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COMORBILITA’ EPILESSIA E DISTURBI DEL SONNO
Implicazioni per il trattamento
Dr. Michele Terzaghi
MD
UO Medicina del Sonno ed Epilessia
IRCCS C. Mondino - Pavia
COESISTENZA EPILESSIA / PATOLOGIE DEL SONNOEVENIENZA ALTAMENTE PROBABILE
25%
40%
35%
Morfeiche Veglia Random
�ALTA PREVALENZA DEI DISTURBI DEL SONNO NELLA POPOLA ZIONE GENERALE
�ALTA PREVALENZA DI EPILESSIA NELLA POPOLAZIONE GENE RALE
�ALTA PREVALENZA DI FORME DI EPILESSIA CON CRISI IN SONNO
PREVALENZA DISTURBI DEL SONNO SOGGETTIVIIN PAZIENTI CON EPILESSIA
De Weerd S 2004
486 pazienti epilessia focale
492 controlli sani
ipersonnie
PARASONNIESLEEP APNEA
Insonnia
EPILESSIA E PATOLOGIE DEL SONNO
EPILESSIA
•Implicazioni cliniche fisiopatologiche
•Come riconoscere la comorbilità
•Come gestire la comorbilità
ASSOCIAZIONE EPILESSIA E PATOLOGIE DEL SONNO
COESISTENZA EPILESSIA E
SLEEP APNEA OSTRUTTIVA (OSA)
…La Sleep Apnea ostruttiva e’ caratterizzata da ripetuti episodi di ostruzione delle alte vie aeree che occorrono in
sonno e sono associate a ipossiemia, ipercapnia, superficializzazione della fase di sonno
(“Arousal”/Risveglio)
30.5% dei soggetti >65 anni33.3% dei soggetti >70 anni 39.5% dei soggetti > 80 anni
Hoch 1990, Cochen De Cock 2010
Associazione di Epilessia e Sleep Apnea Ostruttiva [OSA]studi di casistica
•Case Reports
•Rilievi di casistica�OSA in pazienti con Epilessia�Epilessia in pazienti con OSA
Wiler 1981, Devinsky 1994, Vaughn 1996, Malow 1997, Lambert 1997, Beran 1997, Beran 1999, Malow 2000; Sonka 2000, Bassetti 2002, Manni 2002
PREVALENZA DI OSA NELL’EPILESSIA
90%
10%no OSA
283 soggetti adulti con epilessia
Manni et al., 2002
58%
42%
no OSA
44 soggetti pediatrici con epilessia
Kaleyias et al., 2008
Epilessia e OSA Implicazioni fisiopatologiche
L’Epilessia puo’ slatentizzare/aggravare la sleep-apnea
Una associazione di Epilessia e OSA può portare ad aggravamento delle rispettive patologie
L’OSA puo’ facilitare/esacerbare le crisi epilettiche
Epilessia e OSA: L’OSA può indurre midiagnosi per crisi epilettiche toniche
o tonico-cloniche
• Fase apnoica/cianosi
• Inducendo sincopi convulsive
• Con meccanismo cardiogeno
• Con meccanismo anossicoCirignotta 1989-1991
Convulsive Syncope occurring during REM sleep at the end of an obstructive apnea lasting 120 s (HbSaO2 drop to 40%)
Cirignotta et al Eur Neur 1991
Asistolia in relazione ad apnea ostruttiva
Epilessia e OSA
• OSA-induced arousals from REM sleepcon comportamenti complessi
• OSA-induced arousals from NREM sleepcon comportamenti complessi
L’OSA PUÒ INDURRE MIDIAGNOSI PER CRISI FOCALI
L’EPILESSIA PUO’ INDURRE MISDIAGNOSI PER OSA
•Nocturnal Frontal Lobe Seizures misdiagnosed as sleep apnea
Oldani et al. 1998
L’EPILESSIA PUO’ INDURRE MISDIAGNOSI PER OSA
L’EPILESSIA PUO’ INDURRE MISDIAGNOSI PER OSA
Choking in the Night Due to NFLE Seizures in a Patient with Comorbid OSA.Terzaghi et al. J Clin Sleep Med. 2014 Oct 15;10(10):1149-52.
No CPAP CPAP
Epilessia e OSA Implicazioni clinico-diagnostiche della comorbilità
Effetti collaterali dei farmaci antiepilettici
- sonnolenza
- deficit cognitivi
Altre comorbilita’ dell’epilessia
-Depressione
L’OSA può simulare o peggiorare…
L’OSA PEGGIORA EFFETTIVAMENTE L’EPILESSIA ?
67%
33%
non-osa OSA
Group 1. Pts with poor seizure controlGroup 2.Pts with seizure remission
PREVALENZA DI OSA IN PAZIENTI EPILETTICI FARMACO-RESISTENTI
EFFETTO DEL TRATTAMENTO CPAP IN PAZIENTI CON EPILESSIA/OSA CASI ANEDDOTICI 1995-2003
Devinsky, Vaughn, Malow, Beran, Tirosh, Sonka Nevsimanova, Manni
• 76 casi• Netta predominanza di pazienti adulti (68 di 76 casi)• Epilessie Farmacoresistenti• Prevalentemente Forme Focali• Crisi diurne e notturne
• Criterio di benefit• Riduzione crisi almeno> 50% vs baseline
• Follow up: 6-48 mesi
EFFETTO DEL TRATTAMENTO CPAP IN PAZIENTI CON EPILESSIA/OSA CASI ANEDDOTICI 1995-2003
Devinsky, Vaughn, Malow, Beran, Tirosh, Sonka Nevsimanova, Manni
60%
40%
% successo terapeutico
RANGE: 20-100%
Treating obstructive sleep apnea in adults with epilepsyA randomized pilot trial
% PAZIENTI CON RIDUZIONE CRISI > 50%
CPAP: 28% Sham CPAP : 15%
Malow et al., 2008
Epilessia e OSA L’Epilessia può slatentizzare/aggravare la sleep-apnea
� Crisi epilettiche temporali (? - Insulari?) possono indurre ipossiemia/ipercapnia anche quando non generalizzano (convulsione)
� L’effetto e’ mediato dall’induzione di apnee centrali (raramente ostruttive) o fenomeni di ipoventilazione, shunting polmonare, microedema polmonare
� L’effetto e’ presente maggiormente per crisi con scariche che diffondono controlateralmente
Epilessia e OSA Implicazioni clinico terapeutiche
� Gli AEDs possono peggiorare le apnee in sonno
�Effetto deprimente sui centri respiratori
�Effetto miorilassante
�Aumento di pesoFenobarbital Fenitoina Valproato Carbamazepina Benzodiazepine
� La stimolazione vagale può indurre apnee morfeiche
• Non indurre aumento di peso, meglio se induce calo ponderale
• Non influire sui fattori di rischio metabolici e cardiovascolari
• Non avere effetti negativi neuro-psichiatrici (sedazione,
alterazioni cognitive, depressione)
Epilessia e OSA Implicazioni terapeutiche
STIMOLAZIONE VAGALE
L’effetto inducente apnee diminuisce< la frequenza di stimolo
> time off
Epilessia e OSA Implicazioni terapeutiche non farmacologiche
Esiste un profilo clinico tipico del paziente
“EPILESSIA plus OSA” ?
• Età più avanzata
• Sovrappeso
• Sesso Maschile
• Esordio Epilessia, piu’ tardivamente
• Più frequenti crisi morfeiche
• Scarso controllo delle crisi
• Più frequentemente in politerapia
• Più frequentemente con sonnolenza eccessiva persistente
COME VALUTARE L’OSA IN PAZIENTI EPILETTICI?
• Tenendola in considerazione quale comorbilità possibile
• Ricercando i sintomi e segni classici di OSA(anamnesi o scale ad hoc)
• Candidando i soggetti a rischio alla polisonnografianotturna
COMORBILITA’ EPILESSIA/SLEEP APNEA
Una Associazione
• Non infrequente
• Con implicazioni cliniche non irrilevanti
• Ancora poco diagnosticata e poco trattata
• Trattabile con beneficio per entrambe le patologie
• Una evenienza di cui e’ bene che la classe medica prenda maggiore consapevolezza
COESISTENZA EPILESSIA E PARASONNIE
COESISTENZA PARASONNIE / CRISI EPILETTICHE
� E’ possibile per tutti i tipi di parasonnie e sindromiepilettiche, nella storia personale e/o familiare
� Nello stesso periodo o in momenti diversi del ciclo di vita
COESISTENZA PARASONNIE / CRISI EPILETTICHE
Implicazioni cliniche
•Misdiagnosi
Parasonnie - Crisi epilettiche
Crisi epilettiche – Parasonnie
•Riconoscimento e gestione comorbidità
Recall limitato dalla occorrenza in sonno
Più facile nel sospetto di epilessie ad occorrenza in sonno
Disorders of Arousal
1. Confusional Arousals
2. Sleepwalking
3. Sleep terrors
Parasomnias usually associated with REM sleep
1. REM Sleep Behavior disorder (including Parasomnia overlap disorder and status dissociatus)
2. Recurrent isolated sleep paralysis
3. Nightmare disorder
PARASONNIE
Sleep Related Movement Disorders
1. Restless Legs Syndrome
2. Periodic Limb Movement Disorder
3. Sleep Related Leg Cramps
4. Sleep Related Bruxism
5. Sleep Related Rhythmic Movement Disorder
• CRISI EPILETTICA PARASONNIA
• PARASONNIA CRISI EPILETICA
BRUXISMO ED EPILESSIACasi di epilessia con crisi notturne indotte dal bruxismo
(epilessia riflessa)
� Crisi focali sensitivo- motorie con e senza secondaria generalizzazione
� Patter EEG intercritici e critici interessano le regioni frontali (sin o dx)
� Fisiopatogenesi:Stimolazione somatosensitiva specifica (bruxismo)
di area ipereccitabile della corteccia sensorimotoria?
Holmes GL et al 1982O’Brien TJ et al 1996
Koutroumanidis M et al 2001
Episode compatible with slight developed confusional arousal: the patient turned in bed with his eyes closed, extended his
arms as if to catch something, gave a kiss, and uttered a few unintelligible words. When called by the technician, he did not
answer but lay down in stage 2 NREM sleep.
In tutti I casi gli episodi di RBD erano rimasti non diagnosticati o diagnosticati come crisi epilettiche focali
in sonno per molti anni
CARATTERISTICHE CLINICHE DISTINTIVE
NFLE, PARASONNIE
Derry et al 2006
0000
FLEP SCALE[Frontal lobe epilepsy and Parasomnia]
+ 3
+2
+1
>3
-1
0 o valori negativi: Parasonnia probabile+1 a +3 : Epilessia Probabile> + 3 : Epilessia altamente pr obabile
-2
-3
Eta’ di esordio
�Durata episodi
�N° e Timing
�Semeiologia motoria
�Grado Stereotipia
�Grado di recall
�Vocalizzazioni/Eloquio
� La scala non dovrebbe essere usata come unico strumento di diagnosi ma come strumento inserito in un algoritmo diagnostico
71,5
91
67,4
28,5
9
32,6
0
100
NFLE ArousalParasomnias
RBD
Correct diagnostic indication
Uncorrected diagnostic indication
CARATTERISTICHE CLINICHE DISTINTIVE
NFLE, PARASONNIE AROUSAL
Derry sleep 2009
120 events (57 parasomnias, 63 NFLE seizures) from 44 subjects (14 males).
I quadri dipendono dall’età
In infanzia adolescenza associazione più frequente diEpilessia /Arousal NREMParasonnie, Enuresi
PARASONNIE DELL’AROUSAL
ENURESI
EPILESSIA
COESISTENZA PARASONNIE / CRISI EPILETTICHE
Implicazioni cliniche
EPILESSIA/INSONNIA
Epilessia Insonnia� Effetto crisi
� Effetti iatrogeni[felbamato; lamotrigina; topiramato]
� Da comorbidità [Depressione]
Associazione di Epilessia � Insonnie Primaria
� Insonnie Secondarie
• La maggior parte dei farmaci antiepilettici a carattere sedativo ha effetti benefici sull’insonnia.
• Alcuni di questi farmaci (gabapentin; pregabalin vengono usati come farmaci ipnoinducenti off label in forme di insonnia resistenti ai trattamenti standard)
• Insonnia emergente alla sospensione del trattamento con farmaci antiepilettici (insonnia rebound; insonnia mascherata): curare l’insonnia se persistente
EPILESSIA/INSONNIA
EPILESSIE/IPERSONNIE
• Rarissime segnalazioni, aneddotiche, Narcolessia-Epilessia
• Non risultano segnalazioni di associazioniipersonnie idiopatiche cicliche e non
E’ noto pero’ che:
• La sonnolenza diurna puo’ facilitare l’occorrenza delle crisi
• La sonnolenza diurna puo’ simulare un effetto sedativo iatrogeno degli AEDs
• Pertanto L’associazione ipersonnie sintomatiche ed epilessia deve sempre essere valutata con attenzione
WAKE UP TO CHRONOEPILEPTOLOGY!
EPILESSIA E DISTURBI DEL RITMO CIRCADIANO
CRONOTIPO
I soggetti con epilessia hanno pattern circadiani differeziati dai controlli a
secondo del tipo di epilessia
Epilessia del lobo temporale : Morningness[Hofstra, de Weerd 2009]
Sindrome di Janz : Eveningness[Janz 1950-57; Pung 2006 ]
EPILESSIA E RITMI CIRCADIANI
� A che orari somministrare la terapia antiepilettica?
� E’ possibile una cronoterapia antiepilettica: l’efficacia e la tollerabilità dei farmaci antiepilettici può variare a seconda dell’orario di somministrazione?
-Giorni lavorativi-
«Allodole»: Anticipazione di 100 min la mattina e 55 min la sera rispetto ai «Gufi»
-Giorni non lavorativi-
Posticipazione sia per «Allodole» che per i «Gufi» con delay più pronunciato per i «Gufi»
TERAPIA FARMACOLOGICA ANTIEPILETTICA E RITMI CIRCADIANI
To date only limited information on chronotherapyin pts with epilepsy exist as opposed to what is
known in the field of cancer, hypertension, asthma, diabetes
CHRONOBIOLOGY OF EPILEPSY: DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC IMPLICATIONS OF CHRONO-
EPILEPTOLOGY
Loddenkemper et al., 2011