Comment je surveille mon patient ?Comment je surveille mon patient ?

ActualitActualitéés sur les SCA s sur les SCA

Dr Rangé Grégoire, CH Chartres

SCASCAun patient sous haute surveillanceun patient sous haute surveillance

Clinique

Électrique

Biologique

SCA SCA importance et surveillance importance et surveillance

des traitements antides traitements anti--thrombotiquesthrombotiques

Pourquoi je surveille le Pourquoi je surveille le traitement AAP de mon patient ?traitement AAP de mon patient ?

�� VariabilitVariabilitéé de rde rééponseponse�� IntIntéérêt pronosticrêt pronostic

�� HypoHypo--rréépondeur = mauvais pronosticpondeur = mauvais pronostic

�� IntIntéérêt du monitoring:rêt du monitoring:�� Renforcement du traitement AAP Renforcement du traitement AAP amamééliore tliore t’’il le pronostic des hypoil le pronostic des hypo--rréépondeurs?pondeurs?

Adapted from Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2006;97:38-43.

% % PlateletPlatelet AggregationAggregation (LTA(LTA--ADP 20ADP 20µµµµµµµµmol/L)mol/L)

97.597.592.592.5

87.587.582.582.5

77.577.572.572.5

67.567.562.562.5

57.557.552.552.5

47.547.542.542.5

37.537.532.532.5

27.527.522.522.5

17.517.512.512.5

7.57.52.52.5

2020

1515

1010

55

00

Num

ber

Num

ber

ofofP

atie

nts

Pat

ient

s

Bleeding riskBleeding risk Ischemic riskIschemic risk

VariabilitVariabilitéé individuelle de individuelle de rrééponse aux AAPponse aux AAP

Cellular FactorsCellular Factors• Accelerated platelet turnoverAccelerated platelet turnover•• Reduced CYP3A metabolic activityReduced CYP3A metabolic activity•• Increased ADP exposure Increased ADP exposure •• UpUp--regulation of the P2Yregulation of the P2Y 1212 pathwaypathway•• UpUp--regulation of the P2Yregulation of the P2Y 11 pathway pathway •• UpUp--regulation of P2Yregulation of P2Y ––independent pathwaysindependent pathways

(collagen, epinephrine, TXA(collagen, epinephrine, TXA 22, thrombin), thrombin)

Clinical FactorsClinical Factors• Failure to prescribe/poor complianceFailure to prescribe/poor compliance•• UnderUnder --dosing dosing •• Poor absorptionPoor absorption•• DrugDrug --drug interactions involving CYP3A4drug interactions involving CYP3A4•• Acute coronary syndromeAcute coronary syndrome•• Diabetes mellitus/insulin resistanceDiabetes mellitus/insulin resistance•• Elevated body mass indexElevated body mass index

Genetic FactorsGenetic Factors• Polymorphisms of CYPPolymorphisms of CYP•• Polymorphisms of Polymorphisms of GPIaGPIa•• Polymorphisms of P2YPolymorphisms of P2Y 1212

•• Polymorphisms of Polymorphisms of GPIIIaGPIIIa

ClopidogrelClopidogrel Response VariabilityResponse Variability

Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .

Incidence des hypo répondeurs de 0 à 50 % !

VERIFYnow FRENCH registrYStudy Design and results

VERIFYnow FRENCH registrYStudy Design and results

Inclusion period : 6 month, from may to nov 2008One month Follow up : 99,9%

Bugs : ARU : 29 (2,7%)

%PRU : 52 (4,9%)

Dr Rangé, ESC 09

Pourquoi je surveille le Pourquoi je surveille le traitement AAP de mon patient ?traitement AAP de mon patient ?

�� VariabilitVariabilitéé de rde rééponseponse�� IntIntéérêt pronosticrêt pronostic

�� HypoHypo--rréépondeur = mauvais pronosticpondeur = mauvais pronostic

�� IntIntéérêt du monitoring:rêt du monitoring:�� Renforcement du traitement AAP Renforcement du traitement AAP amamééliore tliore t’’il le pronostic des hypoil le pronostic des hypo--rréépondeurs?pondeurs?

Krasopoulos, G. et al. BMJ 2008;0:bmj.39430.529549. BEv1-bmj.39430.529549.BE

Réponse à l’Aspirine et MACE Méta-analyse

RRééponseponse au au clopidogrelclopidogrel et MACE et MACE MMéétata--analyseanalyse

Jaapjan, am heart J Aug 2007

Pourquoi je surveille le Pourquoi je surveille le traitement AAP de mon patient ?traitement AAP de mon patient ?

�� VariabilitVariabilitéé de rde rééponseponse�� IntIntéérêt pronosticrêt pronostic

�� HypoHypo--rréépondeur = mauvais pronosticpondeur = mauvais pronostic

�� IntIntéérêt du monitoring:rêt du monitoring:�� Renforcement du traitement AAP Renforcement du traitement AAP amamééliore tliore t’’il le pronostic des hypoil le pronostic des hypo--rréépondeurs?pondeurs?

VASP Guided PCI

Mean ±SD Control VASP-guided p

VASP after first LD, % 68 ±11 69 ±10 0.4

VASP after adjustment, % −−−− 38 ±14* *<0.001

Bonello et al. J Am Coll Cardiol 2008

MACE: CV death, MI, revascularization

Log rank p =0.007

After a 600mg clopidogrel LD, poor responders (PRI ≥ 50%) receivedadditional 600mg bolus (max 2400 mg) until reaching the rapeutic target.

Tailoring Treatment with Tirofiban in patients showing Resistance to aspirin and/or Resistance to clopidogrel

Tailoring Treatment with Tirofiban in patients showing Resistance to aspirin and/or Resistance to clopidogrel

elective Pelective PCI CI ASA and/or clopidogrel resistance ASA and/or clopidogrel resistance

using Verify Nowusing Verify Now

TirofibanTirofibanTirofibanPlaceboPlaceboPlacebo Double blindDouble blind

1:1

N=250 ptsN=250 pts

3T/2R3T/2R3T/2R

Valgimigli M et al Circulation 2009; 119: 3215-22.

35.1%

20.4%

P=0.009

Primary EndpointTp >3××××ULN w/in 48 hs

Comment je surveille mon Comment je surveille mon patient ?patient ?

�� Quels tests ?Quels tests ?�� OOùù tester ?tester ?�� Quand tester ?Quand tester ?�� Qui tester ?Qui tester ?�� QuQu’’attends on des tests ?attends on des tests ?

Quels tests ?Quels tests ?

POC Tests Drogues Etudes pronostic

EtudesMonitoring

Verifynow A,C PricePro-armydaMarcucci

3T/2RGRAVITASARTICTRIGGER PCI

Plateletworks A,C

TEG (mapping) A,C

PFA-100 A ITALIC

Impact cone et plate A,C

Multiplate analyser(impedance aggregometry)

C German study

Tests de labo Drogues Etudespronostic

Etudes Monitorring

Aggrégometrie A,C Reclose

VASP C Etude Bonello

Quels tests ?Quels tests ?

POC Tests Drogues Etudes pronostic

EtudesMonitoring

Verifynow A,C PricePro-armydaMarcucci

3T/2RGRAVITASARTICTRIGGER PCI

Plateletworks A,C

TEG (mapping) A,C

PFA-100 A ITALIC

Impact cone et plate A,C

Multiplate analyser(impedance aggregometry)

C German study

Tests de labo Drogues Etudespronostic

Etudes Monitorring

Aggrégometrie A,C Reclose

VASP C Etude Bonello

Réservé pour la recherche

Pourquoi choisir des tests dits « point of care » (POC)

�� Technique semiTechnique semi--automatique automatique �� Sur sang total dans tube citratSur sang total dans tube citratéé�� RRéésultat rapide (qlq mn)sultat rapide (qlq mn)�� InterprInterpréétation simpletation simple�� disponible 24h/24disponible 24h/24�� Relativement peu couteux Relativement peu couteux �� Accessible Accessible àà tous tous

Quel test pour lQuel test pour l’’aspirineaspirine

� PFA-100 (EPI) ?� Verifynow (AA) ?

Aspirin-Induced Platelet Effects- ASPECT Study

Definitions of “Resistance”

5 uM ADP- LTA (>70% Agg)

2 ug/mL Collagen-LTA (>70% Agg)

PFA-100 (<193 Secs)

Definitions of “Resistance”

2 mM AA- LTA (>20% Agg)

5 mM AA- LTA (>20% Agg)

1 mM AA- TEG (>50% Agg)

AA- VerifyNow (>550 ARU)

(Gurbel PA et al. (Gurbel PA et al. Circulation. 115: 3156. 115: 3156--64, 2007)64, 2007)

81 mg 162 mg 325 mg

12

19

32

1114

1

10

21

2

0

7

14

21

28

35

2 ug/mL Collagen-LTA 5 uM ADP- LTA PFA-100

Res

ista

nce

(%)

COX-1 Non-Specific Methods

COX-1 Specific Methods

0

7

14

21

28

35

2 mM AA-LTA 5 mM AA-LTA 1 mM AA-TEG AA-VerifyNow

Res

ista

nce

(%) 81 mg 162 mg 325 mg

20 0

2 10

53

57

4 4

Agreement between test to classify Agreement between test to classify subjects as aspirin resistant, when subjects as aspirin resistant, when

compared with LTAcompared with LTAAAAA

Platelet function test

κ statistic p-value

LTAADP 5 µMADP 10 µMADP 20 µM

0.2500.1680.019

< 0.00010.0020.531

WBA, AA 1.6 mM 0.173 0.001

Point-of-care assaysPFA-100®

VerifyNow Aspirin®

0.0190.247

0.392< 0.0001

Urinary dTxB2 -0.033 0.475

Resistance Resistance àà ll’’aspirineaspirineou inobservance ?ou inobservance ?

Cuisset T. Am Heart journal 2009;157:889-93

Quel test pour les Quel test pour les thithiéénopyridines ?nopyridines ?

POC Tests Drogues Etudes pronostic

EtudesMonitoring

Verifynow A,C PricePro-armydaMarcucci

3T/2RGRAVITASARTICTRIGGER PCI

Plateletworks A,C

TEG (mapping) A,C

Impact cone et plate A,C

Multiplate analyser(impedance aggregometry)

C German study

Résultat 2010 !

Comparaison de 5 tests dComparaison de 5 tests d’é’évaluation de rvaluation de rééponse au clopidogrel ponse au clopidogrel / / dosage plasmatique du mdosage plasmatique du méétabolite actif tabolite actif

Tests (n=20) R p

LTA-5umol/l ADP 0,43 p = 0,06

LTA-20umol/l ADP 0,68 p < 0,01

Impedance aggregometry(multiplate analyser)

0,27 p = 0,28

Cone et platelet analyser NS p NS

VASP 0,75 p=0,0004

Verifynow PRU 0,67 p=0,001

Verifynow % 0,76 p=0,0001

Bouman ESC 09

First First prospective comparison between platelet function test prospective comparison between platelet function test in prediction clinical outcome (one year) in prediction clinical outcome (one year)

in 1100 patients undergoing coronary stent placementin 1100 patients undergoing coronary stent placement

Breet N. : POPULAR study. Late breaking clinical trial 1. AHA 2009.

Type de test RR p

Transmission de lumière (5 et 20 mmol/L d'ADP)

2,09 – 2,05 0,0009 – 0,001

VerifyNow 2,53 < 0,0001

Plateletworks 2,22 0,005

IMPACT-R 1,34 – 1,11 0,21 – 0,68

PFA-100 (ADP) 0,77 0,31

INNOVANCE 1,59 0,15

Comparaison Comparaison GGéénotypage / Verifynow notypage / Verifynow

Tests VPP VPN avantages Inconvénients

Génotypage 2C19*2

60 % 75 % Seuil binaire :Pas de variabilité dans le tempsPas de pb d’observance

Seuil binaire : Ne reflète pas variabilité de réponseNi sur risque hémorragique POC non disponible actuellementNe teste pas nouvelle drogue indépendante du CYT P2C19 (ticagrelor)

Verifynow (P2Y12)

65 % 80 % POCTest fonctionnel Test Référent des études àvenirTest ASA / P2Y12 (dont prasugrel et ticagrelor)

Seuil en cours de validation (% ou PRU) Pb de l’observanceincompatible avec AGP2B3A

Tester au cath labTester au cath lab

VerifyVerifyNowNow®®

Intérêt :prétraitement efficacepratiquechoix du mode de revascularisationchoix du type du stenten cas de procédure à risquemonitoring per et post procédure

VerifyNow™ : procédure

Insertionde la cartouche

Insertiondu tube de sang

Lecture du résultat(< 5 minutes)

VerifyNow™ Aspirin

seuil550ARU

≥ 550

fonction plaquettairenormale

< 550

aspirineefficace

VerifyNow™ P2Y 12

réponse en PRU et % d'inhibition du P2Y 12

VerifyNow™ : procédure

Insertionde la cartouche

Insertiondu tube de sang

Lecture du résultat(< 5 minutes)

VerifyNow™ Aspirin

seuil550ARU

≥ 550

fonction plaquettairenormale

< 550

aspirineefficace

VerifyNow™ P2Y 12

réponse en PRU et % d'inhibition du P2Y 12

> 230-240 ou < 15 %

Quand tester ?

Clopidogrel 300 1

mg

Clopidogrel

300 mg vs 600 mg 2

1Gurbel PA et al. Circulation. 2003;107:2908-2913. 2Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392-1396.

Balance risque ischémique / risque hémorragique

Single Single Antiplatelet RxAntiplatelet Rx

Dual Dual Antiplatelet RxAntiplatelet Rx

Higher Higher IPAIPA

Reductionin

IschemicEvents

Increasein

Major Bleeds

Adapted from Gibson, AHA 2007

Increasingly narrow

therapeutic window

Kastrati et al, TCT 2009

2533 DES patients, Multiplate analyzer

Evaluer risque hémorragique ?

In hospital major bleeding

Risque ischRisque ischéémique limique liéé au au risque hrisque héémorragiquemorragique

Risque hémorragique

Arrêt prématurédu traitement AAP

Risque ischémique

Surdosage aux AAP

Sous-dosage aux AAP

Limites actuelles du Limites actuelles du monitoring AAPmonitoring AAP

�� Pb economique ++Pb economique ++�� 20 20 àà 30 euros le kit (machine 30 euros le kit (machine àà disposition: socidisposition: sociééttéé AAZ)AAZ)�� Pas de cotationPas de cotation�� Pas de remboursementPas de remboursement�� Attendre rAttendre réésultat dsultat d’’etudes sur monitoring etudes sur monitoring

�� Niveau de recommandationNiveau de recommandation�� Class IIb recommandation (2006 ACC/AHA)Class IIb recommandation (2006 ACC/AHA)�� ““In patients in whom subacute stent thrombosis may be catastrophiIn patients in whom subacute stent thrombosis may be catastrophic or lethal, c or lethal,

platelet aggregation studies may be considered and the maintenanplatelet aggregation studies may be considered and the maintenance dose of ce dose of clopidogrel increased from 75 mg to 150 mg/day if <50% inhibitioclopidogrel increased from 75 mg to 150 mg/day if <50% inhibition of platelet n of platelet aggregation is demonstratedaggregation is demonstrated””

Smith SC et al. Circulation 2006;113:156–75.

ConclusionsConclusions

�� La mauvaise rLa mauvaise rééponse aux AAP est un ponse aux AAP est un facteur pronostic facteur pronostic majeur majeur de survenue dde survenue d’é’évvèènement ischnement ischéémique post mique post stenting. stenting.

�� LL’’incidence de cette rincidence de cette réésistance semble sistance semble nnéégligeable pour gligeable pour ll’’aspirineaspirine mais mais frfrééquente avec le clopidogrelquente avec le clopidogrel. .

�� Pour dPour déépister ces hypopister ces hypo--rréépondeurs, des tests simples pondeurs, des tests simples et fiables sont actuellement disponibles et dont le plus et fiables sont actuellement disponibles et dont le plus prometteur semble le prometteur semble le VerifynowVerifynow. .

�� Ils permettent de monitorer lIls permettent de monitorer l’’inhibition plaquettaire au inhibition plaquettaire au cathlabcathlab et probablement et probablement dd’’amamééliorer le pronostic liorer le pronostic des des mauvais rmauvais réépondeurs.pondeurs.

�� Ils permettront, peut être, de Ils permettront, peut être, de sséélectionnerlectionner au mieux les au mieux les candidats aux candidats aux nouvelles drogues nouvelles drogues antianti--aggraggréégantes plus gantes plus puissantes en puissantes en éévaluant de favaluant de faççon on individuelleindividuelle et rapide, et rapide, le le risque ischrisque ischéémique mique et peut être et peut être hhéémorragiquemorragique..

En pratiqueEn pratique

�� Dans un monde idDans un monde idééalal�� Tester tout patient avant stentingTester tout patient avant stenting

�� Sinon tester en prioritSinon tester en prioritéé ::�� Patient Patient àà risque de risque de «« rréésistancesistance »»

�� Surpoids, âgSurpoids, âgéé, diab, diabéétique,tique,……�� Patient pour qui TIS pourrait être fatal (TC,Patient pour qui TIS pourrait être fatal (TC,……))�� TIS sous traitement AAPTIS sous traitement AAP�� NNéécessiter dcessiter d’’arrêt aspirine ou clopidogrelarrêt aspirine ou clopidogrel�� Doute sur observanceDoute sur observance

�� Si pas de testSi pas de test�� Prasugrel si risque ischPrasugrel si risque ischéémique mique éélevlevéé

�� STEMI, DiabSTEMI, Diabèète, TIS , score GRACE 109te, TIS , score GRACE 109--140 et trop +140 et trop +�� Clopidogrel si risque hClopidogrel si risque héémorragique morragique éélevlevéé

�� ATCD AVC, Âge >75 ans, Poids < 60 kg, ATCD hATCD AVC, Âge >75 ans, Poids < 60 kg, ATCD héémorragie, morragie, clearance crclearance crééat < 30 ml/mn, voie fat < 30 ml/mn, voie féémoralemorale

�� si association de risque ou absence de risque, privilsi association de risque ou absence de risque, priviléégier gier clopidogrelclopidogrel

Balance bBalance béénnééfice / risque fice / risque

Casque Verifynow

Merci !