colinÉrgicos e anticolinÉrgicos
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COLINÉRGICOS E ANTI-COLINÉRGICOS
CESC-UEMAFARMACOLOGIA II-MEDICINA
SNA PARASSIMPÁTICO Os corpos celulares dos neurônios pré-
ganglionares do SNA Parassimpático encontram-se em regiões craniais (mesencéfalo e bulbo) e sacrais da coluna vertebral (fluxo crânio-sacral).
Em contraste ao SNA Simpático, as fibras pré-ganglionares do SNA Parassimpático são longas e os gânglios encontram-se dentro ou muito próximos do órgão-alvo.
S N C
C
T
L
S
S N S
S N Autônomo - Divisão Anatômica
S N P
neurotransmissão colinérgica
Síntese
Armazenamento
Liberação
Inativação(agonistas indiretos)
Ca2+
Mecanismos envolvidos na liberação de acetilcolina
VAMP: proteínas de membrana associadas às vesículas
SNAP: proteínas de membrana associadas às varicosidades
Receptores para a acetilcolinaSir Henry
Dale:
Respostas dos órgãos, diferentes para dois alcalóides:muscarina (Amanita muscaria) e Nicotina (Nicotiana tabacum)
Receptores muscarínicos (RAPG)Receptores nicotínicos (canais iônicos)
Colinérgicos e Anticolinérgicos
Experimento de Dale mostrando que a Acetilcolina produz dois tipos de efeito sobre a pressão arterial do gato
Receptores colinoceptivos
• Nicotínicos:
– Abrem canais de sódio– Ativação de gânglios autonômicos– Ativação de musculatura voluntária– Secreção de adrenalina pela medula supra-
renal
Parassimpático
ReceptorNicotínico
ReceptorMuscarínico
ACh
ACh
Receptor nicotínico
Colinérgicos e AnticolinérgicosReceptores nicotínicos
Receptores muscarínicosMecanismos de transdução do sinal:
São membros da superfamília de receptores acoplados à proteínas G
M1, M3 e M5 Gs (estimulatória)
M2 e M4 Gi (inibitória)
Receptores muscarínicos
Classificação
*M1: cérebro;
*M2: coração;
*M3: glândulas exócrinas; endotélio
*M4: cérebro
*M5: cérebro
13/04/2023
Colinérgicos e AnticolinérgicosReceptores muscarínicos da
acetilcolina
Ações sobre órgãos e sistemas
Efeitos da estimulação parassimpática sobre órgãos específicos
• Olhos – – constrição da pupila – Acomodação da visão para perto
Lente
parassimpático
Contração
Músculo ciliar
Ligamentos suspensores
MioseContraçãoMúsculo do esfíncter
Adptado de:Rang, Dale, Ritter & Moore, 2003
Acomodação
• da saída do humor aquoso
• facilita a drenagem
• Redução da pressão intra-ocular
DROGAS QUE AFETAM OS RECEPTORES COLINÉRGICOS
Miose
EFEITOS DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS
Pilocarpina
Efeitos da estimulação simpática e parassimpática sobre órgãos específicos
• Coraçãoparassimpático
Diminuição da freqüência (bradicardia)Diminuição da força de contração
• Vasos sanguíneos
parassimpático
Dilatação
Via óxido nítrico (NO)
CÉLULA ENDOTELIAL
CÉLULA MUSCULAR LISA
[Ca2+] Ca-calmodulinaCalmodulina
NOS(inativa)
NOS(ativa)
argininaCitrulina + NO
+
+
Receptores(Ach)
Mec. que não envolvem receptores
RELAXAMENTO
+
GC(basal)
GC(ativada)
GTPGMPc
+
Mecanismo de ação do NO Ativação da guanilato ciclase
Receptores muscarínicos Ações na periferia do corpo
vias aéreas
- Broncoconstricção
Musculatura Lisa:
EFEITOS DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS
•Musculatura Lisa:
- atividade peristáltica do TGI
- Contração da bexiga (contrai detrusor e relaxa
esfíncter)
DROGAS QUE AFETAM OS RECEPTORES COLINÉRGICOS
Atonia intestinalDistensão abdominal pós-operatória
Betanecol
Efeitos da estimulação parassimpática sobre órgãos específicos
• Sistema gastrintestinal
parassimpático
Peristaltismo e relaxamento dos esfincteres, secreção gástrica
Digestão e evacuação
estimulação
DROGAS QUE AFETAM OS RECEPTORES COLINÉRGICOS
Glândulas exócrinas:
- Sudorese
- Lacrimejamento
- Salivação
- Secreção brônquica
EFEITOS DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS
Pilocarpina
Efeitos da estimulação parassimpática sobre órgãos específicos
• Glândulas– Nasal– Lacrimal– Salivar– Gastrintestinal
– Sudoríparas
Parassimpático secreçãoestimulação
SNC Funções
cognitivas (memória)
Excitação
Ações sobre órgãos e sistemas
Pilocarpina-convulsão
Junção Neuromuscular
Receptores nicotínicos
- Contração
Ações sobre órgãos e sistemas
Diretos: Ésteres da colina
◦ Acetilcolina◦ Metacolina◦ Carbacol◦ Betanecol
Alcalóides naturais◦ Pilcarpina◦ Muscarina◦ Nicotina
Colinérgicos Indiretos (anticolinesterásicos)
Ação curta◦ Edrofônio
Ação média◦ Fisiostigmina◦ Neostigmina
Ação longa◦ Organofosforados◦ Ecotiofato
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Colinérgicos e Anticolinérgicos
Muscarina- alcalóide extraído de cogumelo venenoso Ammanita muscariae
COLINÉRGICOS
Nicotina- alcalóide obtido das folhas do tabaco.
COLINÉRGICOS
Pilocarpina
Jaborandi Pilocarpus Disponível no
“norte/nordeste do Brasil
Conhecido pelos índios tupi-guaranis: “planta que faz babar”
Colinérgicos de Ação Direta
Amina terciária. Atravessa membrana conjuntival. Utilizado no tratamento do glaucoma(gotas
oftálmicas). Xerostomia. Duração de ação: cerca de 1 dia.
Pilocarpina
Usos:– Atonia GI após cirurgia.– Gastroparesias.– Xerostomia.– Retenção urinária.
Reações adversas:– ↓ da PA.– Sialorréia.– Cólicas.– Broncoconstrição.
Contra-indicações: asma, bradicardia, portadores de gastrite.
betanecol
Alcalóides naturais Atropina e escopolamina
Derivados semi-sintéticos ≠ na disposição no organismo e duração da ação
Congêneres sintéticos Homatropina e tropicamida (ações - duradouras) Ipratrópio e tiotrópio (compostos quaternários) Pirenzepina, toterodina, oxibutinina (seletividade
parcial por receptores)
Anticolinérgicos
Hindus, Império Romano e Idade Média
Anticolinérgicos
Atropa belladonna
Datura stramonium
Hyoscyamus niger
13/04/2023
Colinérgicos e Anticolinérgicos
SNC Atropina 0,5-1 mg: excitação vagal suave
↑ dose:
↑↑ dose:
Propriedades farmacológicasAlcalóides protótipos
colapso circulatório e insuficiência respiratória
Gânglios e nervos autônomos
Bloqueio pela pirenzepina
Inibe secreção ácida do estômago e o relaxamento do esfíncter esofágico inferior > salivação ou FC
Bloqueio M1 no gânglios intramurais
Tb pode contribuir para respostas nos pulmões e coração
Olhos
> com escopolamina
Sistema cardiovascular Coração
Predominante taquicardia (bloqueio M2 no marca-passo do nodo AS)
Inicialmente ↓ FC (> com escopolamina)
Não altera PA, débito
Facilita condução AV: pode suprimir tipos de bradicardia ou assistolia vagal reflexa
Circulação
Reverte vasodilatação periférica e ↓ súbita da PA causada por ésteres da colina. Isoladamente seus efeitos não são marcante/persistentes
Pode dilatar vasos sanguíneos da pele (rubor atropínico)
Vias respiratórias
Inibe secreção
↓ transporte mucociliar→ tampões de muco
Inibe broncoconstrição causada por histamina, eicosanóides, bradicinina
Vias respiratórias
Trato gastrintestinal
↓ motilidade e secreção
Inibe apenas parcialmente os efeitos dos impulsos vagais
Também não bloqueia a resposta hormonal
Vias urinárias
↓ tônus e amplitude das contrações dos ureteres e bexiga
↓ pressão intravesical e frequência das contrações
↑ capacidade vesical
Suprimem hipertonia uretral induzida por fármacos
Vias biliares
Ação antiespasmódica
Glândulas sudoríparas e temperatura
Inibem atividade das glândulas sudoríparas→ pele quente e seca
↓Secreção salivar, brônquica, sudorese
Midríase, cicloplegia, bloqueio dos efeitos vagais no coração
Inibição da micção e ↓ do tônus e motilidade intestinais
Inibição da motilidade gástrica e secreção do estômago
Efeitos em relação à dose
Alcalóide da beladona. Antagonismo não-seletivo. Bem absorvido por VO. Estimulante do SNC. Usos:
– Adjuvante de anestesia.– Envenenamento por anticolinesterásicos.– Bradicardia.– Hipermotilidade GI.
Reações adversas: boca seca, retenção urinária, visão embaçada.
Atropina
Propriedades farmacológicasIpratrópio e tiotrópio
Ipratrópio
- Não seletivo- Efeitos atropina
Tiotrópio
- Alguma seletividade para M1 e M3
+ potentes que a atropina
Não exercem ações no SNC, mas produzem efeitos + acentuados na transmissão ganglionar
Efeito inibitório mínimo sobre o transporte mucociliar→ ↓ acúmulo das secreções nas vias aéreas inferiores
Inalação: absorção mínima→ ações na boca e vias respiratórias. Boca seca é o único efeito colateral comum
Tratamento da DPOC
Terciários Absorvidos rapidamente pelo TGI ou aplicação
tópica nas mucosas
Não são bem absorvidos pela pele intacta, exceto na região retroauricular→ via transdérmica
t1/2 atropina = 4h
Metabolismo hepático elimina metade da dose e o restante é eliminado inalterado na urina
Farmacocinética
Quaternários Absoção mínima VO, inalatória e conjuntivas oculares
Não atravessam barreira hematoencefálica
Ipratrópio é adm. sob a forma de aerossol ou solução para inalação. Tiotrópio é sob a forma de pó seco
- 90% da dose é deglutida
- Início da ação: 30-90 min. Duração: 4-6h (ipratrópio), 24h (tiotrópio)
- A maior parte é eliminada nas fezes
Trato geniturinário
Trata: Doença da hiperatividade vesical Enurese em crianças ↓ frequência urinária de pacientes com bexiga espástica
Oxibutinina e (S)-oxibutinina, tolterodina, cloreto de tróspio, darifenacina, solifenacina e flavoxato.
TGI
Passado: tratar úlcera péptica Doença ácido-péptica: Pirenzepina: seletiva M1 e M4 Telenzepina: > potência, seletiva M1
Poucos efeitos colaterais, penetração ↓ no SNC Mas antagonistas H2 e inibidores da bomba de
prótons são preferidos
Usos oftalmológicos Adm. tópica 1° midríase → ciclopegia (doses +
↑)
exame da retina e disco óptico e tto de iridociclite e ceratite
Tto da iridociclite e coroidite e avaliação precisa dos
erros de refração
Atropina e escopolaminaHomatropina Ciclopentolato
Tropicamida
Sistema cardiovascular
Poucas aplicações clínicas
UTIs em intervenções rápidas e procedimentos cirúrgicos
Infarto do miocárdio (se tiver bradicardia associada a tônus vagal excessivo): a determinação das doses deve ser criteriosa!
↓ bloqueio AV
SNC
Parkinson e efeitos colaterais dos antipsicóticos
Profilaxia da cinetose: escopolamina é o agente + eficaz (principalmente transdérmica)
- Uso da escopolamina para produzir tranquilidade e amnésia está ↓ e com utilidade questionável→ pctes com dor ou ansiedade graves pode induzir surtos de comportamento descontrolado
Usos em anestesia
Atropina bloqueia respostas aos reflexos vagais induzidos pela manipulação cirúrgica dos órgão viscerais
Pós-operatório: atropina ou glicopirrolato + neostigmina (reverter relaxamento da musculatura esquelética)
Intoxicação por anticolinesterásicos
Inseticidas organofosforados, piridostigmina e outros usados no tto da miastenia gravis
É + útil nos estágios iniciais
Colinérgicos de ação indireta(Anticolinesterásicos)
Colinérgicos Indiretos: inibem a acetilcolinesterase: aumentam o efeito da Ach
Ach (AchE) colina + acetato
◦ Agem inibindo a AChE Fisiostigmina Neostigmina Organofosforados etc
DROGAS ANTICOLINESTERÁSICAS
AÇÃO CURTA
Ação MÉDIA
AÇÃO LONGA
(irreversíveis)
CLASSIFICAÇÃO:
- Natureza da interação com o sítio ativo da enzima
Determina a duração de ação da droga
AnticolinesterásicosClassificação quanto a duração da ação
Reversíveis:
◦ Ação curta: Minutos
• Álcoois (edrofônio)
◦ Açao média : Horas
• Carbamatos
Fisiostigmina
neostigmina o Irreversíveis: Ação longa: 100 horas
• Ecotiofato
• Paration
• malation
Paration(Mais potente)
Malation(muito utilizado)
Sarin, soman e Tabun(agentes químicos bélicos-Schrader)
Carbamatos (carbaril)Década de 50Toxicidade contra insetos
DROGAS ANTICOLINESTERÁSICAS
AÇÃO CURTA
Edrofônio
- Uso: fins diagnósticos (Miastenia gravis)
DROGAS ANTICOLINESTERÁSICAS
Miastenia gravis Doença auto - imune
Afeta a junção neuromuscular
Destruição de receptores nicotínicos (Ach)
Induz falha na transmissão neuromuscular
Provoca fraqueza muscular e aumento da fadiga
Ptose palpebral (sinal)
Fisostigmina
- Tratamento do Glaucoma
Rivastigmina
- Tratamento da Doença de Alzheimer
Neostigmina e Piridostigmina
- Tratamento da Miastenia gravis
- Ação: Neostigmina (2-4h); Piridostigmina (3-6h)
DROGAS ANTICOLINESTERÁSICAS
DURAÇÃO MÉDIA
Rivastigmina
Drogas anticolinesterásicas ORGANOFOSFORADOS:
– Todos são muito bem absorvidos por todas as vias(exceção
Ecotiofato).
– Distribuição efetiva por todos os compartimentos .
– Malation e Parations são pró-drogas.
CARBAMATOS
– Molécula de Amônio quaternário.
– Torna a absorção baixa.
– Exceção: Fisiotigmina(absorvido por todas as vias e atravessa
BHE).
Sintomas– SNC: confusão mental, perda de reflexos,
convulsão.– Globo ocular: lacrimejamento, miose, congestão.– S. digestivo: estimulação(cólicas, defecação,
náuseas e vômitos).– S.respiratório: ↑ secreção, broncoconstrição.– S. Cardiovascular: estímulo simpático e
parassimpático com predomínio parassimpático(↓ PA).
– Músculos esqueléticos: paralisia flácida, miofasciculações.
– S. urinário: micção
Intoxicação anticolinesterásicos
Medidas de apoio. Atropina 2-4 mg EV. Pralidoxima EV lentamente. Diazepan.
Conduta terapêutica intoxicação
Colinérgicos e Anticolinérgicos
13/04/2023 74
Colinérgicos e Anticolinérgicos
BLOQUEADORES GANGLIONARES Inibição de reflexos vasomotores
simpáticos. Taquicardia leve. DC E PA Infusão lenta 15 min. Usos: crise hipertensiva, hipotensão
controlada, transpiração. Reações adversas
Simpáticas: hipotensão, disfunção sexual, transpiração.
Parassimpaticas: constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca.