CORSO DI LAUREA inScienze e tecniche psicologiche

Corso di Neurofisiologia Clinica

Guido RodriguezAndrea Brugnolo

Nicola GirtlerNeurofisiologia Clinica (DiNOG)

Università di Genova

NEUROCHIMICA DEL

COMPORTAMENTO

MODALITA’ DI COMUNICAZIONE INTERCELLULARE

SINAPTICHESINAPTICHE

Tipiche del SN

ANCESTRALIANCESTRALI

Autocrina (es. interleuchina-1)Paracrina (es. fattori di crescita)Endocrina (es. insulina)

Sinapsi chimicheCLASSIFICAZIONE DEI MEDIATORI SINAPTICI

NEUROTRASMETTITORI NEUROMODULATORI MESSAGGERI

RETROGRADI

Aminoacidi Ormoni NOGlutamato es. ADH Aspartato Neuropeptidi COGABA es. OppioidiGlicina Derivati dell’ acido arachido-Acetilcolina (Ach) nico

Amine biogeneCatecolamine (A, NA, DA)SerotoninaIstamina

Derivati Purinergici (Adenosina, ATP)

La scoperta dei neurotrasmettitori

1920 Otto Loewi utilizza 2 cuori di rana messi in due contenitori comunicanti pieni di fisiologica (un cuore è connesso al vago l’altro no). La stimolazione elettrica del vago s causa un rallentamento delle pulsazioni del cuore 1 e quindi dopo poco anche il secodo rallenta; Loewi ipotizza che la stimolazione del vago comporti il rilascio nel primo vaso di una sostanza chimica "Vagusstoff“, la quale passa poi al secondo . Oggi sappiamo che la sostanza è l’acetilcolina.

Recettori sinaptici

J. Langley nel 1907 introdusse il concetto di molecole recettrici.

I recettori sono proteineche legano i neurotrasmettitori e permettono la modificazione dei canali ionici nel versante postsinaptico

Recettori sinaptici

Potenziali postsinpatici

eccitatori e

inibitori

RecettoriIONOTROPI

e METABOTROPI

LE CATECOLAMINE

LE CATECOLAMINE

• Le catecolamine che agiscono come neurotrasmettitori sono la noradrenalina e la dopamina (l’adrenalina è secreta dal surrene e non è presente nel SNC).

• La via di sintesi è comune ed il fattore limitante è la tirosina idrossilasi. Non conosciamo ancora sostanze che interagiscano con questo enzima.

• Alcune sostanze possono competere con la formazione di dopamina e quindi dare origine a falsi neurotrasmettitori come l’octopamina nell’encefalopatia epatica o come altri prodotti durante la terapia con inibitori delle MAO (spiegherebbe l’effetto sulla pressione).

LE CATECOLAMINE

• LE VIE NORADRENERGICHE

Varie teorie sul ruolo del locus ceruleus nella memoria, nell’acquisire conoscenza, nell’ansia e nelle psicosi. Un più generale e più comprensibile ruolo può essere descritto come un sistema in grado di orientare il cervello verso gli stimoli derivanti dall’ambiente e dai visceri. Questo sistema è attivato da un gran numero di stimoli in relazione alla vigilanza, necessaria per esplorare l’ambiente.

LE CATECOLAMINE• Il sistema LC è una parte necessaria del controllo centrale del sistema

nervoso autonomo e della regolazione del ritmo veglia-sonno, ed è coinvolto nel meccanismo della ricompensa e del rinforzo.

• Si può ritenere che il sistema del LC è centrale nei disturbi affettivi, nei disordini d’ansia, nella dipendenza da sostanze psicoattive e nella sindrome d’astinenza.

FUNZIONI DELLA NORADRENALINA

Tono simpatico

Tono timico (umore) > teoria monoaminergica del disturbo bipolareVeglia e AttenzioneComportamento alimentareMemoriaDoloreMotilità

Recettori adrenergici

• Alfa-1. Legano solo NA e sono eccitatori. Vasi, canale digerente, sistema genitourinario, occhio, cute, SNC.

• Alfa-2. Autorecettori inibitori, regolano il rilascio delle catecolamine. Presenti anche nel SNC.

• Beta-1. Legano NA >> A e sono eccitatori. Regolano i parametri cardiaci. • Beta-2. Legano soprattutto A e sono eccitatori. Estesa distribuzione

periferica.• Beta-3. Poco conosciuti, presenti nel tessuto adiposo.

Sono tutti METABOTROPI.

LE CATECOLAMINE• LE VIE DOPAMINERGICHE

4 sistemi di proiezione, di questi: il mesocorticale, il mesolimbico, il nigro striatale hanno similarità farmacologiche. In generale il nigrostriatale (dalla nigra al caudato- putamen) influisce sull’inizio e mantenimeto dell’attività motoria. Il mesolimbico (all’amigdala, ippocampo, n. accumbens e area del setto) ed il mesocorticale (alle regioni frontali) nascono dal tegmento ventrale. Ci sono modalità di interscambio tra i due sistemi.Il tratto tuberoinfundibulare regola alcuni peptidi ipotalamici ed ipofisari (la prolattina aumenta se la dopamina è inibita = galattorrea per l’uso dei neurolettici = predizione dell’effetto).

LE CATECOLAMINE• Il sistema tuberoinfundibulare (che non ha autorecettori sul terminale

presinaptico) è inibito nello stress acuto (al contrario del sistema mesocorticale e mesolimbico) e la prolattina è uno dei cosidetti ormoni dello stress.

• I sistemi mesolimbico e mesocorticale sembrano importanti per l’inizio ed il mantenimento di comportamenti diretti al raggiungimento dello scopo ed all’ottenimento della ricompensa. Un’alterazione di questo sistema modifica il normale processo associativo e porta ad un malfunzionamento delle modalilità percettive delle aree eteromodali del lobo frontale. Da ciò incapacità a valutare stimoli non importanti forse alla base della perdita delle associazioni, percezioni deliranti e fuga delle idee: la dopamina sembra essere coinvolta anche nella regolazione dell’espressione dell’affettività. Una classica malattia di aumentato tono del sistema dopaminergico è la malattia di Huntington mentre il Parkinson è un classico esempio di diminizione del tono dopaminergico.

FUNZIONI DELLA DOPAMINATono vasomotorio, Trasmissione gangliare autonoma (cellule SIF)

Tono timico > gratificazione, euforia, aggressivitàIdeazione, pensiero creativo > teoria dopaminergica della schizofrenia (↓via

mesocorticale, ↑via mesolimbica)TermoregolazioneSessualità (neurolettici > anedonia)Comportamento alimentare

Recettori dopaminergici

Due famiglie di recettori esclusivamente METABOTROPI:D1-like family.

Sono eccitatori. Comprende:

D1. striato (soprattutto neuroni nigrostriatali a sostanza P/dinorfina), tubercolo olfattivo, isole di Calleja (cellule a granuli), nucleo endopeduncolare, neocorteccia, ippocampo, amigdala, retina

D5. ippocampo, nucleo talamico parafascicolare, nucleo mammilare laterale

Recettori dopaminergiciD2-like family.

Sono inibitori. Comprende:

D2. striato, tubercolo olfattivo, setto, ipotalamo, ippocampo, corteccia cerebrale, sostanza nera e area tegmentale ventrale (autorecettore), cellule melanotrofe e mammotrofe dell’adenoipofisi

D3. isole di Calleja, guscio (shell) del nucleo accumbens, archicerebello, zone ventricolare subependimale, sostanza nera e area tegmentale ventrale

D4. corteccia frontale, temporale, cingolata ed entorinale, nucleo settale laterale, nucleo preottico mediale, ippocampo, cellule a granuli cerebellari, ipofisi, retina, cuore

ALTRE AMINE BIOGENESerotonina

La via di sintesi è analoga a quella delle catecolamine, ma l’elemento limitante è l’assunzione di triptofano nei neuroni.Il triptofano attraversa la barriera ematoencefalica grazie ad un meccanismo di trasporto attivo per il quale compete con altri aminoacidi neutri, quali leucina, lisina e metionina. L’attivita’ di questo meccanismo di trasporto e’ favorita dalla presenza di insulina e di glucosio. Altro aspetto interessante di questo sistema e’ il fatto che il triptofano e’ uno dei pochi aminoacidi che si trovi in forma legata in quantita’ significativa a livello plasmatico. L’effettivo sito di legame e’ rappresentato dal recettore per gli acidi grassi dell’albumina. Questa modalita’, in ultimo, determina il fatto che la sintesi di serotonina sia sotto il controllo di una serie di fattori limitanti. Ad esempio, tutto cio’ che provoca un aumento di acidi grassi liberi determina lo spiazzamento del triptofano dal sito di legame, aumentandone quindi la quantita’ libera in grado di oltrepassare la BEE. Alcuni esempi: ogni evento stressante che aumenta la risposta dei glucocorticoidi, l’esercizio fisico, l’intossicazione acuta da alcol. Il metabolismo della serotonina e’ essenzialmente dovuto alle MAO; il metabolita principale e’ rappresentato dal 5HIAA.

ALTRE AMINE BIOGENE• LE VIE SEROTONINERGICHE

Nascono dal nucleo del rafe dorsale e dal rafe magnus che agiscono come facilitatori del processo di informazione tramite gli input ascendenti. Un esempio è il sonno ad onda lenta. Altre implicazioni dovute agli input sensori verso questi nuclei sono rappresentate dal sensory gating e dall’attenzione diretta. Il Locus Ceruleus è importante nel risveglio e nella vigilanza. La Vigilanza è uno stato di aumentato risveglio ed e’ necessaria per focalizzare e dirigere l’attenzione, ma non e’ sufficiente. La focalizzazione dell’attenzione richiede che le informazioni entranti dal sensorio ricevano una priorita’ a seconda dell’importanza. Se gli stimoli non vengono rinforzati, si ha un processo di abituazione. Una carenza nell’attenzione diretta puo’ apparire come una mancanza di concentrazione.

• LE VIE SEROTONINERGICHE

ALTRE AMINE BIOGENE

FUNZIONI DELLA SEROTONINA

Motilità digerente, Tono vasomotorio, Emostasi

Tono timico (umore) > teoria monoaminergica del disturbo bipolareMotilitàDoloreComportamento alimentare > farmaci anoressizzantiSessualità > controbilancia la DAControllo neuroendocrinoTermoregolazione > controbilancia la DASocievolezza > paroxetina un tempo pubblicizzata come “farmaco per la

timidezza patologica”Percezione > allucinogeni, entattogeni e psicodislettici

Recettori serotoninergiciComplessa famiglia recettoriale (5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, 5HT7), con numerose isoforme. Sono tutti METABOTROPI tranne 5HT3.

5HT1 sono stati suddivisi in quattro sottotipi principali, il più importante dei quali è il 5HT-1a, localizzato nel rafe e nell’ippocampo. Questo recettore agisce quale autorecettore nel modulare il rilascio di 5HT dai neuroni presinaptici. Inoltre, I recettori 5HT-1a sono legati alla proteina G e sono stati messi in relazione con i processi di termoregolazione, di risposta arteriolare vasomotoria, con l’ipotensione, con il comportamento sessuale e forse anche con il sonno.

5HT-2 sono localizzati nella corteccia e sono stati messi in relazione con l’aggregazione piastrinica, con la vasocostrizione, con movimenti improvvisi del capo e forse con il sonno. Dal punto di vista farmacologico, questi recettori sono importanti e possono essere interessati da un’ampia varietà di agenti farmacologici, compresi i butirrofenoni e le fenotiazine.

5HT-3 è presente nell’area postrema che stimola il vomito.

ALTRE AMINE BIOGENEIstamina

L’istamina viene sinentizzata per decarbossilazione dell’istidina, mentre il catabolismo è ad opera di istaminasi, MAO, aldeide idrogenasi. E’ prodotta soprattutto a livello locale, mentre nel SNC è molto concentrata a livello ipotalamico (nuclei tubero-mammillari).

• LE VIE ISTAMINERGICHEFUNZIONI DELL’ISTAMINA

Flogosi, Tono Vasomotorio,Immunosensibilità, Secrezioneossintica gastrica, Motilitàuterina

Veglia > gli antiistaminici hanno effetti ipnotici

TermoregolazioneSecrezione neuroendocrina

Recettori istaminergiciH1. Molto rappresenato nel SNC, ma anche miocardio, tratto genitourinario, coclea, mastociti, arterie craniche.

H2. Soprattutto a livello periferico (mucosa gastrica, utero, neutrofili, vasi), ma anche corteccia, cervelletto, gangli della base, ippocampo.

H3. Autorecettore inibitorio presente soprattutto nel SNC e possibile bersaglio farmacologico per i disturbi del sonno. Modula un gran numero di vie neurochimiche centrali (tra cui nigro-striatale e colinergica).

H4. Per lo più diffuso tra le cellule infiammatorie (eosinofili e mastociti).

Sono tutti METABOTROPI.

ACETILCOLINAViene sintetizzata a partire da colina (dieta, metabolismo lipidico) e acetilCoA. L’enzima colinacetiltransferasi (CAT) è contenuto solo nelle cellule che sintetizzano l’acetilcolina e quindi ne è un marker. Il catabolismo, molto rapido, è dovuto all’acetilcolinesterasi (vera o falsa), enzima particolarmente importante dal punto di vista farmacologico (AD, gas nervivi ecc). Dopo il rilascio nella sinapsi, l’acetilcolina viene idrolizzata a colina ed acetato; la colina viene recuperata nel neurone presinaptico (grazie alle proteine HACU) e quindi utilizzata per una nuova sintesi di acetilcolina o per sintetizzare fosfolipidi che possono servire come deposito di colina.

E’ un classico neurotrasmettitore eccitatorio

FUNZIONI PERIFERICHE

Contrazione muscolare scheletricaTrasmissione gangliareTrasmissione postgangliare parasimpaticaSecrezione catecolamine surrenaliche

ACETILCOLINA• LE VIE COLINERGICHE

La via basalo-corticale proietta dal nucleo basale del Meynert alla corteccia e risulta compromessa nella demenza di Alzheimer. Il nucleo sembra coinvolto nei processi di apprendimento e di memoria e nei processi di integrazione cognitiva delle informazioni vegetative e di rilevanza motivazionale. Il secondo sistema nasce dal tronco e manda fibre nel mesencefalo e nel talamo: sembra collegato al ritmo sonno veglia ed alla insorgenza del sonno REM. Si ritiene che i neuroni di questi nuclei funzionino come dei filtri sensoriali e alcuni studi hanno riportato in alcuni malati schizofrenici una minore disponibilità di CAT nei nuclei pontini colinergici. Il significato di questa condizione è incerto, anche se è noto che gli agenti anticolinergici ad alte dosi mimano condizioni di psicosi.

Il terzo gruppo di neuroni colinergici si trova nei gangli della base e sembra che abbiano un ruolo nelle alterazioni del movimento.

Recettori colinergici

• Esistono due tipi principali di recettori colinergici, basati su di un legame differenziale: il recettore muscarinico ed il recettore nicotinico.

• Le tecniche di medicina nucleare sono in grado di legare preferibilmente i recettori muscarinici con agenti quali la dexitimide o il QNB. Sono in corso studi per valutare la sensibilità di questi agenti nella valutazione della malattia di Alzheimer.

• Analisi genetiche hanno dimostrato l’esistenza di cinque sottotipi di recettori muscarinici, tutti legati alla proteina G. (metabotropici) Questi sottotipi sembrano inoltre essere diversamente distribuiti nel cervello dei Mammiferi.

• Il recettore nicotinico è un recettore ionotropico composto di cinque subunità. E’ interessante notare che l’iniezione nel coniglio di una delle subunità più lipofile dà luogo ad una sindrome indistinguibile dalla miastenia grave. Ciò sembra confermare il sospetto che la MG sia una malattia autoimmune. Il recettore nicotinico è un sistema canale-ligando composto di cinque subunità. E’ il principale responsabile degli effetti periferici dell’acetilcolina a livello dei gangli periferici e della giunzione neuromuscolare. Ci potrebbero essere alcuni recettori nicotinici centrali, ma il loro contributo è incerto.

GLUTAMMATO•Il Glutammato e’ considerato il principale aminoacido eccitatorio del SNC e il suo ruolo nel metabolismo cellulare e’ ben conosciuto. •E’ largamente distribuito lungo tutto l’asse neurale. Le regioni in cui esso sembra assumere particolare importanza sono le cellule granulari del cervelletto, le cellule piramidali dell’ippocampo,le cellule di Betz della motor strip e le proiezioni dei lobi frontali sui gangli basali. •E’ stato difficile riconoscere al glutammato il suo ruolo di neurotrasmettitore, in quanto e’ presente solo in piccola percentuale nelle vescicole sinaptiche: la stragrande maggioranza e’ infatti presente come intermedio metabolico. La possibilità di definire il ruolo del glutammato e’ risultata dalla scoperta dei recettori specifici per questa molecola e dalla loro definizione tramite marcatura con diversi analoghi.

FUNZIONI ED EFFETTI DEL GLUTAMMATO

MotilitàMemoria

EpilettogenesiAllucinazioni > sostanze dissociative (es. PCD) > possibile ruolo nella schizofrenia???Neurotossicità > XTC, squilibri metabolici

Recettori glutammatergici

Esistono quattro tipi di recettori per il glutammato con una certa importanza. Certamente col tempo ne saranno scoperti molti altri e la nomenclatura potrebbe subire numerose variazioni nei prossimi anni. I 4 sottotipi sono:

•Il recettore NMDA •Il recettore quisqualte (AMPA)•Il recettore cainato •Il recettore metabotropico Caratteristica comune di questi recettori e’ la depolarizzazione del potenziale di membrana, con in più alcune peculiarità che rendono questo sistema particolarmente interessante. Intanto, l’insieme dei recettori sembra possedere un certo grado di cooperatività’, cioè funzionano sostanzialmente in contemporanea (vedi sotto)

Va notato che il recettore NMDA è inattivo in presenza di ioni Mg++ che bloccano il canale del calcio. Affinché esso ridiventi attivo, è necessario che il magnesio liberi il sito occupato nel canale. Ciò viene determinato dalla depolarizzazione di membrana indotta dagli altri recettori per il glutammato. Una volta che questo evento si sia verificato e il recettore sia di nuovo attivo, avviene un processo chiamato eccitotossicità, dovuto all’apertura dei canali del calcio e che risulta in un aumento del calcio libero. L’entità del danno sembra essere per lo più limitata da un meccanismo energia-dipendente che lega il calcio. In situazioni di ischemia o di ipoglicemia questo sistema non funziona e si ha una eccitotossicità elevata. Si è ripetutamente cercato di individuare specifici recettori NMDA che proteggano dal danno di tipo ischemico. Alcuni dei composti scoperti fino ad oggi sono i benzomorfani, il MK801, e la fenciclidina, molecole che possiedono attività psicotomimetica, e che pertanto sono di utilità limitata. Pertanto l’attenzione viene ora focalizzata sul canale del calcio stesso. Un altro sito potenziale è quello della glicina, che agisce come facilitatore allosterico. Il legame della glicina accresce la capacità del glutammato di attivare apparentemente il canale; non è chiaro se si tratti anche dello stesso sito su cui agisce l’acido nitrico.

Recettori glutammatergici

GABA(Acido gamma-amino-butirrico)

• L’acido gamma amino butirrico GABA è stato identificato nel cervello dei mammiferi negli anni ’50 ed è ritenuto essere il maggiore neurotrasmettitore di tipo inibitorio. E’ sintetizzato dall’enzima Glutamico acido decarbossilasi (GAD), enzima fattore-dipendente. E’ noto che una deficienza congenita di vitamina B6 predispone a convulsioni che rispondono alla terapia con vitamina B6.

• Dopo il rilascio, il GABA puo’ essere recuperato dai neuroni o dagli astrociti. Sembra inoltre che il rilascio del GABA sia anche sotto il controllo di un autorecettore. Il GABA viene metabolizzato dall’enzima GABA transaminasi (GABA-T) per formare la semialdeide dell’acido succinico. Questa viene ulteriormente metabolizzata ad acido succinico, che e’ un intermedio del ciclo di Krebs. L’enzima GABA-T e’ inibito dall’acido valproico, il che suggerisce che l’acido valproico sia una molecola GABAergica. Per il metabolismo GABAergico esistono anche percorsi alternativi.

GABA(Acido gamma-amino-butirrico)

• Neuroni GABAergici sono presenti in: corteccia, cervelletto, ippocampo, talamo, gangli della base, retina, midollo spinale.

FUNZIONE DEL GABA

Regolazione dell’eccitabilità neuronale

Quando c’è un deficit di funzione GABAergica:

• Epilettogenesi• Depressione• Ansia

Quando c’è un eccesso di funzione GABAergica:

• Soppressione dell’attività del SNC (es. intossicazione etilica, BDZ)

Recettori GABAergiciCe ne sono due fondamentali sottotipi, GABA-A (IONOTROPO) e GABA-B (METABOTROPO). GABA-A è quello prevalente nel cervello dei Mammiferi. E’ simile al recettore per l’acetilcolina in quanto correlato con un canale ionico, in questo caso quello per il cloruro. Il legame del GABA a questo recettore comporta un aumento di permeabilità allo ione cloruro e conseguentemente iperpolarizzazione o inibizione del neurone. Il recettore GABA-a è costituito da quattro subunità fondamentali, i peptidi 2-alfa e 2-beta che circondano il canale del cloro. In questo complesso sono presenti tre fondamentali siti di legame:Il primo è il sito del GABA, il secondo quello delle benzodiazepine, il terzo è interno al canale ed è sostanzialmente un sito per i barbiturici.Il legame al sito delle benzodiazepine può avere tre tipi di effetto: agonismo, agonismo inverso, antagonismo. I tipici farmaci ansiolitici o sedativi ipnotici, come il diazepam e il lorazepam, agiscono come agonisti di questi recettori. Il loro legame aumenta l’affinità del recettore per il GABA: ciò dà luogo ad un aumento dell’entrata degli ioni cloruro. L’effetto di agonismo inverso avviene invece con le beta-carboline. Questi agenti riducono l’intake del cloruro al di sotto del livello basale: clinicamente, questa situazione è accompagnata da uno stato ansioso. Le molecole antagoniste come il flumazenil agiscono invece spiazzando gli agonisti e gli agonisti inversi, senza un’azione diretta sui canali del cloro.

Recettori GABAergici

•GABA-B è collegato alla proteina G ed è distinto dai siti per il GABA-A. La maggiore concentrazione di recettori GABA-B si trova nei nuclei interpeduncolari e nel cervelletto. Sembra che uno dei suoi effetti principali sia l’aumento dell’efflusso di potassio dalla cellula. Ciò si tradurrebbe in un’iperpolarizzazione. Dal punto di vista farmacologico, il baclofen è considerato un agonista GABA-b, il cui effetto fondamentale è il miorilassamento. •Esiste una relazione significativa tra la dopamina e il GABA. In generale il GABA agisce riducendo l’attivazione dei neuroni dopaminergici nel tegmento e nella substantia nigra. Questo è alla base dell’uso delle benzodiazepine come strategia di rinforzo nel trattamento delle psicosi. Inoltre, le benzodiazepine possono essere utili nel caso di un’iperattività della dopamina nello striato motorio, come nella corea di Huntington o Discinesia tardiva. Si pensa che esse agiscano aumentando l’inibizione da feedback da parte dei neuroni GABAergici del globo pallido e del putamen verso i neuroni dopaminergici della substantia nigra, costituendo un importante meccanismo di regolazione dell’attività di questi ultimi.

NEUROPEPTIDI E NEURO-ORMONI

Sono numerosissimi, diffusamente distribuiti in varie sedi del SNC e hanno effetti per lo più modulatori.

SOMATOSTATINA > regola motilità, stato di arousal corticale (sedazione), secrezione neuro-endocrina. Ippocampo, talamo, gangli vertebrali, neocorteccia, amigdala.

SECRETINE > come il VIP, coliberato con l’Ach in ipotalamo e striato.

ORMONI STEROIDI > Ho tiroidei importanti per la loro azione neurotropa e neurotrofica (si pensi al cretinismo).Ho sessuali (soprattutto testosterone, in entrambi i sessi) regolano le funzioni limbiche e influenzano il dimorfismo sessuale delle funzioni cognitive.Cortisolo ha importanti funzioni modulatorie nella memoria e nello stress; quello esogeno può produrre effetti psicotomimetici.

TACHININE > come la sostanza P (ponte, rafe midollare) che modula la percezione dolorifica, il vomito e l’ansia.

VARI NEUROPEPTIDI > come neuropeptide Y e colecistochinina che regolano il comportamento alimentare.

NEUROPEPTIDI E NEURO-ORMONIORMONI IPOTALAMO-IPOFISARIADH e Ossitocina (OT) sono prodotti dai nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo endocrino, immaganizzati nella neuroipofisi e secreti in risposta a stimoli opportuni e con significato molto diverso.Hanno recettori variamente distribuiti in talamo, ippocampo, sistema limbico, sostanza nera, midollo spinale; utero, mammella e nefroni.Sono coinvolte in:Assunzione di liquidiMemoriaAttenzioneComportamento maternoComportamento sessuale (OT release time-locked to orgasm phase)Negli ultimi anni, sono stati effetuati alcuni studi che vertono sull’endocrinologia del comportamento e, in particolare, della vita sentimentale.L’OT è un ormone che si libera durante il rapporto sessuale e nell’ambito di contesti comportamentali che riferiscono ad atteggiamenti di intimità e di affetto, come l’abbraccio (“hug hormone”), il bacio o l’accarezzamneto.Pertanto, alcuni autori hanno ipotizzato un ruolo significativo dell’OT nella vita sentimentale e affettiva dell’individuo, alcuni addirittura propongono che potrebbe infuenzare la plasticità corticale in modo che si rinforzino circuiti neuronali alla base di relazioni affettive stabili e durature > BONDING HORMONE.

NEUROPEPTIDI E NEURO-ORMONIPEPTIDI OPPIOIDI

Per agente ANALGESICO si intende una sostanza farmacologicamente capace di sopprimere la percezione dolorifica (un agente ANESTETICO, invece, sopprime due o più modalità sensoriali; l’analgesia rientra tre le prime fasi dell’anestesia).

OPPIACEI > analgesici esogeni, come morfina, codeina, eroina, metadone. Derivano dall’oppio (nepente), la resina che si estrae dal lattice delle spore immature del papavero sonnifero. L’uso dell’oppio a scopi medici e rituali è conosciuto fin dall’antichità (i Sumeri ne parlavano già al 4000 aC, riferendosi al Papaver Somniferum come la “pianta della felicità”).

Era molto diffuso nel XIX dC, usato anche dagli artisti a scopo ricreativo e perché si credeva aumentasse la creatività (Samuel T. Coleridge, “Kubla Khan”).Successivamente, nel 1913 la Harrison Narcotic Act ha vietato l’uso non medico degli oppiacei (si erano già fatti vedere gli effetti dell’eroina...).

PEPTIDI OPPIOIDI

OPPIOIDI > analgesici endogeni, prodotti dal nostro organismo; sono praticamente ubiquitari nel SNC. Già negli anni ’30 si notava che la stimolazione elettrica di certe aree cerebrali, come il PAG o la porzione rostrale del bulbo, poteva produrre effetti analgesici.Verso la metà degli anni ’70 si venne poi a sapere che tale effetto è dovuto alla produzione endogena di peptidi che mimano l’azione della morfina (analgesico a titolo di prototipo) > ENCEFALINE ENDORFINE DINORFINE

Recettori per gli oppioidiDelta. Encefalinergico specifico. Corteccia, bulbo olfattivo, tubercolo olfattivo, caudato, putamen, nucleo accumbens, amigdala, midollo spinale; utero, cellule immuni, cute. Mu. Endorfinergico specifico, lega anche encefaline e morfina. E’ diffusissimo. Kappa. Dinorfinergico specifico. Distribuzione simile a delta.

NOP. Lega la NOCICETTINA (orfanina FQ), un oppioide dinorfino-simile scoperto più recentemente.Sigma. Lega l’allucinogeno fenciclidina (PCD), un vecchio anestetico dissociativo; è discussa la sua appartenenza ai recettori oppioidi (perché insensibile al naloxone).

NEUROPEPTIDI E NEURO-ORMONI

NEUROPEPTIDI E NEURO-ORMONIPEPTIDI OPPIOIDI

ENCEFALINE > storicamente furono scoperte per prime, ma sono le meno potenti. Derivano dalla pre-encefalina e sono le protagoniste dell’analgesia spinale endogena.Altri effetti: analgesia centrale (stress), sedazione, tono timico.

ENDORFINE > “morfine endogene”, potenza media tra encefaline e dinorfine. Derivano dalla POMC per spicing alternativo. Sono principalmente coinvolte nell’analgesia centrale da stress (liberate insieme all’ACTH). Altri effetti: catatonia, euforia, analgesia spinale (stimoli termo-nocicettivi).

DINORFINE > sono le più potenti. Hanno effetti a breve termine e se ne studia l’uso come farmaco per l’assuefazione alla cocaina e come antidepressivo (un’antagonista).Effetti: analgesia spinale (stimoli meccano-nocicettivi) e centrale, disforia, appetito.

FUNZIONI PERIFERICHE prurito (liberazione HA mastocitica), immunosoppressione, inibizione motilità uterina-urinaria-intestinale, vasodilatazione, soppressione della tosse.

NEUROPEPTIDI E NEURO-ORMONIPEPTIDI OPPIOIDI

FUNZIONI CENTRALI

AnalgesiaTono timicoVigilanzaMemoria > la dinorfina ha effetti amnesizzanti, mentre l’encefalina potenzia a livello ippocampale il consolidamento degli engrammi. Il recettore NMDA facilita l’attività dell’ultima e inibisce quella della dinorfina.Piacere conscio (gratificazione) > modulazione via dopaminergica a livello dell’accumbens Piacere inconscio (liking) > agiscono direttamente su recettori oppioidi a livello dell’accumbens > blocco interneuroni GABAergiciComportamento alimentare (assunzione di zuccheri)Comportamento sessuale (endorfine = “ormoni del piacere”)VomitoSecrezione neuroendocrina (PRL)MiosiDepressione respiratoria

DISTURBI MEDICI DI PROBABILE EZIOLOGIA NEUROCHIMICA

• M. DI PARKINSON: ↓ via nigrostriatale e altri nuclei pigmentati (rafe, locus ceruleus, nuclei colinergici); ↑ interneuroni colinergici intrastriatali

• M. DI HUNTINGTON: ↑ via nigrostriatale • M. DI ALZHEIMER: degenerazione vie colinergiche; neurotossicità glutamatergica• EPILESSIE: ↑ attività glutamatergica, ↓ attività GABAergica• CEFALEA: i farmaci antiemicranici funzionerebbero attivando il rilascio di 5HT• DISTURBI DEL SONNO: complesse interazioni tra catecolamine, Ach, 5HT, HA• TICS: possibile coinvolgimento 5HT?

• ENCEFALOPATIA EPATICA: sintesi di falsi o deboli neurotrasmettitori• SINDROME SEROTONINERGICA DA CARCINOIDE: tossicità multi-organo

5HTergica

In molte malattie neuro-comportamentali si osserva disregolazione degli assi neuro-endocrini.

DISTURBI MEDICI DI PROBABILE EZIOLOGIA NEUROCHIMICA

• SCHIZOFRENIA: ↓ via mesocorticale e ↑ via mesolimbica; disfunzione glutamatergica; complesse interazioni anche con 5HT, GABA, Ach, endorfine

• DISTURBO BIPOLARE: ↓ NA e 5HT (depressione), ↑ NA e ↓ 5HT (mania); ipoattività GABAergica (in entrambe); possibile coinvolgimento Ach e glutamato

• DISTURBI D’ANSIA: ↓ NA, 5HT, GABA; possibile coinvolgimento neuropeptidi (ADH)

• DISTURBI DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE: disfunzioni neurochimiche/endocrine, soprattutto nella bulimia

NEUROCHIMICA DELLA DIPENDENZA DA SOSTANZE D’ABUSO

Le dipendenze possono essere innate (es. acqua, cibo) o acquisite. Tra le seconde troviamo dipendenze fisiologiche o patologiche e le dipendenze terapeutiche (es. insulina nel DM1).Alla neurobiologia della dipendenza interessano soprattutto le dipendenze patologiche da sostanze psicoattive, che possono essere fisiche e/o psichiche.

Due dei principali criteri per parlare di “dipendenza da sostanze” sono:•TOLLERANZA > necessità di aumentare la quantità di sostanza assunta per raggiungere l’effetto desiderato e/o calo dell’effetto desiderato per l’uso continuato del medesimo dosaggio•ASTINENZA > sviluppo di una sindrome caratteristica per ogni sostanza, a seguito di marcata sospensione o riduzione della stessa

Queste caratteristiche denunciano una dipendenza FISICA e possono essere attese nel caso delle dipendenze terapeutiche (es. beta-bloccanti); non sono obbligatoriamente presenti in tutte le tossicodipendenze.

Si parla di ABUSO DI SOSTANZE quando vi sia presente un uso ripetitivo delle stesse che può condurre a problemi di salute e psicosociali, con o senzala presenza di astinenza o di assuefazione.

L’ASSUEFAZIONE (addiction) (tossicofilia) è una malattia bio-psico-sociale caratterizzata dall’uso continuato di sostanze psicoattive, senza tener conto dei possibili danni biologici, psicologici e sociali che ne derivano, e da alterazioni neurochimiche documentate. Denuncia la presenza di una dipendenza assolutamente patologica, caratterizzata da comportamenti ripetitivi e compulsivi verso l’assunzione di una determinata sostanza. Due ne sono i punti cardine, che la differenziano dalle dipendenze terapeutiche:

• Craving > desiderio incotrollabile per l’assunzione della sostanza; vi è una base neurobiologica

• Drug-seeking behavior > i comportamenti intrappresi per la ricerca della sostanza

Esempio: un paziente che assume morfina o metadone può aumentare la dose per ottenere l’effetto desiderato, ma non si crea un bisogno psicopatologico di dipendenza, anche perché non li usa a scopo ricreativo; l’eroinomane, invece, presenta il craving.

CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE D’ABUSO PSICOATTIVE

Non tutte le sostanze psicoattive si identificano nelle sostanze d’abuso, adesempio è difficile che ciò succeda con i neurolettici. Non tutte le sostanze d’abuso sono psicoattive, com’ è il caso di parecchiesostanze usate nel doping (es. steroidi sessuali, emopoietina).

Approccio Classificativo• DEPRESSORI DEL SNC Esempi: Alcol, eroina, barbiturici, solventi (es. etere, cloroformio), BDZ

• STIMOLANTI DEL SNC Esempi: Cocaina, anfetamine dopaminomimetiche, nicotina, caffeina ed altrexantine, sostanze inalanti (es. nitriti)

• ALLUCINOGENIInnumerevoli, tra cui: LSD, XTC, sostanze naturali (es. mescalina), dissociativi(es. ketamina, PCD, destrometorfano), cannabis

Da notare che alcune classificazioni sono convenzionali, per comodità descrittiva(es. XTC > “entattogeno” e sostanza con effetti overlap tra allucinogeno epsicostimolante)

Caffeina + Nicotina + Alcol = “domestic drugs”

BASI NEUROBIOLOGICHE DELL’ASSUEFAZIONE

Il Circuito della Ricompensa

HT laterale + nuclei settali + amigdala + nucleo accumbens + corteccia limbica frontale (ACC, OFC), uniti dal fascicolo proencefalico mediale che trasporta la maggior parte delle vie monoaminergiche del tronco encefalico

•Come si sviluppano alcuni comportamenti? Il ruolo dei meccanismi della “ricompensa”.

Per “ricompensa” si intende la capacità del nostro cervello di

comprende che un’azione è “positiva” perchè risponde a quanto previsto o desiderato dall’individuo;

i collegamenti che servono a “sintetizzare” questa azione

saranno resi più stabili insieme ad una ricompensa di “piacere”.

Il contrario per azioni che non rispondono al goal.

Quando la corteccia riceve ed elabora uno stimolo sensoriale che potrebbe indicare una possibile “ricompensa” manda un segnale ad un’area del mesencefalo –area del tegmento ventrale- la cui attività aumenta.

L’area del tegmento rilascia dopamina in varie regioni cerebrali quali il nucleo accumbens, il nucleo del setto, l’amigdala e la corteccia prefrontale.

Lo zucchero cala nel sangue

Fame

Aumento lo zucchero nel sangue

a) Con una flebo di glucosata

b) Con un piatto i ravioli

La ricompensa dei ravioli non è quella della flebo

Non tutte le “ricompense”

sono uguali

Faccio un’azione come quella di “leggere”

L’azione è finalizzata ad imparare

Perché leggo ed imparo?

Perché mi piacerebbe vincere il premio Nobel l

Perché mi piace leggere Topolino e non siamo tutti uguali

A volte la “ricompensa” è difficile da intuire

Quando il cervello ottiene una ricompensa anche se non “attesa”

aumenta la scarica nella corteccia prefrontale

Braver & Cohen 2000

La ricompensa

So di aver vinto Ricevo la vincita

Quando si verifica una discrepanza tra la ricompensa che si ottiene e quella che avremmo atteso?

C’è l’errore!Come si riconosce?

Quando avviene il riconoscimento dell’errore si attivano moltissime aree cerebrali.Potrebbe essere il funzionamento tipico se dobbiamo apprendere dagli errori.

Il sistema ricompensa- riconoscimento dell’errore

si evolve.

Esagerata attivazione del nucleo accumbens negli adolescenti. In contrasto l’estensione dell’attivazione della corteccia frontale degli adolescenti sembra più quella dei bambini che quella degli adulti.

BASI NEUROBIOLOGICHE DELL’ASSUEFAZIONE

Il nucleo accumbens (NAc) fa parte, insieme alle relative porzioni ventrali delcaudato e del putamen, dello STRIATO VENTRALE o LIMBICO. Riceve la via dopaminergica mesolimbica e può essere funzionalmentesuddiviso in due parti:

• Core: importante per funzioni somatomotorie• Shell: importante nell’acquisizione di comportamenti associati a stimoli

motivazionali rilevanti

Entrambi giocano un proprio ruolo nei comportamenti appresi e nelcondizionamento pavloviano.

Recentemente è stato scoperto che, mentre il NAc è importante negli stadiiniziali di induzione della dipendenza, caudato e putamen sembranocontribuire alla formazione dell’abitudine di assumere la sostanza > casualversus habitual drug-use shift. Tale processo è presumibilmente dovuto a fenomeni di plasticità a lungotermine sequenziali e reciprochi.

BASI NEUROBIOLOGICHE DELL’ASSUEFAZIONE

Il potenziale di dipendenza/assuefazione di una sostanza d’abuso sembra essere dovuto soprattutto, ma non esclusivamente, alla sua capacità di modulare la trasmissione dopaminergica a livello del nucleo accumbens. Infatti, alcune di queste sostanze non hanno un effetto diretto su tale modulazione, ma possono interferire tramite altre vie neurochimiche, come il GABA e la 5HT; di conseguenza, l’attivazione della via dopaminergica mesolimbica rappresenta la via finale comune dell’assuefazione e non necessariamente ne è l’evento iniziale.

Il circuito mesolimbico e le modificazioni neurochimiche che vi avvengono ci spiega il correlato neurobiologico delle caratteristiche dell’assuefazione (craving, drug-seeking behavior) ma NON gli effetti comportamentali “tipici” di una determinata sostanza.

Esempio: l’eroina blocca i neuroni GABAergici che proiettano al NAc, liberandone l’attività > assuefazione attiva i recettori oppioidi > effetti comportamentali: sedazione, euforia (se si lega ai recettori mu), rash, prurito ecc

BASI NEUROBIOLOGICHE DELL’ASSUEFAZIONECorteccia insulare ed assuefazione alla nicotina

Damage to the Insula Disrupts Addiction to Cigarette SmokingNasir H. Naqvi et al, Science 26, January 2007

The results of this study suggest that the insula is a critical neural substrate for the urge to smoke, although they do not in themselves indicate why the insula, a region known to play a role in the representation of the bodily states), would play such an important role in urge. A clue may be provided by the account of one patient in our sample who quit smoking immediately after he suffered a stroke that damaged his left insula. He stated that he quit because his "body forgot the urge to smoke" . His experience suggests that the insula plays a role in the feeling that smoking is a bodily need. Indeed, much of the pleasure and satiety that is obtained from smoking is derived from its bodily effects, in particular its impact on the airway. In addition, nicotine withdrawal is associated with changes in autonomic and endocrine function, which may contribute to its unpleasantness. Current evidence suggests that the insula plays a role in conscious feelings by anticipating the bodily effects of emotional events. The insula may therefore function in the conscious urge to smoke by anticipating pleasure from the airway effects of smoking and/or relief from the aversive autonomic effects of nicotine withdrawal. Thus, damage to the insula could lead a smoker to feel that his or her body has "forgotten" the urge to smoke.

FUNZIONI DELLA NICOTINA NEL SNC(Benowitz, 1996):

• Migliora le prestazioni cognitive• Innalza il tono timico• Induce uno stato di benessere soggettivo• Riduce lo stress emotivo

T U T T A V I Aè la sostanza con il massimo potenziale di assuefazione ↑ tasso di morbidità e di mortalità per altre sostanze presenti nel tabacco

Links: http://www.iuphar-db.org/GPCR/ReceptorFamiliesForward (tutto quello che volete sapere sui recettori) http://www.tvo.org/TVOsites/WebObjects/TvoMicrosite.woa?bestlecturer (video-lezione sulle sostanze d’abuso)