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Diseñando Sistemas de HVAC en las Instalaciones Farmacéuticas: Cumpliendo con la norma USP 797

Por Christopher P. Rousseau, P.E., Miembro de ASHRAE, y Adam R. Bare, P.E., Miembro Asociado de ASHRAE.

ASHRAE Journal, Volume 49, Number 2, February 2007.

(Extractos del texto original / Traducción libre / Texto Original completo disponible en la sección de inglés)

El furor creado por la exigencia de la aplicación del capítulo 797 de la Farmacopea de los Estados Unidos en las instalaciones farmacéuticas que fabriquen Preparaciones Estériles Compuestas, 1 ha quedado un poco de lado por la decisión de la Comisión Conjunta para la Acreditación de las Organizaciones del Cuidado de la Salud, de no exigir el cumplimiento de los requerimientos de esta normativa. Al momento de escribir este artículo, al menos 10 estados de los Estados Unidos estaban exigiendo el cumplimiento de la norma, en su totalidad o al menos en parte. Sin embargo, muchas instalaciones farmacéuticas podrían querer cumplir ahora con el fin de prepararse para futuras exigencias federales, estatales o industriales. Las modificaciones operacionales son el blanco primario de la regulación, pero los sistemas de HVAC también deben ser evaluados. La norma USP 797 nos es muy clara al respecto, pero su implementación no pareciera ser muy difícil.

Definiciones

Algunos términos utilizados en la norma USP 797 no son usuales, o se utilizan de una forma diferente a como acostumbra, en la industria de HVAC. A continuación se presenta un resumen de algunos de los términos utilizados en la USP 797 para una mejor compresión de la misma:

Banco de Trabajo con Flujo Laminar: puede ser tanto un banco con flujo laminar limpio como una cabina o una campana de seguridad biológica.

Sala de Espera (Anteroom): es un espacio limpio localizado entre la entrada a la sala de protección y otros espacios, con una pared de separación entre ambos lugares.

Espacio Anterior (Ante Space): es un lugar limpio en la zona ó área, que esta separado logísticamente de la sala de Buffer, pero no físicamente.

Aislador de Barrera (Cabina estéril a la cual se accede desde el exterior a través de aberturas con guantes): esta diseñado para proveer aire limpio al área de trabajo, y una barrera sin fronteras entre el área de trabajo y el operador.

Área/Zona/Sala de Protección: es cualquier espacio limpio en el que se encuentran los equipos que estánsometidos a los controles primarios de ingeniería, y al cual se le aplican los controles secundarios de ingeniería.

Sala Limpia: es cualquier espacio donde se han tomado las medidas necesarias para controlar la concentración de partículas y microbios, de acuerdo a límites establecidos en las especificaciones. (Típicamente estos espacios son: Sala de Protección, Espacio Anterior o Sala de Espera). Lo anteriorcorresponde a la definición de “espacio limpio” de ASHRAE.

Preparaciones Estériles Compuestas: son productos que son administrados a pacientes, y que requieren algún tipo de manipulación previa a su aplicación.

ISO Clase2: es una medida de la limpieza del aire en un ambiente. ISO Clase 5 corresponde a una Clase 100; ISO Clase 7 equivale a una Clase 10.000; y una ISO Clase 8 es Clase 100.000. Los números de cada Clase corresponden al número de partículas por pie cúbico de tamaño igual o mayor a 0,5 micrones.

Controles Primarios de Ingeniería: son las medidas que se toman para lograr un ambiente adecuado en un banco de trabajo de flujo laminar o Aislador de Barrera.

Nivel de Riesgo (bajo, medio o alto): tiene que ver con el riesgo de que se produzca un productocontaminado, no se refiere al daño que eso pueda representar al operador.

Controles secundarios de ingeniería: son las medidas que se toman para lograr un ambiente adecuado en los espacios ocupados por el personal, el banco de trabajo flujo laminar y el aislador de barrera.

Configuración de los Espacios:

Existen varias maneras de configurar los espacios de fabricación de farmacéuticos, los equipos y los sistemas de HVAC, a fin de cumplir con los requerimientos de la norma USP 797. La configuración específica


que se seleccione tiene un impacto significativo en el sistema de HVAC. Las variables involucradas son el nivel de riesgo, el tipo de equipo usado (Banco de Trabajo con Flujo Laminar vs. Aislador de Barrera) y la clasificación de limpieza del área. Las configuraciones básicas son:

Un espacio limpio ISO Clase 5 sin Banco de Trabajo de Flujo Laminar o Aislador de Barrera (Figura 1A). Este escenario es poco probable que se pueda implementar, ya que es un arreglo costoso para construir y para mantener limpio y con un control adecuado de partículas generadas por el operador.

Un Banco de Trabajo con Flujo Laminar ubicado en un espacio limpio ISO Clase 8 con un Espacio Anterior, pero sin sala de espera (Figura 1B). Esta opción es la mejor que se puede implementar en la instalaciones actuales. El sistema de HVAC puede ser modificado para alcanzar una clasificación ISO Clase 8. Este escenario es adecuado para el manejo de niveles de riesgo bajo y medio.

Un Banco de Trabajo con Flujo Laminar ubicado en un espacio limpio ISO Clase 8 con una sala de espera (Figura 1C). Esta configuración es igual a la 2, excepto que se ha añadido una pared para separar físicamente la sala de protección del espacio anterior.

Un Aislador de Barrera ubicado en un espacio no clasificado ISO (Figura 1D). En este escenario se hace uso de un Aislador de Barrera para compensar la falta de un espacio ISO Clase 8. Esto sería una ventaja sí fuese muy alto el costo de alcanzar un espacio con esa clasificación.

Un Aislador de Barrera ubicado en un espacio ISO Clase 8 (Figura 1E). Esta configuración es igual a la 4, sólo que se ha arreglado el área para que tenga una clasificación ISO Clase 8.

Figura 1: A.- Bancos de trabajo en espacio limpio ISO Clase 5. B.- Bancos de trabajo con Flujo Laminar en espacio limpio ISO Clase 8, con espacio anterior. C.- Bancos de trabajo con Flujo Laminar, es espacio limpio ISO Clase 8, con sala de espera. D.- Aislador de Barrera en un espacio no clasificado ISO. E.- Aislador de Barrera en un espacio limpio ISO Clase 8.

Desde el punto de vista de las aplicaciones que se utilizan en los centros del cuidado de la salud, los escenarios que mejor se aplican son los 2 y 3, ya que son los más factibles desde el punto de vista técnico y de costo, a la vez que proporcionan un espacio de trabajo eficiente. Por lo tanto, el resto de este artículo se va a enfocar en como lograr el cumplimiento de la norma USP 797 asumiendo que el resultado final es un espacio limpio ISO Clase 8 con un Banco de Trabajo de Flujo Laminar, con el fin de lograr un ambiente global clasificado ISO Clase 5.

Cómo lograr un Espacio Limpio ISO Clase 8.

Para logra un espacio limpio ISO Clase 8 se tienen que controlar todas las fuentes de partículas, como por ejemplo los trabajadores, cualquier superficie de derrame (permanente o móvil), el proceso como tal, el


suministro de aire al área y la infiltración a través de las puertas, rajaduras y aberturas. A continuación se muestran las medidas que se deben tomar para controlar la fuente de partículas:

Control de Parámetros (Que no tiene que ver con el sistema de HVAC)

Procedimientos del Operador: Todos los procedimientos operativos estándar (SOP) deben ser cuidadosamente revisados periódicamente para asegurar que se minimice la generación de partículas por parte del trabajador. 3

Superficies y Materiales: Todas las superficies permanentes, tales como techos, paredes y pisos, deben ser monolíticas, sin superficies de derrame y lavables. Todas las aberturas que existan a través del área, tales como luces, difusores, sprinklers, etc., deben ser selladas. Los instrumentos también deben estar sellados y serlavables. Todos los materiales y equipos portátiles que estén en el área limpia, tales como carros de suministros y la ropa de los trabajadores, deben ser del tipo de las que no sueltan residuos.

Procedimientos de Limpieza: Los artículos y procedimientos de limpieza que se utilicen, deben ser cuidadosamente revisados para minimizar cualquier generación de partículas y microbios durante el procedimiento de limpieza, y posteriormente.

Control de Parámetros (Los que tienen que ver con los sistemas de HAVC)

Suministro de Aire de Calidad: Para disminuir la generación de partículas, el aire que entra al área debe ser más limpio que el aire deseado de acuerdo a los estándares. Para ello se utilizan filtros de 99.97% de eficiencia HEPA. Los filtros pueden ser ubicados en las unidades manejadoras de aire centrales, o en los difusores. Para incrementar la vida útil de los filtros HEPA, que suelen ser costosos, se pueden colocar prefiltros con 25% de eficiencia. Los filtros HEPA deben ser chequeados rutinariamente para verificar la carga de polvo que tengan, ya que ello tiene un alto impacto en el volumen de aire suministrado a las áreas.

Sí el sistema de aire esta dedicado únicamente al área de preparación y manejo de compuestos estériles, entonces es más conveniente ubicar los filtros HEPA en las unidades manejadoras de aire. Esto reduce significativamente los costos de mantenimiento, ya que es más fácil cambiar los filtros en un área de trabajo mecánico, que dentro del espacio limpio, además que de esta manera se utilizan menos filtros en general.

Cambios en el Aire del Área: El número de cambios de aire dentro del área que se requieren para alcanzar una clasificación ISO Clase 8 puede variar dependiendo de la geometría del salón y del nivel proyectado de partículas internas. De 20 a 30 cambios de aire por hora son suficientes para alcanzar la meta de ISO Clase 8 sí el suministro de aire pasa a través del filtro HEPA.4

Distribución del aire en el Área: Lo importante es no generar turbulencias a través del uso de bajas velocidades de aire, difusores que no sean del tipo de los que aspiran, y un diseño de ventilación por desplazamiento. Los bancos de trabajo de flujo laminar deben ser ubicados en áreas de poco tráfico y alejados de las puertas, para prevenir que el movimiento de operadores y el abrir y cerrar de puertas, afecte el patrón de flujo de aire en la cara del banco de trabajo de flujo laminar. Los difusores deben estar ubicados lejos de estos bancos de trabajo, de tal forma que la velocidad no exceda los 50 ppm (0.25 m/s) en la cara del banco de trabajo. 5

Presurización del Área: Se debe tener presión positiva para prevenir la infiltración de partículas en los espacios limpios a través de las puertas, ranuras y aberturas. Lo más reciente en este concepto, es tener las más altas presiones donde se produce el manejo de los preparados farmacéuticos estériles e ir bajando en presión hacia las zonas menos estériles. Este diferencial de presión hace que el aire se mueva en la dirección deseada, es decir, desde la zona más limpia hacia la zona más sucia. Se debe lograr un diferencial mínimo de presión a través del área de 0,01 in. w.g. (2.5 PA). 6

Temperatura del Área y Control de la Humedad: Siempre que sea posible, se debe asegurar que el sistema de HVAC produzca una temperatura en el área de protección de unos 20º C (68º F), con una humedad relativa estabilizada o por debajo de 50% RH. 7

Implementación en la Instalaciones actuales

La adición de nuevas unidades manejadoras de aire puede ser la solución más simple, pero también puede ser costosa, por lo que se puede estar tentado a instalar solamente los filtros HEPA. Sin embargo, estos filtros imponen una caída significativa de presión en las unidades manejadoras de aire, haciendo que disminuya


el flujo de aire dentro del área. La salida más viable es el uso de unidades de ventilación/filtración como las que se describen en la figura 2. El ventilador proporciona la presión estática necesaria adicional que se requiere para compensar la caída de presión que provoca el uso de los filtros. El nivel de ruido que se genera, particularmente a los máximos de flujo de aire recomendados por los fabricantes (típicamente equivalente a 100 ppm / 0,5 m/s a través de la cara del difusor), se puede mitigar utilizando más unidades de ventiladores/filtros a menores velocidades de cara.

Figura 2.- Unidades integradas de ventilador/Filtro.

Los prefiltros sólo deben se deben utilizar sí el aire no ha pasado ya por un filtro de baja eficiencia, es decir, se debe dejar que el aire sea drenado directamente desde el plenum. Esto es porque los prefiltros presentan problemas de mantenimiento y acceso desde las áreas donde estén instalados, ya que se pueden exponer las áreas limpias al aire sucio del plenum, y forzaría a que se tenga que cerrar por completo al área mientras dure el cambio de los filtros, y luego volver a lograr un nivel de partículas que permita una clasificación ISO Clase 8.

Mantener el área de fabricación de preparados farmacéuticos compuestos y estériles bajo una presión positiva, con relación a todas las áreas adyacentes, se trata básicamente de balancear el espacio para tener un mayor suministro de aire vs. el retorno del mismo. Para esto probablemente haga falta sellar las ranuras y aberturas existentes.

En las instalaciones actuales de sistemas de HVAC, los requerimientos de baja temperatura y humedad pueden ser un reto debido a la ropa del operador. La mayor cantidad de aire suministrado para controlar las partículas puede ayudar, pero quizás no sea suficiente. Podría ser necesario un mayor suministro de aire más frío, lo cual se puede lograr rebalanceando el flujo de agua fría al coil de enfriamiento. Sí esto no es posible, entonces hará falta un nuevo coil de enfriamiento.

Preocupaciones Futuras

Actualmente se esta discutiendo una propuesta de cambio a la norma USP 797 para incrementar los requerimientos del área de protección de ISO Clase 8 a ISO Clase 7. 8 Este cambio tendría un impacto significativo en los sistemas de HVAC y podría requerir diferentes soluciones que las planteadas en este artículo. Las dos fuentes que se están tomando como base para este posible cambio están relacionadas primariamente con el proceso de manufactura. No esta claro que sí este cambio va a garantizar una mejora en la protección de la esterilidad de los espacios.

Conclusión:

Quizás una lectura inicial de la norma USP 797 puede asustar, pero su implementación no es tan difícil. Los requerimientos ISO Clase 8 generan espacios más limpios que uno regular de oficina, pero no son más limpios que las áreas de cuidado de pacientes. Afortunadamente, los diseñadores de sistemas de HAVC con una pequeña planificación y atención a los detalles, pueden lograr llevar las instalaciones actuales a estar en línea con lo que la norma exige. La tarea más difícil de tener procedimientos, que cumplan con la norma para la manufactura de Preparaciones Estériles Compuestas, recae sobre los profesionales farmacéuticos.

Referencias

1. United Status Pharmacopoeia. 2004. USP General Chapter <797>, Pharmaceutical Compounding-Sterile Preparations.

2. ISO 14644-1-1999, Classification or Air Cleanliness.3. 2003. ASHRAE Handbook-HVAC Applications, Chapter 16, Clean Spaces, 3.


4. 2003, ASHRAE Handbook-HVAC Applications, Chapter 16, Clean Spaces, 11.5. 2003, ASHRAE Handbook-HVAC, Chapter 14, Laboratories, 5.6. Bare, A.R. 2006. “Pressurization strategies for bio containment.” 2007 R&D Laboratory Design Handbook

(11): 59-63.7. American Institute of Architects, 2006. AIA Guidelines for Design and Constructions of Health Care Facilities.8. www.usp797.org

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