computational systems biology - home€¦ · apo enzyme inhibited enzyme 3455 3454 6 47/ 6 474 4/5...
TRANSCRIPT
������������ �������������
���������� ������ ������� ���
������������ � ��������������������� ��������������������� ����
�� ������������ ����� �����
�
��� ���� ��� ���������
����������
�� ������������������������������������
�������������������� ����� ���������Lancet II, 445 (1913)
“Corpora non agunt nisi fixata”
FORCES THAT DETERMINE LIGAND-RECEPTOR INTERACTIONSFavourable forces
Unfavourable forces
� electrostatic interactions� hydrogen bonds� hydrophobic effect� van der Waals interactions� desolvation of receptor and ligand
� loss of translational and rotational entropy� loss of internal rotations in ligand (entropic)� loss of solvation energy of receptor and ligand (enthalpic)� conformational changes in receptor
P. G. Strange TiPS 17, 238 (1996)
������ ������ ��
N
O
CH3
OHOH
Morphine
N
O
CH3
OOH
CH3
Codeine
N
NCH3
Nicotine
NO
O
N
H
H
H
H
H
Strychnine
CH3
N+
N+
CH3
CH3O
OHO
H
OCH3
O
CH3
OH
d-tubocurarine
�ρ−σ−π ���������������� �������������������������������� ����� �����������������
�!�"�����#�$!�%�&��
��������������!�����'('(�)'*(+,
�������������������-����������������.�� ������ ���
�!��!�%�����/�!�#�/!�0 !�0 ����
����� ������!����1*2�)'*(+,
��������!!����������
������������� ����Φ 3�f (C) )���4� # %�������'5(5,
∆Φ 3�f (∆C)
���������� �� 3��f (ai Xi, m) 6�����%��� ������������������
B.a. = µ + Σ aij Xij de novo model (Xij = 1, 0)µ 3 � �������������-!�! ���������������� )%����#�0 ������'*(+,
µ 3�-!�! �������-������ ���������������� )%�&�� # �����'*7',
���������� �� 3�log (1/C) = k1 (XH) + k2 (XE) + k3 (XS) + ε parametric model)"���� # %�&����'*(+,
� � �! " # $ " # " � �% �# & ��! & �' ���( ) & " # *
���������� σ �������� "∆ # ���� ��$� % � ���& �������& �'��� �������& ������� ( �������� '������� ��)������������ �� ���������*)����� ��������� ������������� �������+++
& ���� & �)�� π ��� �� "∆��� , ��� ��$� -,./ ����01+++
������ �� �& �2�������� 3'�1�� �������� # ���1������� �� ��������� ��� �������� 4 ����� 1����������� �������+++
& �� 225 5 5 +�����+��+��2�����+& ��
�������� ��� ����������������������� ���
ID Block Block description Desc. No.
1 constitutional descriptors 48
2 topological descriptors 1193 walk and path counts 474 connectivity indices 335 information indices 476 2D autocorrelations 967 edge adjacency indices 1078 BCUT descriptors 649 topological charge indices 21
10 eigenvalue-based indices 44
11 Randic molecular profiles 41
12 geometrical descriptors 7413 RDF descriptors 15014 3D-MoRSE descriptors 16015 WHIM descriptors 9916 GETAWAY descriptors 19717 functional group counts 15218 atom-centred fragments 120
19 charge descriptors 1420 molecular properties 29
+ ����, - ��� �
• Measured as Water / Octanol Partition Coefficient (P).
•
• log P > 0 : lipid phaselog P < 0 : water phase
Log PA = Log[A]1-octanol
[A]water
6�& 0��'��07��8 �������
� ������� ���''�����������������& ���& �� ���������'��& ������ ��� � �'��� �)�� ������� ��� +
� ������� ���''�����������������& ���& �� ���������'��& ������ ����'��� �)�� ������� ��� +�
3& ��� 9� ����/ ����������/ ��''���������:
3����� � ���'�� 9� ���
;8 ������� � ���'�� 9� ���
������ ��� � ���'�� 9� ���
8
'
,)�=
−=�
�
� ���
8
'
� ,)�=
−=�
�
����� ���
8
'
� ,)�=
−=�
�
������ ���
�
�
�
��
�
�� −≡−≡= '8
9� :����;� ������������<�� ����������� ������;��-��� -� ��=���$��>����
���� ?��� �������� �������������9
�!�/! "�������
�� ��� ��������������������������
9�������� @�������� �:��� � ������� �������>���.6��� ;���������! A�����
<��������������������9
�! "���� #�$!��! B���
���� �������� ������!����������
9�������� � �������� %�� �������� )���%�,!�'! ������������������
�� ����������� �������������������9
�!�<! ��������;;;��<!��! ��������� #�/!�<! ����
�� ��� ��������������"�"��������
9��� ������<��� �� ���������� -� �������� ���� �����������������9
�!��!�A��>���!�$! ���-������%!�@����#��! 0 � �
�� �� � ������!������������"�
NN
N N
S
N
N
N
N
<+= >? +@�A
<+? >B +��A
<+:>? +@�A
� �� ��� & ���� & ��� '�����-� ���& �������
� & ��������������������� �������������)������������
C������ ������& ��@�� ��������� @� ��� �� "/ �� ��$
�=�D �D
D�
!������������ �
99
�<���
; � −=−�D
E�D
�D�:�D
�DF����.����� �
G
�
�;
��������
� ��� ��
NON-BONDING TERMS 3-;��;� � ;% / ;��( ���@� >�� ����C�
H ������ ���� ��'������� ���� ��& � ��������� ���� ����)����������� ����
H ����������� ��������������������� ����������������������� �� ���
H ���� ��� �����'�� ����� ��� ������� ��������'�����& ������� ������������� �� �& � ���� ��� � ����� ���� �������& �������� ������
H�������� '� ��������& � ������ ��& ������� ��I� � ���� ���������� �& ������� �������)��������� �� ����
H ���)���& ����'>��������������� ����������)����� ��'��& ����������'� ������
���� J � ��& ��� ���� � � �� � ��� � �
� �� ���,����� )������/ �� ������# ��)���� K ����
6� ��������'����& ������� ��������'�5 ���������� ���� ������ ��������� )����������� ���� �@� �� ���������7
��� � � �� � � � � � � ��<!L = ><�!:�"�= = ? $http://www.moldiscovery.com/
/ �� �� ����"@� >�$� �� ���& ��
�� ���9� ����
,.�
/ ����� �� �
,����������
�� �� 3)���M�� N GN . � � �
G��
/ ����>��������,.� ������
Differences
(PRESS)
Compoundsexcluded
Groups ofcrossvalidation
OriginalTable
Derivationof a model
� �������
" � �. � �
$ ����� ��
" � �. � �
Prediction of excludedcompounds
Predictive Residual Sum of Squares
��
�
� �����,C��� ),C�D�),)
�<�� '
8
=−
=�
=
���
�
���
�
−−
−=��
8
8
8
,C�D��)C�D�),
C��� ),,C�D�),)':
,��'������
� ������� ���������'�;��������,����������
/ ����������/ ��''����������/ ����>4 �������
% # " ' �% �� ( " �) & " #� ���������
> / ����������������
> � ������� & ������& ������ ���������� ��
> .�0��' @� ���� ��� �����'�������
> ���� �����8 ����������� �� �� ��������9� ����
> / ���������� ��'� ���������� �� )� ������
> C���9� ��������� ������' ������ �''����
> C���9� ��������� ������'�& ��������)������
/ ' 0) & " #��������
> � �8�� ������
> % � ���������� �� )� ��������
> @� ���� ��� �����'������������� ���
> ���� ��� ���)� �� & ����� ���� ���� ���@�
> ;������'����� ���)� ��������
> ���������� ������' ������ �''�����
> ���������� ������'�& ��������)������
# +�-+ # ������ �� � �� �� � ���� ! " � � # �" ��
�� � $ % � � � &� $ � #�' �� �� ( ( )�*' &�$ �#�"�= = @$
% # " ' �% �� ( " �) & " #��������
> � �� ������ ����� ���
> % � )�����������'����������9� ����
> % � ���������������
> � � �8�� ����������� ��8 ������������5 ��& ����
> ���� ������ ����*�� ������� �� �9� ����
> � ��'� ����'����������� ��� ���� )� �& �����''������� �� �& ��������������9� ����
> % � 5 ���& ������'� �������������������
> � �� ���� �� �'��������� ���)���
/ ' 0) & " #� ���������
> � ��� ��� ������������ �
> � )�����������'���������� �� )� ��� ���
> � � �� ������� �� ��� ������������ ��)����
> � �''��� �������8 �� ����������� ��8 ������������
> ���� ��������� �� ��� ��� ����*�� �� ���9� ����
> .����� ��'� ����'��������'�����& �����''��������)����� �� �& ��������������9� ����
> � ����D� ��)��� ����������������
> � �� �'��������� ���)��� ������������& �'��5 ��
# +�-+ # ������ �� � �� �� � ���� ! " � � # �" ��
�� � $ % � � � &� $ � #�' �� �� ( ( )�*' &�$ �#�"�= = @$http://www.moldiscovery.com/
�.� ( % ��.� ( % �
MODEL
UPDATEDMODEL
Training set Test set3D-QSAR
Predictions
Comparisons
interpretation synthesis
evaluation
,) .�.�)������ ;;;; +−=∆
+�.
�.
;% ;�;3C/ � �( ��/ ( � ,.;O ��( �� �3C( %
)������
�:�M�!+L �P�9:�M�!+? =� � ;,���M�!+E�� � ;,�8�M��+!L
�:�M�!+? ? P�9:�M�!+? B� � ;,���M�!+EB� � ;,�8�M��+:@
� �� M�@:� �: M��E
�!��E��>���!����������!��!�A��>�#�%!�@���
����� ������!�����51(�)'**5,
.����������������������
� *&�+ �&%�, �' ��- ��&� ��. �/
���� � �� �� �� � � � � �� �� �
�� � � �( ��
" ������� ����� �. ��������� �������! ��1 �
���� � �� �� ��� � � �� ���� �� �� � �� � ��
�� 2 " �
" ������� ����� �. ���������� ���������
,�;� C/ 3C( % � ����������������
� ( � ;.�4 �.C� �3C( %
� ( � ;.�� ;�C4 �3C( %
;% ;�N �/ �./ � .�3C( % ��% � �,��3C3C( % C% �2�
� �3�CO �,�;3�;�3� ;% 3
�;�C% ;� ;% 3�� 3�;
� ( � ;..C% �,-�� ;
� �)�� ������� ����"�$
� � �)�� ����������".$
� "� .$���� ��8��
� ��'�����"� .$���� ��8��
�� � ��� ����� ���
� � �� � ��� � �� � �� ��� ��� �
∆� �M�;.��Q ";.R�;�$ ������������ �������
�#$% ��
�
&
�
� +�='
����� ��� �M�
� ��* �( ' )
� $ � ( $ �� �&
� �' )%# �#�
��� � �
> �����>��������> ���� �������'����� ��� ����"#* ' � / )��" $> �������� �)���
�' &�' )
0 � ' #&
�1 ! ' � #�
��0��
�:�M�!+L = P�9:�M�!+? !� � ;,���M�!+? :� � ;,�8�M�!+L @
�:�M�!+= !P�9:�M�!+? @� � ;,���M�!+E=� � ;,�8�M�!+B =
� �� M�@:� �: M��E
�!��E��>���!����������!��!�A��>�#�%!�@���
����� ������!�����51(�)'**5,
/ ( � GC% ;�������
�#$% ��
�
&
�
� +�='
��M�<L
�:�M�!+= �P�9:�M�!+L �� � ;,���M�!+EE
-���0�� ��& ������� '����2 ' �&� $ / ' *&� �' ! &$ & $ ( � �*! #�F�!
/! B���F��=���! 6�������%! @������!�! A��>� �!�! 0� � # /! <��-���=��
������ ���� +G� 5*G2.5*'7)8GG',
Selected energy contributions in the
best COMBINE model
training set
prediction set
’ Phe172Trp mutant enzyme
” Trp175Tyr mutant enzyme
new substrate + Phe172Trp mutant enzyme
������������ ���������������������������������
��������������������������������������� ���������
���� � �!�������
Martín-Santamaría, S.; Muñoz-Muriedas, J.; Luque, F.J.; Gago, F. J. Med. Chem. 47, 4471-4482 (2004)
N
NH2
H
+6
8
N
NH2
H
+6
8
N
H
NH2
+3
9
�E�������� ? �& � �����
N
N
H
X
+
1
3
? ���& ����9� ��*������B ���<>���& � �����������
3������
-� �����
� �& ����9� ��*������
� ������ K ������)���� ����������������)���
/ ����>����������'��& ��/ ( � GC% ;������ ��: M�!+? E��� � ;,�M�!+? L ������ ����
��M�@B
% �����*���,.� ���''��������"������ K ��$
% �����*���,.� ���''��������"������������$ ,����������)�����H��'��& ��/ ( � GC% ;������ �� � ;,�M�!+= @������ ����
H�������= >����>��:�@�<>����& ����������� ����������
Chemometrical Identification of Mutations in HIV-1 Reverse Transcriptase Conferring Resistance or Enhanced
Sensitivity to Arylsulfonylbenzonitriles
������������� �*>G������J��������������� � � ������� ��� ��� � ��� ��� � �� �� � �� ���:E"= $ �:? �L >:? �= �":!!<$
�: M�!+= B P�9: M�!+L = P�� � ;, M�!+<!�"@�,/ $
��M�:B
�: M�!+= B = ����9: M�!+L B � "�M�:? P�<�,/ $
N �L �/ �� ����� M���5 �����''�����
4 �!E� �� ����� M����������''�����
% ��>�� ��)�� ���������
Apo enzyme Inhibited enzyme
3 45 5
3 45 46 47 /
6 47 4
�4/ 5
8 9 9 :
Targeted molecular dynamics
��3�G!2�'( � )��� H ���� ,8
Apo K103N enzyme Inhibited K103N enzyme
� �������������& ��)�����'���������������& ����0�����.���!@��� -C4 >����������������� ������ �����& ��� �& ��������������� ��������������� ������
������� �*>G��������+P������+�6� �������������& ��)�����'���������������& ����0�����.���!@��� -C4 >����������������� ������ �����& ��� �& ��������������� ��������������� ������7 ��� � � ������� ��� ��� � ��� ��� � �� �� � �� ���:E"<? $ ��B @L E>�B @L ? �9 7 7 ; �
3��������� ������'��& �����>5 ���& ��������>���>�9� ������ ������"����$��'�����& �����������& ������ ��������� ��� ������� ��������& ����'����������� ��� ����
"'�������������M !+B �0������>� A>:$
������������'��& ������������ ��� �
��� ����� ���'���5 �>�3��� ����� ���'���# �!@% ��3
0.5_250ps
0
50
100
150
200
250
300
350
400
1 51 101 151 201
0.5
0
50
100
150
200
250
300
350
400
1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501
0.5_750ps
0
50
100
150
200
250
300
350
400
1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501 551 601 651 701
0.5_1ns
0
50
100
150
200
250
300
350
400
1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501 551 601 651 701 751 801 851 901 951
9 < 7 ��� < 7 7 ���
= < 7 ��� 47 7 7 ���
> �? �7 @< �> ���A��
—3 45 5 ��B � —3 45 5 ��6 47 / ( ����������� —3 45 4��B � —3 45 4��6 47 / ( �
�����" �$ �����" �$
�����" �$ �����" �$
:+B �± !+? <B +<�± !+<=,�� "'�������$
!+!�E�± !+!!@!+!@? �I !+!!:��3,
!+!@:�I !+!�B!+!:= �I !+!�<;��� ����� "3� / >�:B $
!+�<�± !+!E<!+!!<�I !+!!:;'� ����*
!+!!<�I !+!!�!+!!B �I !+!!�/ �� ������"�2�B <= $
!+<@�± !+!@B!+!�? �± !+!!L�� ���8�����"K L E? $
!+!!? �± !+!!!B!+!!:�± !+!!�,;33�"� � # >!? E$
!+L @�± !+E:!+!@E�± !+!�<3& ����)�8�������"� / >? L �$
:+��± !+:�!+!B = �± !+!��;��� ������"� # / ><<:$
L +B �I !+B ?!+L B �I !+!L B3� �( >�@3
? +!�± !+:L!+:B �± !+!L B� ��� ������
≥ �!!+@= �I !+!L B% �� �� ���
6 47 / (8 ���0 ��������
� ������� ��� �"µ� $ �'�-C4 >���3������''������% % �3C�
G�*���������+�":!!<$
B !S ���& �)����� �������������������� �� ������������������9� ����������& �)��������)�����-C4 >���3 )� B !S +�3�� ���2 ����� �" ���$�/ T"�����$�P������)������� )����� �U@-V�3,+
6 47 /
( 47 /
N
N NHO
CH3CH3
NN
Br
NH2
3 45 5
3 45 5
7 �7 ����� →→ 9 < 7 �9 < 7 ����� →→ 9 : 7 �9 : 7 ����� →→ < 7 7 �< 7 7 �����
7 �7 ����� →→ 9 < 7 �9 < 7 ����� →→ 9 : 7 �9 : 7 ����� →→ < 7 7 �< 7 7 �����
ETRAVIRINE
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
1 51 101 151 201 251 301 351 401 451
rmsd
(Å)
time (ps)0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
# �!@% �-C4 >���3 )�0)���
5 ���>�� � -C4 >���3 )�0)���
% �����.�� ����� , ������0B ��� , ���� 0����0�� �������. �� �������������� � , �������� ��� ����
� ��. ����� �B �
� ��. ����� �6 47 / ( �
������� �*>G��������+P�G�*������F+P������+�63& �������� ���)�����'����������������& ���''�����'��& ��.���!@��� �� ������������>�� ���������-C4 Q����������������� ������& �)��������� �����)���������������� �� ������������ ������7��� � � ������� ��� ��� � ��� ��� � �� �� � �� ���:? ":!$ �? B ? !>? B ? L �9 7 7 < �
C�& �)���W� ��������������� �������� � ��� ��,�����������/ �� ����������� �)X�����
Tolrestat
N
COOH
S
CF3
H3CO
O
NHHN
O
OF
Sorbinil
NN
COOH
O
S
N
CF3
Zopolrestat
N
N
COOH
O
Zenarestat
Cl O
F
Br
J�<�" J�<"J�<�K
J�<K
@������� ������ ����� ���-���� ��� ��������
���-��� %������
� ���& ����������� ��� ������ ����� ���� ��������� �� ������'�% �����-� �������������� ���� C�& �)������G��������� �����% �� ���,���� ��
de la Fuente, J.A.; Manzanaro, S.; G. de Quesada, T.; Reymundo, I.; Luengo, S.M.; Gago, F. J. Med. Chem. 46: 5208-5221 (2003)
OOH OH
Br
BrBr
BrBr
Br
1
OOR1 OR1
R2
BrR3
BrBr
Br
2 R1=R3=H, R2=Br3 R1=CH3, R2=H, R3=Br
3� ���
.�� @!!
/ ��:= L
,& ��::
3& ���@
% �� ,R
OOH OH
BrBr
Br Br
BrBr
OOH OH
BrH
Br Br
BrBr
IC50 = 6.4 I 1.1 µM
IC50 = 25%
,���� �)��W��;������.�)��6��9� ����/ �� � ������7
� �����'����6� ������;��& ��7
Estado
AEstado
B
∆G1
Σ∆Gi (ruta 1) = Σ∆Gi (ruta 2) = Σ∆Gi (ruta 3)
∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1
(λ1) (λN)
∆G1 ∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1
∆G1 ∆G2 ∆GN-1λ3λ2 λN-1
G(λ) = � k T ln ∆(λ)
∆GBA + ∆GAB = 0
,���� �)��W��;������.�)�� / ��������������������
� .����������)������� ��'� ���W����������������������� �����������9� ��������������)������'�����������)���������)���������������)����∆����������� ���������������� �+
� � ������ �����������'�������������� ��������������������X��������� � ��������������������������& ������������� ��8 ����W�+
������������������
��
������������������
��
∆G1
∆G2
∆G3 ∆G4
������
���
������
���
∆G1
∆G2
∆G3 ∆G4
∆∆G = ∆G2 – ∆G1 = ∆G4 – ∆G3
hALR2:NADP+ + 1
hALR2:NADP+ + 2
hALR2:NADP+:1
hALR2:NADP+:2
∆Gbinding(1)
∆Gbinding(2)
∆G3 ∆G4
OOH OH
BrBr
Br Br
BrBr
OOH OH
BrH
Br Br
BrBr
IC50 = 6.4 I 1.1 µM
IC50 = 25%
5.90 " 0.04 kcal mol-1
-5.83 " 0.04 kcal mol-1
3.60 " 0.52 kcal mol-1
-4.33 " 0.52 kcal mol-1∆∆∆∆∆∆∆∆C ? �4@< 7 �" 7 @/ 7 �> ������04
�����%����� �����!��� ���� ���# +()8+,��28G5.288'��$%%&!
'��&()
���&)* ���(&&
��+$$,-.
'/.
�$%�0
� % ���D���������
� �����;+P�.�����K +P�3�����/ +P�.���� 8���+P�C5 ���� +P�C�& �)�& ����+P�G���� ��/ +P������+ 6� ����� ����������������'��� ����������C� ���������)����������� ���� ������5 ��& ��� ���& ���� ������� ��� ��>���� ��� ���������& � �7 �! � � ! �� �! <L "��$ @? = E>@L !? �9 7 7 < �
������"� 3CB ? �2�C�����)$ ��������� ������� ������������������������ �
��������������������� ����
NN
N
N
N N
H
N
O
H
CH3
CH3
d
��� � �����������������������������������
a
� ������ ����
N
N N
H
��� ��� ���������������
b
N
N
N N
H
N R1
O
H
c
�� �� ����������������� �
������������������������� ���������
� ������
N
N
N N
H
N R1
O
H
CH3
������������ �������������
,�;� % 3�� ��,( ����4 ( �
;>��� [email protected]