COINFECCION VIH Y HEPATITIS B

Luz Martín-Carbonero

15-Octubre-2009

HISTORIA DEL VHB

En esta momia de un niño coreano que vivió hace 500 años se ha logrado aislar el VHB. En concreto un genotipo C

Clinicaloptions.com/hep

Hepadnavirus Hepadnavirus (DNA)(DNA)

42nm

42nm Partícula Dane42nm Partícula Dane

VIRUS HEPATITIS B

Receptor ?

1. interaction

Virion

Nucleus

Hepatocyte

4. TranslationEncapsidation

5. Reverse Transcription

pgRNADNA (-)

7b. cccDNA amplification

mRNA

4. Transcription

pgRNA

AAAAAA

AAAAAA

cccDNAcccDNA

3. Formation of cccDNA

RC DNA

2. entry

polymerase

DNA (+)

6. (+) strand synthesis

7a. secretion

REHBeAg

HBsAg Nucleoside analogs

CICLO DEL VHB

EPIDEMIOLOGÍA DEL VHB

>8% - Alta 2-7% - Intermedia

<2% - Baja

PREVALENCIA DEL VHB

15-25% morirán de cirrosis o hepatocarcinoma

350-400*106 de personas están infectadas por el VHB en todo el mundo

2%

INCIDENCIA DEL VHB EN EEUU

GENOTIPOS(Variabilidad genética entre 5-10%)

GENOTIPO

LOCALIZACIÓN

CARACTERÍSTICAS

EVOLUCION

A NAméricaEuropa (homosex)

Mejor respuesta IFN

Más lenta

B Asia Mejor respuesta IFN

Más lenta

C Asia Peor respuesta a IFN

Más rápida

D IDU mediterraneoIndia

Peor respuesta a IFNHBeAg neg

Más rápida

E Africa

F SudaméricaEEUU

G EEUU

H Sudamérica

HISTORIA NATURAL

HISTORIA NATURAL

HEPATITIS AGUDA

CURACIÓN

HEPATITIS CRÓNICA

PORTADOR ASINTOMÁTICOHEPATITIS

CRÓNICA REPLICATIVA

HBeAg+ HBeAg-

DNA-DNA+

HBsAg+

MARCADORES DEL VHB

HBsAg Antigeno Australia El paciente está infectado

HBcAc Anticuerpos frente al VHB

El paciente ha estado o está en contacto con VHB

HBeAg Antígeno e Implica replicación, pero no es necesario que exista si hay replicación

DNA-VHB

Carga viral VHB Hay virus en sangre, está replicando

TRANSMISIÓN DEL VHB

Es muy contagioso (30% en accidentes laborales)

VERTICAL Mujeres HBsAg+ entre 70-90%Mujeres HBsAg- entre 10-40%

SEXUAL Más en homosexuales

PERSONA-PERSONA Contactos familiares no sexualesNiños de zonas endémicas no infectados en el parto gran riesgo hasta los 5 años

DROGAS IV

NOSOCOMIAL Sangre contaminadaMaterial quirúrgico (el virus vive 7 días)

TATUAJES, PIERCING

HISTORIA NATURAL

NIÑOS ADULTOS

AGUDA SUELE SER ASINTOMÁTICA

5% FULMINANTE

30% SINTOMÁTICA

<1% FULMINANTE

CRÓNICA 90% CRONIFICA 5% CRONIFICA

FACTORES ASOCIADOS CON HEPATITIS FULMINANTE

28

00

5

10

15

20

25

30

HCV + n=22 HCV - n=22

HCV+ Coinfección Delta Alcohol Drogas

1/6 died

Si tras 6 meses persiste HBsAg, HBeAg y niveles elevados de DNA la hepatitis se ha CRONIFICADO

HEPATITIS B CRÓNICAHISTORIA NATURAL

Yim et al. Hepatology 2006; 43:S173-181

Evolución del portador inactivo asintomático

Chu et al. Hepatology 2007; 45:1187-1192

1965 HBsAg+; HBeAg-; normal ALT; Taiwan; seguimiento medio 11 años

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

año 5 año 10 año 15 año 20

HBsSeroconversión

Progresión

• Progresión: Paso HBeAg, aumento*2 de ALT+DNA detectable

Diferencias entre HBeAg+ y HBeAg- HBeAg

posHBeAg neg

Virus “salvaje” Mutantes del promotor del pre-

core o core

Edad media 30 40

Histología al diagnóstico-Hepatitis crónica leve-Hepatitis crónica moderada-Hepatitis crónica severa

20-4040-6010-20

1050-6030-40

Remisión expontánea (neg DNA) 70-80% Poco probable

Serocoversión HBsAg

1% 0.5%

RIESGO DE PROGRESIÓN ANUAL ESTIMADO

HBV aguda

HBsAg

5-10%

Hepatitis crónica con replicación Portador inactivo

2-6% anual HBeAg+

8-10% anual HBeAg-

Cirrosis compensada

3-5% anual

Cirrosis descompensada Muerte

Hepatocarcinoma

< 0.2%

24-50%

7-8%

2-3%

< 1%

30-50%

Factores relacionados con progresión a cirrosis

VIRALESReplicación viralHBeAg +/-Coinfección VHC, DeltaGenotipoVIH

SISISI

Más estudios se necesitanMás estudios se necesitan

HUESPEDEdadSexoTransaminasas

SISISI

EXTERNOSAlcoholExternos (aflatoxina)

SISI

Cirrosis y carga viral VHB

Seguimiento de 3582 pacientes durante una media de 11 años en Taiwan

CV indetectable: 3.3 por 1000 ptes y año

300-9900: 4.3 por 1000 ptes y año

CV 104- 105: 7.7 por 1000 ptes y año

CV 105- 106 : 18.7 por 1000 ptes y año

CV > 106: 24.9 por 1000 ptes y año Iloeje el al;Gastroenterology 2006; 130:678-686.

Importancia de la replicación viral

Mayor probabilidad de cirrosis Dentro de los cirróticos mayor rapidez

de evolución a descompensación hepática y muerte

Mayor probabilidad de cirrosis

HEPATOCARCINOMA

Tumor claramente relacionado con la cirrosis y las hepatitis víricas.

Suele aparecer de forma silente, en pacientes con cirrosis pero que todavía no se han descompensado.

El HBV es el segundo carcinógeno mundial en importancia tras el tabaco (CDC).

Causa entre el 60-80% de todos los cánceres primarios.

Incidencia de hepatocarcinoma casos/1000 pacientes-año

20,2

10

1

32

22

0

5

10

15

20

25

30

35

Ag-/DNA-

DNA+/no cir

rosis

cirrosis

Asia

Europa

Hepatocarcinoma y carga viral VHBSeguimiento de 3653 pacientes durante una media de 11

años en Taiwan

CV indetectable: por 1.08 por 1000 ptes y año

300-9900: 1.1 por 1000 ptes y año

CV 104- 105: 2.9 por 1000 ptes y año

CV 105- 106 : 9.6 por 1000 ptes y año

CV > 106: 11.5 por 1000 ptes y año

Chien el al;JAMA 2006; 295:65-73.

INCIDENCIA DE HEPATOCARCINOMA TRAS VACUNACIÓN FRENTE VHB

REACTIVACIÓN DE HEPATITIS B EN IMNUNODEPRESIÓN

Pacientes con HBsAg+ pero HBeAg neg y DNA indetectable, pueden reactivar su hepatitis en momentos de inmunodepresión.

También se ha descrito en hepatitis B oculta.

Está indicado profilaxis con 3TC en pacientes HBsAg+ que van a someterse a quimioterapia

IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL: INDICACIÓN DE

TRATAMIENTOALT 30 UI hombres

19 UI mujeres

DNA 20000 UI/ml (AgE+) 2000 UI/ml (AgE neg)

Edad > 35-40 años (poco probable que sea fase inmunotolerante)

Fibrosis Biopsia; APRI; FS

IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL: SCREENING HEPATOCARCINOMA

Varones asiáticos mayores de 40 años. Mujeres asiáticas mayores de 50 años. Cirróticos. Historia familiar de hepatocarcinoma. Africanos mayores de 20 años.

Bruix J, et al. Hepatology 2005,42:1208-36.

COINFECCIÓN VHB-VIH

VIH(40 M)

Hepatitis B(400 M)

COINFECCION VIH Y VHB

VIH/VHB(4 M)

6-10% más frecuente en Asia, Africa y en Europa entre homosexuales

PREVALENCIA COINFECCIÓN B-C EN PACIENTES VIH+ EN

ESPAÑA65

5 3

0

10

20

30

40

50

60

70

VHC

HBsAg

VHB-VHC

González-García el al; Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23:340-48.

HIV

Hepatitis Baguda

Anti-HBsAnti-HBc

ChronicaHBsAg

Anti-HBe HBeAg

HBV-DNAneg

HBV-DNApos

CirrosisDecompensación

hepaticaHepatocarcinoma

Respuesta inmune Progresion

HISTORIA NATURAL DEL VHB Y EFECTO DEL VIH

CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN POR EL VHB EN LA

POBLACIÓN VIH+ Mayor probabilidad de cronificación Cargas virales más altas ALT más bajo Menor grado de inflamación en la biopsia Más fibrosis en la biopsia Peor pronóstico clínico Peor respuesta al tratamiento Más frecuencia de patrones serológicos anómalos

(HBcAc alone)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

All AIDS Liver

HBsAg pos

HBsAg neg

Relative Risk

(rate/100 per-yr)

(rate/100 per-yr)

Konopnicki D, et al. AIDS 2005,19:593

(multivariate)

p<0.001

p<0.001

Corregido por CD4, carga viral, HAART, grupo de riesgo, sexo, raza, edad y coinfección por VHC

CAUSAS DE MUERTE SEGÚN HBsAg EN COHORTE

EUROSIDA

Bonacini M, et al. AIDS 2004,18:2039

MORTALIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES VIH+ Y COINFECCIÓN

VHB O VHC

REDUCCIÓN DE MORTALIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES VIH-VHB TRATADOS CON

3TC

Puoti. Antivir therapy 2006; 11:567-74

2041 pacientes HBsAg se siguen de media48 meses

Muerte hepática 7.5 per 1000p y año

OR 95% IC pEdad (*10 años) 1.7 (1.2-2.4) 0.003CD4 al inicio HAART 0.7 (0.5-0.8) <0.001HCV 2.7 (1.3-5.6) 0.01Historia previa dedescompensación hepática ohepatocarcinoma

14.2 (6.7-43) <0.001

Uso 3TC (por año) 0.7 (0.6-0.9) <0.001

DIAGNOSTICO SEROLOGICO

DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DEL VHB

HbSAg HbCAc IgM

HBcAcIgG

HbSAc

No hepatitis - - - -

Hepatitis pasada - - + +

Vacunado - - - + > 10

Hepatitis B Aguda + + - -

Hepatitis B Crónica + - + -

DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DE LA

HEPATITIS CRONICA BHBSAg HBeAg HBeAc DNA

Hepatitis B replicativa

+ + - +

Hepatitis B replicativa

+ - + +

Hepatitis B no replicativa

+ - - -

HEPATITIS B OCULTA

HEPATITIS B OCULTA

Pacientes HBsAg neg pero con hepatitis crónica

DNA se detecta en sangre (normalmente a niveles bajos (2000).

Casi siempre tienen un patrón HBcAC+ único “HBc alone”, aunque se ha descrito con todo también con todos los AC negativos

IMPORTANCIA DE HEPATITIS B OCULTA

Riesgo de reactivación (inmunodepresión) Riesgo de hepatocarcinoma Elevación transitoria de transaminasas? En pacientes HCV

ALT más alto (Hofer 1998) Knodell score más alto (Piroth 2002)

Hofer M, et al. Eur J Clin Microb Infect Dis 1998

% PACIENTES HBsAg neg CON DNA +

Torbenson 2002

Author (yr) Primers Detection limit cp/mL

Design of the study

Prevalence

Hofer (98) C + S region 200 Prospective 30%

Fukuda (99) C region ? Cross sectional 52%

Piroth (02) C + S region 1000 Cross sectional 35%

Nuñez (02) C region 200* Cross sectional 0/85

Rodriguez-Torres (03) C region 200* Cross sectional 0/868

Sherman (03) C region 200* Cross sectional 0/92

OPCIONES DE TRATAMIENTO

CUÁNDO TRATAR EL VHB

Soriano et al. AIDS 2009; 22 1399-410 ׃

FÁRMACOS FRENTE AL VHB

Registrados

Interferon-alpha PEG-Interferon Lamivudina Adefovir Entecavir Telbivudine (L-dT) (Emtricitabine) †

(Tenofovir)

En desarrollo

Clevudine (L-FMAU)

Nucleoside analogue

Nucleotide analogue FÁRMACOS Anti-HBV

TDF

ADV

ETV

LAM FTC

Genetic Barrier

Pot

ency

IFN

LdT

Garcia-Gasco et al. J HIV Ther 2007; 12: 1-5.

CON QUE TRATAR

Soriano et al. AIDS 2009; 22 1399-410 ׃

TELBIVUDINA Y ENTECAVIR Entecavir tiene poco efecto, pero suficiente

para generar resistencias en el VIH. No darlo en monoterapia.

Telbivudina tiene resistencias cruzadas con el 3TC para el VHB, y una barrera genetica intermedia.

Telbivudina tambien podria tener algo de potencia frente al VIH.

¿CUANDO USAMOS ENTECAVIR? Cuando no podemos usar tenofovir

Mejor no combinarlo con analogos

Siempre combinado con tto eficaz frente al VIH

ENTECAVIR TIENE EFECTO FRENTE AL VIH

Barreiro et al. AIDS Rev 2004; 6: 204-43.

  Pyrimidine analogs Purine analogs

  Cytidine Thymidine Adenosine Guanosine

HIV 3TCFTCddC

AZTd4T

ddITDF

Abacavir 

HBV 3TCFTC

Clevudine

Telbivudine Adefovir Entecavir

HCV       Ribavirin

CMV Cidofovir     Gancyclovir

Herpes   Trifluridine 

Vidarabine FamcyclovirAcyclovir

Valacyclovir

¿CON QUÉ COMBINAR ETV?

¿Con qué combinar Entecavir?

0 25 50 75 100 125 150 3 4 5

6 7 8 9

10

0 100 200

300 400 500 600 700

Week

Vir

al L

oa

d (L

og

10

co

pie

s/m

l) A

LT

(IU/L

) 0.5 mg ETV ETV + 3TC

Viral Load ALT Levels

A

Tenney et al., Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-507

Tenofovir vs Adefovir

Peters et al. Hepatology 2006; 44: 1110-6.

Mean change in serum HBV-DNA

0

ADV (n=25)

TDF (n=27)

20 40 60 80

Weeks

2

4

6

8

10

Lo

g10

(H

BV

DN

A)

-3.24

-4.49

week 24

Undetectableserum HBV-DNA

Baselineserum HBV-DNA

Drug A

Add Drug B

Adapted from Zoulim

OBJETIVOS DEL TTO DEL VHB

FIBROSIS HEPÁTICA (FS) EN PACIENTES VIH/VHB EN TTO

40 pacientes

• 42 años

• 52% HBeAg+

• 468 CD4

• 40 meses en tto con análogos activos frente al VIH y VHB

62,5

17,5

10 10

0

10

20

30

40

50

60

70

F0-1 F2 F3 F4

Maida et al; HIV Clin Trials 2006; 7:246-50

DIFERENCIAS EN FIBROSIS HEPÁTICA EN PACIENTES VIH SEGÚN ESTÉN INFECTADOS

POR VHB O VHC

0102030405060708090

Mild (<9.5) Moderate(9.5-13.9)

Severe(>13.9)

VHB

VHC

B-C

N=44 N=159 N=28 92% de los pacientes HBsAg estaban en tto HAART con

fármacos anti VHB

VACUNACIÓN

VACUNACIÓN DEL VHB

Está claramente indicada en todos los pacientes VIH+ sin ningún marcador para el VHB.

Tres dosis de vacunación 0-1-6 meses.

RESPUESTA A LA VACUNACIÓN DEL VHB

626 PACIENTES VIH+RESPUESTA 35%

DURACIÓN DE LA INMUNIDAD65 PACIENTES VIH QUE SE LES DA DOBLE DOSIS DE VACUNA 0-

1-2 MESES60% DE RESPUESTAAL RESTO SE DAN DOSIS EXTRAS (1-3) Y SE LLEGA AL 89% DE RESPUESTA

GRACIAS