Cronobiología y trastornos del ritmo circadiano.

Dra O. RomeroUnidad Multidisciplinar de Sueño. Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

IntroducciónDesde cel. Eucariota hasta ser humano: periodos de Actividad máx-nula

Homeostasis: Reajuste de los parámetros fisiológicos frente a las perturbaciones del medio externo

Cronobiología: es una disciplina de la fisiología que estudia los ritmos biológicos, incidiendo tanto en su origen como en sus características y sus implicaciones.

Ritmos biológicos: Fenómenos cíclicos no son respuestas pasivas sino adaptaciones incrustadas en el genoma.

Objetivos

Concepto de ciclo, ritmo, ritmo biológico- circadiano

Sistemas Reguladores

Reloj interno, sincronizadores. MAMIFEROS-HUMANOS

Trastornos de sueño por alteración de ritmo circadiano

Ciclo, ritmo, ritmo circadianoCiclo: Un fenómeno que se repite en el tiempo

Ritmo: Recurrencia de un fenómeno en un intervalo de tiempo más o menos regular

tau : periodo Fr : 1/Amplitud

FourierWaveletsCosinor

Ritmos biológicos. Propiedades

Carácter hereditario, están genéticamente determinados

Ubicuidad: se han detectado ritmos biológicos en casi todos los fenómenos estudiados

Según su frecuencia. Ritmos: UltradianosCircadianosInfradianos Fenómenos geofísicos

circadiano

Sistemas Reguladores

Sistema Homeostático: Necesidad de sueño que se acumula durante la vigilia

Sistema Circadiano: estructuras para la sincronización con el entorno:

NSQ: Reloj biológico interno. PacemarkerLUZ: Puesta en hora. Encarrilamiento

Reloj interno, sincronizadoresNúcleo supraquiasmático (NSQ)

Sincronizador ambiental o “zeitgeber”. Estímulo luminoso

Vía retinohipotalámica

Pineal

Nucleo supraquiasmático

Haz retino-hipotalámico

NSQDescubierto simultaneamente en 1972 como reloj interno en rata: Moore RY, Eichler VB. Brain ResStephan FK, Zuker I. Acad Sci USA

Su destrucción comporta pérdida de ritmos

Su trasplante en animales arrítmicos, restablece el ritmo

Cultivos de sus células in vitro mantiene ritmos metabólicos y de actividad eléctrica.

NSQ. Aferencias

-Vía retinohipotalámica. Glutamato

-Geniculado lateral. Neuropeptido Y, R-Gaba

-N. Del Rafe. Serotonina

-Retroalimentación. MT1-MT2

Haz retinolo-hipotalámico

Determinados por el reloj interno NSC*

NSQ. Eferencias

N Paraventricular. Simpático. G. Pineal

N DorsomedialRegión TuberalN Talámicos ParaventricularesArea preópticaN septal lateralSustancia gris mesencefálica

Pineal. Melatonina

Núcleo supraquiasmático

Sincronizador ambiental o “zeitgeber”. Estímulo luminoso

Vía reticulohipotalámica

Aferencias hipotalámicas neuronales y humorales. Vías de acoplamiento

Ritmo circadiano

Ritmos circadianos humanos

Se mantienen en condiciones de aislamiento. Aschoff-1960

Desincronización interna

Tª corporalMelatininaCortisolExcreción K

Tº cutáneaPASueño-vigiliaExcreción Ca

Weber1979

Ritmos circadianos humanos

Mantienen orden temporal interno

Están vinculadas a un oscilador interno

Otros OsciladoresFood entrainable oscilator (FEO): Encarrila ritmo según alimentación.

Osciladores periféricos: Balsalobre A. Clock genes in mammalian peripherical tissues. Cell Tissue res 2002

NSQ:

Dorsoventral: oscilador más autónomo

Ventrolateral: encarrilamiento, fibras de retinaHamada T. J Neurosci 2001Lucas RL. Behav Brain Res 2001

Mecanismo genéticoGen Cry: induce Criptocromo

Genes Pre 1, Per 2, Per 3

Genes Clock y Bmall, activados por Criptocromo-Per2

Criptocromo-Per1 entra en el núcleo e inhibe la expresión de genes Cry y Per

Modelo circadiano-homeostático

Componente homeostático: necesidad de sueño que se acumula durante la vigilia

Componente circadiano

Ritmo circadiano de Tº-sueño

Tº cutánea inversa a Tª corporal

Tejidos perifericos amortiguan enfriamiento y calentamiento por vasoC y vasoD

Regualción de Tª en ärea pre-optica : Proyecciones termoaferentes.

Fármacos que promueven pérdida de calor (Melatonina, adenosina, temzepan…) facilitan el sueño.

CircadianRegulatory

system (NSQ)

Sistema Sleepiness/sleepregulatory system

(VLPO)

Sleep behavior

Thermoregulatorysystem (POAH)

LightMelatonin

Other

Thermicimputs

Trastornos de sueño por alteración de ritmo circadiano

Prevalencia

Desconocida:

32% de trabajadores nocturnos y 26% de turnos

83% Retraso de fase

12% ritmo libre

Menos de 2% ritmo irregular o avance de fase

Herramientas de valoraciónDiarios, agendas de sueño

Actigrafia

CuestionariosMorningness-eveningness questionnaire. Horne-ÖstbergMunich chronotype questionnaire

Marcadores de fase biológicaCurva de temperatura corporal (CBT)Ritmo de melatonina (DLMO)

Diarios, agendas de sueño

Actigrafia•Registro prolongado de actividad motora•Sensores piezo-eléctricos•Movimientos en 2-3 direcciones•Mano o pierna no dominante •Aproximan ritmo sueño-vigilia.

Actigrafia normal Alteracion fin de semana

Actigrafia normal Sd. Sueño insuficiente

Morningness-Eveningness Descrito por Horne y Ostberg. 1976

Traducido de una previa versión 1973 en sueco

Preferencias horarias para realizar diferentes situaciones.

Ej: Si no tiene nada organizado para hacer hoy a que hora se levantaría

Munich chronotype questionnaire

Cuestionarios

Curva de temperatura corporal (CBT)Sonda rectal.

Muy objetivo.

24 horas de duración.

Ambiente normal.

Contraindicaciones:hemorroides..

Temperatura cutánea

Inverso a la Tªcentral

La vasoD periférica disminuye el calor corporal

La vasoC periférica eleva la Tª

Temperatura normal

4.00h am

Determinación de Melatonina

Determinación de Melatonina

Sintesis a partir de la serotonina

Determinación de Melatonina

On-set: inicio de la producción

Acrofase: tiempo del pico máximo de producción

Off-set: tiempo en que finaliza la producción

On-set: inicio de la producciónAcrofase: tiempo del pico máximo de produccióOff-set: tiempo en que finaliza la producción

DLMO: momento en que la producción de melatonina llega a 4 pg/ml

No es necesario curva de 24h

5 muestras saliva

Dim light melatonin Onset

Trastornos de sueño por alteración de ritmo circadiano

Alteraciones endógenas:Trastornos en la fase del ciclo de sueño

Retraso de faseAvance de fase

Ciclo sueño-vigilia con periodo diferente a 24hRitmo sueño-vigilia irregularRitmo libre

Alteraciones exógenasAlteraciones por trabajo a turnoSíndrome de desincronización transmeridiana. Jet lag

Trastornos en la fase del ciclo de sueño

Retraso de faseDescrito en 1981 por Weitzman y Czeisler

Horario estable de sueño pero desplazado

Etiología desconocida

Polimorfismo en gen hPer3

Patofisiología:Tau más largaAlteraciones en la curva de respuesta a luz

Factores de riesgo: edad, sexo, exposición a la luz

Retraso de fase

Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia ClínicaFichero procesado: 2727124.T3_ (Mon Nov 13 08:24:52 2006)

35,5

36

36,5

37

37,5

38

8:07:009:07:00

10:07:0011:07:0012:07:0013:07:0014:07:0015:07:0016:07:0017:07:0018:07:0019:07:0020:07:0021:07:0022:07:0023:07:00

0:07:001:07:002:07:003:07:004:07:005:07:006:07:007:07:00

HORA

Tem

pera

tura

Lecturas Preproceso Ajuste

Mesor: 36,72ºAmplitud: 0,56ºAcrofase: 1084 min desde inicio

Ajuste: 87,46 %Oscilaciones: 1 5 ± 3 9 ciclos

Varón 28 añosNo AP de interésDificultad para levantarse por la mañana desde siempreAnalítica. RMN normalPérdida de trabajos

TTO: Normas higiénicasFototerapiaMelatonina

Retraso de fase. Control 6 meses

Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia ClínicaFichero procesado: 2727124.T3_ (Tue Apr 21 09:01:29 2009)

35,5

36

36,5

37

37,5

38

8:31 :009:31 :00

10 :31 :0011 :31 :0012 :31 :0013 :31 :0014 :31 :0015 :31 :0016 :31 :0017:31 :0018:31 :0019:31 :0020:31 :0021:31 :0022:31 :0023:31 :00

0:31 :001:31 :002:31 :003:31 :004:31 :005:31 :006:31 :007:31 :00

HORA

Tem

pera

tura

Lecturas Preproceso Ajuste

Mesor: 36,77ºAmplitud: 0,48ºAcrofase: 748 min desde inicio

Ajuste: 84,55 %Oscilaciones: 1,9 ± 8,5 ciclos

Niña 14a, acude por hipersomnia diurna de 2 a de evoluciónno AP de interèsEA: roncopatia, sueño inquieto.PSNG: IAH 5/H (ds:10, dl: 0,5) no PLMS, Ef: 95%

Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia ClínicaFichero procesado: 5260203.T3_ (Wed Sep 30 09:35:07 2009)

35,5

36

36,5

37

37,5

38

8:01:0

09:0

1:00

10:01

:0011

:01:00

12:01

:0013

:01:00

14:01

:0015

:01:00

16:01

:0017

:01:00

18:01

:0019

:01:00

20:01

:0021

:01:00

22:01

:0023

:01:00

0:01:0

01:0

1:00

2:01:0

03:0

1:00

4:01:0

05:0

1:00

6:01:0

07:0

1:00

HORA

Tem

pera

tura

Lecturas Preproceso Ajuste

Mesor: 36,78ºAmplitud: 0,46ºAcrofase: 592 min desde inicio

Ajuste: 74,66 %Oscilaciones: 1,9 ± 9,8 ciclos

Noelia Nuñez

Menos frecuente que el retraso de fase

No suelen acudir al especialista

Más frecuente en ancianos.

Sensación de sueño en últimas horas de la tarde.

EEG, RMN, PSG normales

En pacientes jóvenes. Mutación del gen Per2. Remplaza una serina por glicina en la proteina Per2, lo cual produce un acumulación más rápida de Per2 y se acorta el ciclo molecular.

Avance de fase

Ausencia de marcapasos

Asociado a patologias neurológicas

Retraso mental, demencias

Alzheimer

Ritmo sueño-vigilia irregular

Ritmo libre-Free runningLos pacientes muestran ritmos circadianos similares a aislamiento del exterior

Más frecuente en invidentes

Generalmente asociado a trastorno psiquiátrico

Inicio hacia los 20a y inicio raro después de los 30

Más frecuente en varones

Favorecido por horarios atípicos ó poca luz

Free-running

Varón 40 a

Fumador 20c/dia.

Consumo de cannabis y estimulantes de 14-32a

Brote psicótico hace 10 a

Tto: Fluoxetina, diacepan

Melatonina. Vit B12

Alteración por trabajo a turnos

La gran heterogeneidad de horarios laborales hace difícil unificar criterios

En USA uno de cinco trabajadores realiza turnos

Alteracion por trabajo a turnos

Asociado a deprivación de sueño o sd. de sueño insuficiente

Factores de riesgo: edad, sexo, tiempo de exposición a la luz, “madrugadores

Sd desincronización transmeridiana. Jet lag

Fatiga durante el día e imposibilidad de dormir por la noche

Sensación de indigestión

Disminución de la capacidad de concentración

Aumento de irritabilidad.

Cefalea

Jet lagSi la estancia en la nueva zona no compensa el reajuste completo

La adaptación es mejor al oeste

3-5 mg melatonina por la tarde hora local en el lugar de destino reducen la percepción de los síntomas

Tratamiento

Normas higénicas

Cronoterapia

Fototerapia

Melatonina. Ramelteon, agomelatina

Ejercicio

vit B12

Zolpiden, modafinil

Normas higénicas

Básicas en todos los trastornos de sueño

Imprescindibles en las alteraciones circadianas

Estrategias para favorecer tolerancia a turnos.-Educar al trabajador.-Disfrutar de buena luz durante la noche.-Evitar luz intensa a primeras horas de la

mañana.-Retrasar discretamente el momento de ir a

dormir.-Evitar cafeina y comidas copiosas.

Fototerapia

En las 6h posteriores al mín Tª 5.00am-11.00amadelanta el reloj circadianoTTO en Sd. de Retraso de fase

En las 6h anteriores al mín Tª 23.00-5.00Retrasa el relojTTO en Sd de Fase Adelantada

Jet lagForzaremos un Retraso de fase:

Para vuelos superiores a 9h el este y todos al oesteLuz entre 23.00 h-5.00 h del origen (6 h previas al min Tª)Evitar exposición entre las 5.00 h-11.00 del origen

Forzaremos un Avance de fasePara vuelos menores de 9 h el esteLuz en las 6 horas posteriores al mínimo tª corporal (5.00 h-11.00 h)

Melatonina

Hormona segregada en pineal

Sintetizada desde triptófanoSe metaboliza en hígado: 6-sulfatoxi-melatoninaVida media 3-45 min

Interacciones:• Betabloqueantes disminuyen su producción en

pineal• Omeprazol estimula citocromo P45

Melatonina

Efecto hipnótico Produce vasoD cutánea. Disminuye tª corporal. Sueño

Efecto CircadianoEn las horas posteriores al mín Tª retrasa la faseEn las horas posteriores al máx Tª avanza la fase

Melatonina

En Retraso de fase5 horas antes del DLMO Nunca antes de 19.00 h

En Avance de fase 10 h después del DLMO

Otros

-Agonistas de MelatoninaCircadinRamelteonAgomelatina

-Vit B12

-Zolpiden/ Modafinilo

Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia ClínicaFichero procesado: 5384671.T3_ (Wed Oct 01 10:04:44 2008)

35,5

36

36,5

37

37,5

38

38,5

8:01:0

09:0

1:00

10:01

:0011

:01:00

12:01

:0013

:01:00

14:01

:0015

:01:00

16:01

:0017

:01:00

18:01

:0019

:01:00

20:01

:0021

:01:00

22:01

:0023

:01:00

0:01:0

01:0

1:00

2:01:0

03:0

1:00

4:01:0

05:0

1:00

6:01:0

07:0

1:00

HORA

Tem

pera

tura

Lecturas Preproceso Ajuste

Mesor: 36,93ºAmplitud: 0,55ºAcrofase: 656 min desde inicio

Ajuste: 82,38 %Oscilaciones: 2,1 ± 6,5 ciclos

Marta Ruiz

Marta RuizHospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica

Fichero procesado: 5007218.T3_ (Fri Sep 04 09:25:37 2009)

35,5

36

36,5

37

37,5

38

38,5

8:01:0

09:0

1:00

10:01

:0011

:01:00

12:01

:0013

:01:00

14:01

:0015

:01:00

16:01

:0017

:01:00

18:01

:0019

:01:00

20:01

:0021

:01:00

22:01

:0023

:01:00

0:01:0

01:0

1:00

2:01:0

03:0

1:00

4:01:0

05:0

1:00

6:01:0

07:0

1:00

HORA

Tem

pera

tura

Lecturas Preproceso Ajuste

Mesor: 37,03ºAmplitud: 0,6ºAcrofase: 671 min desde inicio

Ajuste: 90,75 %Oscilaciones: 1,4 ± 3,7 ciclos

Temp normal

Trastorno de personalidad

Gracias

Gracias