri la locul injectării).
Manifestările alergice reprezintă principalul inconvenient al penicilinei. datorită utilizării
foarte largi, numărul sensibilizărilor este relativ mare (0,5-2%).
164
Sensibilizarea se poate produce ca urmare a contactului anterior fie cu molecula
penicilinei, fie cu produşi de degradare ai moleculei, inactivi din punct de vedere al
efectului antibacterian. Urmele de produşi de degradare râmase pe ace sau seringi pot
contribui în mare măsură la producerea snsibilizării. Pentru a reduce incidenţa reacţiilor
alergice este necesar ca preparatele industriale să fie cât mai puţin impurificate cu produşi
de degradare, soluţiile de penicilină să nu fie conservate mai mult de 24h, chiar temperatură
scăzută, iar pH-ul soluţiilor să nu fie inferior valorii de 6,5. manifestările alergice sunt mai
probabile în cazul pacienţilor cu teren predispus, antecedente alergice variate (astm,
dermatite etc), sau în cazul utilizării locale a diferitelor preparate din grupul penicilinelor.
Sensibilizarea se poate produce în urma unui contact survenit cu mult timp în urmă (luni,
ani) sau în cursul tratamentului, de obicei după 1-2 sâptămîni de la debut.
Manifestările alergice pot fi de tip imediat (minute, ore) sau tardive (cîteva zile), pot fi uşoare
(erupţii cutanate) sau grave (bronhospasm, colaps).
Manifestările foarte grave - de tipul şocului anafilactic - sunt rare, dar pot fi letale într-un
procent de aproximativ 10% din cazuri. Sunt mai frecvente în cazul administrării i.v. de
doze mari. In astfel de situaţii este necesară instituirea unei terapii de urgenţă cu
adrenalină şi hemisuccinat de hidrocortizon.
Depistarea terenului alergic la penicilină este foarte dificilă. Se pot folosi diferite teste
cutanate dar există riscul declanşării, în afara reacţiilor locale, a unor manifestări foarte
grave (bronhospasm, edem glotic, colaps) şi a sensibilizării.
La astmatici aceste teste sînt contraindicate.
Testele de laborator au avantajul că nu sensibilizează şi nu pot produce accidente, dar
sunt mai greu de executat. Pentru a preveni accidentele alergice, în afară de evitarea
factorilor alergizanţi menţionaţi, se va face o atentă anamneză pentru depistarea unor
eventuale manifestări alergice anterioare.
Penicilina nu se administrează oral deoarece este inactivată de pH-ul gastric acid şi de
bacteriile intestinale.
Se administrează obişnuit i.m., realizînd niveluri active la 15-30 min de la injectare.
Difuzează bine în ţesuturi, mai puţin în SNC, globii oculari, pleură, seroase articulare, în caz
de inflamaţie, difuziunea prin seroase este crescută. Străbate uşor placenta. Se elimină
renal în formă activă.
165
Eliminarea rapidă necesită administrarea la intervale scurte (4 ore). Rata de eliminare
este scăzută în insuficienţa renală, la nou-născut şi prematur, ceea ce impune mărirea
intervalului dintre administrări.
Durata nivelurilor plasmatice active poate fi prelungită prin administrarea de doze mari
i.m. sau prin perfuzie i.v.
Penicilina G sub formă de sare potasică sau sodică se prezintă ca o pulbere albă
cristalină în flacoane de 400000, 1000000 şi 5000000 u.i. Soluţiile injectabile se prepară cu
ser fiziologic, concentraţiile uzuale pentru administrare i.m fiind de 50000-100000 u.i./ml,
maximum 200000u.i./ml. Soluţiile mai concentrase sînt iritante. Intrarahidian se poate
administra în concentraţie de 1000 u.i./ml.
Penicilina G nu este stabilă în soluţie, de aceea soluţiile se prepară în momentul
administrării şi nu se păstrează. în mod excepţional, se pot păstra la frigider maximum 12-
24 h. Este important să se ştie că prin conservarea soluţiei se produc compuşi de
degradare ai penicilinei care au potenţial alergizant mai mare decât penicilina. In mediu
acid (pH sub 6,5) apare principalul compus de degradare cu acţiune alergizantă, acidul
benzil-peniciloic. Alcoolul de asemenea inactivează penicilina, de aceea se recomandă ca
după dezinfecţia cu alcool a tegumentului să se aştepte evaporarea acestuia înainte de
injectare.
Pentru administrare i.v. nu se introduce AB în soluţii cu pH acid (glucoza, heparină) care-l
inactivează rapid.
Se preferă o perfuzie de menţinere a permeabilităţii venei (sol. fiziologică glucozată 5%),
pencilina administrîndu-se la intervale regulate în diluţii mari prin cateter sub formă de
injecţie lentă. Se evită astfel inactivarea sau diferite incompatibilităţi în soluţia de perfuzie
şi se realizează niveluri înalte care permit o difuziune tisulară mai bună.
In ceea ce priveşte posologia utilizată, aceasta este diferită în funcţie de gravitatea
afecţiunii şi poate varia în limite foarte largi, dată fiind toxicitatea extrem de redusă a
penicilinei.
Penicilinele de depozit
Au spectru de activitate identic cu al penicilinei dar, datorită solubilităţii reduse,
realizează niveluri serice scăzute şi prelungite. Se administrează exclusiv i.m. profund.
Principalele preparate sunt Efitard (flacoane conţinând procainpenicilină G 300000 u.i. +
Penicilină potasică 100000 u.i.) şi Moldamin (benzatinpenicilină, flacoane a 600000 şi
1200000 u.i.).
166
Efitardul este indicat în infecţii uşoare, injectat seara la culcare, pentru că asigură niveluri
active pentru 12-24 h. Prin asocierea procainei riscul de alergizare creşte.
Moldaminul este indicat în infecţii cu germeni foarte sensibili (infecţii streptococice,
angină, scarlatină, sifilis), ca şi în profilaxia reumatismului articular acut.
Suspensia se prepară cu apă distilată, în concentraţia de 200000 u.i./ml si se injectează
i.m. profund într-o masă musculară bine dezvoltată, folosind un ac gros şi aspirînd iniţial în
seringă pentru a avea certitudirea că nu se injectează intravascular. Administrarea se face
în funcţie de indicaţie în ritmul de 1 flacon la 7 sau 14 zile.
Este contraindicată administrarea la copii sub 3 ani, sau chiar şi peste astă vârstă dacă
masa musculară este redusă, în infecţii grave care necesită niveluri înalte de penicilină şi
la cei cu alergie la penicilină sau cu teren alergic.
Penicilina V (fenoximetilpenicilina) se prezintă sub formă de comprimate )0000 u.i.
pentru administrare orală.
Este indicată în infecţii uşoare cu germeni sensibili (angine streptococice, erizipel, otite) sau
pentru profilaxia reumatismului articular acut. Se administrează 2-4 compr. la fiecare 6 ore,
de preferinţă pe stomacul gol.
Penicilinele rezistente la penicilinază
Sunt un grup de peniciline sintetice indicate în infecţii cu stafilococi penicilinazo-secretori.
Asupra germenilor sensibili la Penicilina G au activitate mai redusă decât aceasta.
Principalele substanţe sunt Oxacilina şi Cloxacilina, care se pot administra atât oral cât şi
parentera!, în funcţie de gravitatea infecţiei.
Penicilinele cu spectru larg
Sunt active faţă de unii baciii gram-negativi care nu sunt sensibili la penicilina G.
Cea ma cunoscută substanţă este Ampicilina, activă în infecţii respiratorii, urinare, biliare.
Este important de reţinut că spectrul de activitate al Ampicilinei nu include stafilococii
penicilinazo-secretori.
Se administrează oral sau injectabil, în funcţie de sensibilitatea germenilor şi, gravitatea
infecţiei. Produce aceleaşi efecte adverse ca şi Penicilina G, cu menţiunea că manifestările
alergice date de Ampicilina sunt mai frecvente, dar mai puţin grave decât cele produse de
Penicilina G. Poate apărea alergie încrucişată cu alte peniciline.
Amoxicilina este asemănătoare Ampicilinei, dar are o absorbţie digestivă superioară.
167
Carbenicilina este o penicilină cu spectru larg, activă la concentraţii mari faţă de b.
piocianic, care reprezintă principala indicaţie terapeutică.
Cefalosporinele
Sunt un grup de AB de semisinteză cu structură şi mecanisme de acţiune asemănătoare
cu penicilina.
Cefalosporinele din generaţia a 3-a au un spectru larg, sunt AB scumpeşi sunt rezervate
infecţiilor grave, cu germeni rezistenţi la alte AB.
Macrolide
Eritromicina
Este un AB cu spectru de activitate asemănător Penicilinei G. Spre deosebire de penicilină,
are acţiune bacteriostatică şi este rezistentă la aciditatea gastrică, putând fi administrată
oral. Este indicată în infecţii cu germeni sensibili sau în locul Penicilinei G, la bolnavi cu
alergie la aceasta.
Propionileritromicina se prezintă sub formă de comprimate a 0,200 g, iar Eritromicina
lactobionat în flacoane injectabile = 0,300 g.
Reacţiile adverse sunt rare şi constau mai ales în tulburări digestive care dispar spontan
sau la reducerea dozelor. Dozele rnari pot produce manifestări hepatotoxice.
Aminoglicozidele
Sunt un grup de AB bactericide, active atăt în perioada de multiplicare cât şi în cea de
repaus a germenilor. Principalii reprezentanţi ai grupului sunt Streptomicina, Kanamicina,
Neomicina, Gentamicina. Au structură chimică asemănătoare, ceea ce explică proprietăţile
farmacocinetice comune tuturor membrilor grupului.
Nici un AB din această grupă nu se absoarbe după administrarea orală, nu pătrunde cu
uşurinţă în LCR, toate sînt excretate prin urină şi au un potenţial toxic ridicat, cu tropism
particular faţă de cea de a.VIII-a pereche de nervi cranieni şi faţă de rinichi.
Spectrul de activitate este relativ larg şi include enterobacteriaceele (E coli, Proteus
etc), stafilococii şi Mycobacterium tuberculosis.
Rezistenţa germenilor se instalează rapid prin elaborarea unor enzime care inactivează
AB. Instalarea rezistenţei poate fi întîrziată prin asocierea cu alte AB şi CT, obligatorie în
tratamentul tuberculozei.
168
Reacţiile adverse sunt similare din punct de vedere calitativ, dar diferă din punct de vedere
cantitativ. Frecvenţa şi gravitatea reacţiilor adverse limitează utilizarea lor terapeutică.
Riscul principal legat de utilizarea aminoglicozidelor îl constituie toxicitatea acustico-
vestibulară (hipoacuzie, surditate, tulburări de echilibru) şi nefrotoxicitatea.
In general, efectele toxice sunt în funcţie de nivelul seric, care depinde la rîndul lui de
doza administrată şi calitatea funcţiei renale. Tratamentele prelungite, asocierea cu
substanţe cu potenţial toxic, asemănător (Furosemid, Ac. etacrinic, Cefalosporine în doze
mari), leziunile preexistente ale funcţiilor renale sau acustico-vestibulare reprezintă factori
agravanţi.
Datorită riscului reacţiilor adverse, aminoglicozidele sunt indicate numai în tratamentul unor
infecţii grave, rezistente la alte AB mai puţin toxice
Streptomicina
Se foloseşte în tratamentul TBC în asociaţie obligatorie cu alte AB antituberculoase, în
doze de 1 g/zi la începutul tratamentului, apoi 1 g/zi de 2 ori pe săptămînă.
Neomicina
Are o toxicitate atât de ridicată încât utilizarea ei sistemică nu este posibilă.
Se administrează oral (deoarece nu se absoarbe) în infecţii digestive sau pentru
sterilizarea preoperatorie a tubului digestiv. Neomicina se utilizează de asemenea local
într-un număr mare de preparate. Administrarea prelungită pe suprafeţe mari poate
produce manifestări toxice.
Kanamicina
Are spectru larg de activitate asemănător celorlalte AB aminoglicozidice şi toxicitate
mare. Se administrează i.m. fracţionat la 8 sau 12 ore interval, fără a depăşi o doză
maximă de 1,5 g/zi; durata tratamentului nu trebuie să depăşească 7-10 zile. Se poate
administra oral în infecţii digestive sau local în arsuri infectate.
Gentamicina
Este AB aminoglicozidic cel mai utilizat datorită activităţii antimicrobiene intense şi
toxicităţi' ceva mai reduse decît a Kanamicinei.
Este indicată în infecţii grave - infecţii respiratorii, urinare, hepatobiliare, osoase, arsuri
infectate, în specia! cu piocianic şi stafilococ, infecţii cu proteus, coli etc.
169
Asocierea cu peniciline şi cefalosporine este avantajoasă. Diferenţele mici între nivelurile
serice terapeutice şi cele toxice impun individualizarea dozelor în funcţie de vărstă, greutate
şi starea funcţională renală.
Se administrează obişnuit 1 fioliă de 80 mg, injectată i.m. la 8 sau 12 ore
Tetraciclinele
Sunt un grup de AE înrudite structural şi având activitate antimicrobiană asemănătoare.
Diferenţele dintre compuşii grupului privesc caracteristicile farmacocinetice şi intensitatea
efectelor adverse. Tetraciclinele sunt AB bacteriostatice cu spectru foarte larg care include,
pe lângă germenii gram-negativi şi gram-pozitivi, unele protozoare (trichomonas, amoeba)
şi virusuri mari. Nu sunt active faţă de stafilococi, piocianic, proteus. Rezistenţa se
instalează lent, este încrucişată în cadrul grupului şi, pentru unii bacili gram-negativi, şi cu
Cloramfenicolui. Datorită utilizării abuzive, în prezent multe tulpini au devenit rezistente,
mai ales germeni "de spital".
Tetraciclină
Este principalul reprezentant al grupului, cu cea mai largă utilizare terapeutică.
Absorbţia digestivă este bună dar poate fi mult redusă prin formarea unor compuşi
neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, fier sau aluminiu din preparatele antiacide,
medicamentele cu fier sau alimentele lactate.
Cantitatea de AB rămasă în intestin este activă din punct de vedere al efectului
antibacterian şi se elimină prin fecale modificînd flora bacteriană locală. Tetraciclină
difuzează bine în ţesuturi, cu excepţia SNC, globului ocular, LCR. Se concentrează în ficat,
se elimină prin bilă şi reintră parţial în circuitul entero-hepatic. Străbate bariera placentară şi
trece în laptele matern, se depozitează în oase şi dinţi prin complexele pe care le formează
cu calciul.
Se elimină renal; în insuficienţa renală se acumulează, creşte concentraţia plasmatică, şi
ca urmare pot apărea efecte toxice, mai ales hepatice.
Ca efecte adverse, Tetraciclină produce frecvent tulburări digestive (anorexie, greţuri,
vărsături) prin acţiune iritativă directă asupra tubului digestiv şi prin dismicrobisme.
Tetraciclină modifică flora intestinală, crescînd numărul microorganismelor rezistente
(levuri, stafilococi, proteus, piocianic), putînd produce suprainfecţii uneori foarte grave.
Aceste dismicrobisme apar şi în cazul administrării injectabile, datorită eliminării biliare sub
formă activă.
170
Tulburările hepatice apar mai ales în caz de supradozare, administrare i.v., insuficienţă
renală sau afecţiuni hepatice preexistente.
Accidentele alergice sunt rare şi în general lipsite de gravitate; sunt favorizate de
aplicarea locală şi terenul alergic. Tetraciclinele produc efecte adverse caracteristice în
perioada de dezvoltare. Administrarea lor la gravide şi la copii pănă la 7 ani este
contraindicată deoarece produce colorarea în galben a dinţilor, ireversibilă, însoţită de
hipoplazii dentare cu tendinţă la carii, în doze mari pot întîrzia creşterea, mai ales la
prematuri şi sugari.
Asocierea Tetraciclinei cu penicilinele este contraindicată, din cauza antagonizării
acţiunii bactericide a Penicilinei prin împiedicarea înmulţirii germenilor.
Tetraciclina este indicată în pneumonia atipică, infecţiile biliare, tifos exantematic,
holeră, bruceloză, tularemie.
Se administrează oral 2-4 g/zi, fracţionat la 4 sau 8 ore,
Se atrage atenţia bolnavului ca minimum 12 ore de la administrarea tetraciclinei să nu
mănînce alimente lactate şi să nu ia medicamente ce conţin fier, calciu, aluminiu sau
magneziu, deoarece combinarea cu aceşti ioni reduce mult absorbţia Tetraciclinei şi
creşte riscul dismicrobismelor.
Iaurtul, necesar pentru refacerea florei bacteriene normale, se va administra în
intervalele dintre prize, cu aproximativ 2 ore înainte sau după Tetraciclină.
Doxicilina (Vibramicina)
Are un efect prelungit (24 ore) şi absorbţia sa digestivă nu este influenţată de alimente. Se
elimină în cea mai mare parte prin scaun sub formă inactivă, influenţînd foarte puţin flora
intestinală. Este de ales în perioadele acute ale bronşitelor cronice. Se administrează oral,
sub formă de capsule de 1,00 mg, 2 capsule în prima zi, apoi cîte 1 capsulă pe zi.
Cloramfenicolul
Este un AB bacteriostatic cu spectru larg, prezentând multe aspecte utile terapeutic, dar
considerat un AB de rezervă datorită toxicităţii sale mari.
Cloramfenicolul este activ pe majoritatea germenilor care produc infecţiile întîlnite
frecvent în clinică, şi are caracteristici farmacocinetice foarte avantajoase. Efectele
adverse, de o gravitate extremă, restrîng însă mult utilizarea sa.
171
Manifestarea cea mai gravă este inhibarea hematopoiezei, care poate fi de natură
toxică, apărînd în cursul tratamentului şi fiind de obicei reversibilă la oprirea administrării,
sau prin mecanism imunoalergic, care apare la cîteva săptămîni sau luni de la oprirea
tratamentului şi care poate îmbrăca diferite forme: anemie aplastică, leucopenie,
trombocitopenie sau pancitopenie. Ca factori favorizanţi intervin tratamentele prelungite şi
repetate cu doze mari, sau asocierea cu alte substanţe medulotoxice.
Tulburările digestive constau mai ales în greaţă, vărsături, colici, diaree; mai grave sânt
tulburările digestive produse prin dismicrobism - enterocolita stafilococică sau candidoza
localizată sau generalizată.
La nou-născuţi şi mai ales la prematuri se produce un accident grav, denumit "sindromul
cenuşiu". El se datorează insuficienţei funcţionale hepatice, care duce la acumularea unor
metaboliţi toxici ai Cloramfenicolului şi se manifestă prin tulburări digestive, respiratorii,
circulatorii care pot fi letale dacă tratamentul nu se întrerupe imediat.
Cloramfenicolul este indicat în meningitele purulente cu bacili gram-negativi, septicemii,
salmoneloze sistemice, febră tifoidă şi în alte infecţii grave cu germeni rezistenţi la alte AB
şi sensibili la Cloramfenicol.
Este contraindicat la nou-născuţi şi prematuri, în insuficienţa hepatică, discrazii sangvine,
în asociere cu substanţe medulo- sau hepatotoxice Se administrează în mod obişnuit oral,
în doză de 1-4 g/zi, fracţionat la 6 ore.
MEDICAŢIA ANTITUBERCULOASĂ
Medicamentele folosite în tratamentul TBC sunt clasificate în două grupe mari:
antituberculoase majore, primare sau de primă alegere din care fac parte Izoniazida,
Rifampicina, Etambutolul şi Streptomicina, şi antituberculoase minore, secundare mai
putin eficiente şi mai toxice, grupă care cuprinde Pirazinamida, Etionamida, Ciclosenna,
Viomicina ş.a, utile la bolnavi cu intoleranţă la medicamentele majore sau în iniecţii cu
germeni rezistenţi la acestea.
Majoritatea schemelor terapeutice prevăd administrarea zilnică în primele 2-3 luni, urmată
de administrarea bisăptămânală a unor asociaţii polichimioterapice. în ţara noastră
programul naţional de chimioterapie a TBC prevede, în formele de TBC cu baciii prezenţi
în spută, pentru primele 3 luni.asociaţia Izoniazida + Rifampicină + Etambutol, urmată
172
apoi în următoarele 6 luni de asociaţia izoniazida cu Streptomicină sau Etambutol. In
formele grave sau cînd există factori agravanţi (silicoză, diabet) se administrează iniţial 4
chimioterapice asociate 3 luni, ulterior 3 medicamente asociate pentru încă 6 luni.
Această schemă de tratament permite îmbunătăţirea stării clinice a bolnavilor şi a
probelor de laborator.
La persoane cu risc mare de îmbolnăvire se administrează profilactic Izoniazida.
Datorită tratamentului cronic şi asocierii obligatorii a mai multor substanţe foarte active,
riscul şi frecvenţa reacţiilor adverse sânt importante şi impun supravegherea atentă a
bolnavilor.
Izoniazida
Este principalul antliuberculos, datorită activităţii intense, caracteristicilor
farmacocinetice favorabile şi efectelor reduse.
Acţiunea antibacteriană a Izoniazidei este limitată la Mycobactenum Tuberculosis şi
este de tip bacterîcid.
Rezistenţa se instalează relativ repede şi este favorizată de concentraţiile mici de AB ca
şi de densitatea mare a populaţiei bacteriene. Rezistenţa este împiedicată sau întărziată
prin asocierea obtigatorie cu alte antitubercutoase.
Izoniazida se absoarbe bine din intestin, se distribuie foarte bine în ţesuturi şi pătrunde
în materialul cazeos. Se metabolizează hepatic prin acetilare, în proporţii diferite care sunt
determinate genetic, şi se elimină renal, în formă activă şi ca metaboliţi.
Principalul efect advers este afectarea toxică a ficatului, mai frecventă la vîrstnici şi la
bolnavii cu hepatită în antecedente. Alte efecte adverse sînt cele neurosenzoriale ce
constau în polinevrite periferice, care pot fi corectate prin administrarea Vitaminei B6 câte
10 mg/zi.
Asocierea cu Rifampicina creşte riscul hepatotoxicităţii iar cea cu Etionamida creşte
frecvenţa tulburărilor psihotice.
Izoniazida se administrează oral 10 mg/kg/zi, în 1-2 prize. în cura discontinuă (2/7) doza
se măreşte la 15 mg/kg/zi.
Rifampicina
Este un AB cu spectru larg, spre deosebire de celelclte tuberculostatice. Este unul din
cele mai importante antituberculoase, datorită efectului bactericid intens, prezent şi în
formele rezistente la alte medicamente.
173
Rezistenţa germenilor se instalează repede; pentru a împiedica apariţia rezistenţei sunt
obligatorii asocierea cu încă una sau două substanţe şi evitarea utilizării Rifampicinei în
tratamentul altor afecţiuni bacteriene.
Rifampicina se absoarbe bine după administrarea orală, se metabolizează hepatic şi se
elimină prin bilă, intrând parţial în circuitul entero-hepatic, ceea ce explică prelungirea
nivelelor serice. Se elimină prin urină, fecale, salivă, spută, secreţii lacrimale şi sudorale,
colorîndu-le în roşu-portocaliu, aspect asupra căruia pacienţii trebuie informaţi.
Rifampicina are efecte inductoare enzimatice, accelerînd metabolizarea unor
medicamente administrate concomitent (sulfamide, glococorticoizi, anticoagulante orale).
Principalul efect advers este toxicitatea hepatică, care este potenţată prin asocierea cu
Izoniazida. Alte reacţii adverse constau în tulburări digestive banale, care pot fi evitate prin
administrarea după mese. Un accident cu caracter imuno-alergic este sindromul pseudo-
gripal cu febră, frisoane, mialgii, artralgii, cefalee, bronhospasm.
Se administrează oral 600-700 mg/zi într-o singură priză; în cazul tratamentului
bisăptămînal se administrează 900 mg/zi.
Sinerdol EH este un derivat de Rifampicina cu aceleaşi proprietăţi.
Etambutolul este un CT de sinteză cu acţiune electivă asupra M.tuberculosis, inactiv asupra
altor specii bacteriene. Este un tuberculostatic major datorită activităţii intense şi efectelor
adverse reduse.
Tulburările de vedere sunt cele mai importante ca gravitate şi constau în nevrita optică
retrobulbară (manifestată prin îngustarea cîmpurilor vizuale şi scăderea acuităţii vizuale), leziune
care este de obicei reversibilă la oprirea tratamentului. Se recomandă controlul oftalmologic înainte
şi pe tot parcursul tratamentului. Alte reacţii adverse sînt rare: erupţii cutanate, febră, dureri
articulare, leucopenie.
Este indicat în asocierea cu alte antituberculoase în toate formele de TBC; se administrează oral
20 mg/kg/zi în cură continuă (7/7) şi 40-50 mg/kg/zi în schema 2/7.
SULFAMIDE ANTIBACTERIENE
Sulfamidele sunt primele CT antibacteriene introduse în terapeutică.
Ele au spectru larg şi acţiune bacteriostatică la doze uzuale, dar pot deveni bactericide în
concentraţii mari sau prin asociere cu Trimetroprimul. Acţiunea antibacteriană se datoreşte
174
împiedicaţii sintezei bacteriene de acid folic prin analogie structurală cu acidul para-aminobenzoic
care este un precursor al acidului folic.
Datorită întrebuinţării îndelungate- şi de multe ori nejudicioase a sulfamidelor, numeroase
tulpini de germeni au devenit rezistente.
Efectele adverse ale sulfamidelor sunt numeroase şi includ:
-tulburări gastro-intestinale (greaţă, vărsături, diaree);
reacţii de hipersensibilizare (erupţii cutanate, fotosensibilizare, boala serului, şoc
anafilactic, eritem multiform, semnalat mai ales pentru sulfamidele cu acţiune de lungă
durată);
cristaiurie, oligurie, anurie;
icter nuclear la nou-născuţi şi anemie hemolitică la pacienţii cu deficit de G6PDH;
efecte neurologice ca nevrite periferice, insomnii, cefalee.
Sulfamidele se clasifică, în funcţie de felul şi de durata acţiunii, în sulfamide cu acţiune
sistemică şi sulfamide cu acţiune locală.
Sulfamidele cu acţiune sistemică, la răndul lor pot avea:
- acţiune de scurtă durată, cu un timp de înjumătăţire de 1 -8 ore, cum este sulfizoxazolul;
- durată de acţiune intermediară, avînd un timp de înjumătăţire de 8-24 h, cum sunt
sulfadiazina şi sulfametoxazolul;
- acţiune de lungă sau foarte lungă durată, avînd un timp de înjumătăţire ce depăşeşte 24
h, cum este sulfametoxidiazina.
Sulfamidele folosite sistemic se administrează oral la intervale scurte sau mai lungi, în
funcţie de durata de acţiune. Calea parenterală este foarte rar folosită, datorită acţiunii
iritante a soluţiilor de sulfamide.
Sulfizoxazolul (Neoxazol) se administrează oral, în doze de 2 g (4 compr.) iniţial, apoi 1 g
(2 compr.) la fiecare 6 ore.
Este indicat în infecţii urinare sau sistemice (meningite) cu germeni sensibili.
Sulfadiazina se administrează în doze de 4-6 g/zi la adulţi, fractionat la interval de 6-12
ore. Este utilă în meningite cu germeni sensibili.
Sulfametoxazolul este utilizat mai des în asociaţie cu Trimetroprimul în preparatul
Cotrimoxazoi (Biseptol).
Sulfamidele cu acţiune de lungă durată sau retard sînt avantajoase în condiţii de tratament
ambulator şi prelungit.
175
Riscul reacţiilor adverse şi mai ales al dermatozelor alergice grave, de tipul eritemului
multiform, este mai mare decât la ceilalţi compuşi.
Utilizarea la copii este contraindicată.
Sulfametoxidiazina (Sulfametin) se administrează în doză iniţială de 1 g, apoi căte 500
mg o dată/zi. Este indicată în infecţii respiratorii, ORL, biliare, urinare cu germeni sensibili.
Deoarece unele sulfamide sunt relativ puţin solubile şi pot precipita laa nivelul tubilor
renali, se va asigura o bună hidratare a pacientului pentru ca diureza să fie de cel puţin
1500 ml/zi. Dacă tratamentul trebuie prelungit, se vor urmări hemograma şi sumarul de
urină la fiecare două săptămîni. Intrucăt sulfamidele trec uşor prin placentă şi realizează
concentraţii mari la făt, cu efecte toxice, ele nu trebuie administrate la gravide. De
asemenea sunt contraindicate la nou-născuţi şi la prematuri, deoarece intră în competiţie
cu bilirubina pentru sediile de fixare pe proteinele plasmatice, nivelele mari de bilirubinâ
liberă putînd produce icter nuclear.
Câteva sulfamide administrate oral se absorb limitat, fiind folosite pentru acţiune
locală la nivelul intestinului. Efectele adverse sunt mai rare, dar tratamentul prelungit
poate produce suprainfeciii cu Candida sau fenomene de hipovitaminoză B şi K.
Ftalilsulfatiazolul şi Succinilsulfatiazolul au proprietăţi asemănătoare; se
administrează în doză de 4-6 g/zi.
Salazosulfapiridina (Salazopyrin) este indicată în enterocolita ulcero-hemoragică.
Aplicarea topică a sulfamidelor este restrînsă, deoarece prezintă risc de
sensibilizare, eficacitate redusă şi acţiune iritantă locală.
Fac excepţie sulfacetamida, sub formă de colir utilizată în infecţii oculare superficiale
cu germeni sensibili şi Malfenidul sub formă de soluţie sau unguent utilizate pentru
profilaxia infecţiei arsurilor.
Trimetroprim
Trimetroprimul este un chimioterapie bacteriostatic cu un spectru larg de activitate
antibacteriană asemănător sulfamidelor.
Ca mecanism de acţiune, împiedică transformarea acidului folic în acid folinic activ,
intervenind în acelaşi lanţ de reacţii metabolice ca şi sulfamidele, dar la un alt nivel.
Asocierea cu sulfamidele este avantajoasă, acţiunea antibacteriană fiind sinergică şi
riscul apariţiei rezistenţei mult micşorat.
176
Preparatul Cotrimoxazol (Biseptol) se prezintă sub formă de comprimate conţinînd
80 mg Trimetroprim şi 400 mg Sulfametoxazol.
Sprectrul de activitate este lărgit şi acţiunea este bactericidă; efectele adverse sunt
rare şi lipsite de gravitate şi apar de obicei la doze mari.
Cotrimoxazolul este indicat în special în infecţii respiratorii şi urinare, infecţii biliare,
tuse convulsivă, febră tifoidă (avînd eficienţă asemănătoare Cloramfenicolului, dar cu
riscuri mai mici). Se administrează oral, cîte 2 compr. la 12 ore. Este contraindicată la
cei cu alergie la sulfamide sau Trimetroprim, hepatită acută sau cronică avansată,
insuficienţă renală gravă, discrazii sangvine, sarcină, nou-născut.
177
BIBLIOGRAFIE
1.Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ediţia a X-a,
Goodman Gilman A., Rall T. W., Nies A. S. Taylor P. (red.), Pergamon Press, New York,
2001.
2. Katzung B. G., Basic and Clinical Pharmacology, ediţia a IX-a, Appleton & Lange,
Norwalk, 2010
3. Rang & Dale's Pharmacology: With STUDENT CONSULT Book, ISBN:
0443069115 2010
4. Memomed, Editura Medicală, Bucureşti, 2011.