小児用医薬品開発の現状ー制度面からの国際比較ー ·...

2017/12/9

独立行政法人医薬品医療機器総合機構

小児医薬品WG/新薬審査第一部

菅井波名

小児用医薬品開発の現状ー制度面からの国際比較ー

本日の内容

小児用医薬品開発を取り巻く環境

海外における取り組み

米国における取り組み

欧州における取り組み

日本における取り組み

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小児用医薬品の現状


安全性および有効性に関する十分なデータがない

添付文書に小児の用法・用量が明記されていない

しかし、臨床での必要性に迫られ、使用せざるを得ない

なぜ小児用医薬品の開発はなかなか進まないのか？

– 新生児から思春期まで多様で幅広い対象にそれぞれ対応する必要がある

– 医薬品の剤形、用量等、各年代に応じたきめ細かな対応が要求される

– 臨床試験の計画や同意取得等に小児特有の配慮を要する

– 対象患者数が少なく、１人あたりの投与量も少ない

本邦だけの特別な問題ではなく、世界共通の課題

製薬企業にとっては採算性が低く、開発の困難性が高い

ICH E11ガイドライン


小児集団における医薬品の臨床試験に関するガイダンス

（2000年12月医薬審第1334号通知）

1.2 背景

「現在、医薬品の小児患者のために適切に評価され小児患者に対

する適応を持つ医薬品は限られている。小児への使用が想定され

る医薬品については、小児集団における使用経験の情報の集積を

図ることが急務であり、成人適応の開発と並行して小児適応の開発

を行うことが重要である。また、成人適応の承認申請中又は既承認

の品目について、引き続き小児の用量設定等のための適切な臨床

試験（治験、市販後臨床試験）の実施が望まれる。」

ICH：International Council for Harmonisation of Technical Requirements for

Pharmaceuticals for Human Use（医薬品規制調和国際会議）

本日の内容







米国の取り組み




ND

A

Su

bm

iss

ion

Phase Ⅰ Phase Ⅱ Phase Ⅲ Post marketing

Ma

rke

ting

Ap

pro

va

l

WR issued (BPCA)

PSP

modifications

PSP

Agreed PREA

requirements

BPCA PREA

任意

未承認薬も含む全ての活性成分に適用され、成人の効能（疾患）に限定されない

オーファン医薬品にも適用インセンティブ：6ヶ月の販売独占権優先審査

義務

新有効成分、新効能、新剤形、新投与経路で開発/審査中の成人の効能（疾患）のみが対象

オーファン医薬品は除外インセンティブ：なし通常審査

Written Requests (WR)

- FDAが提案する小児試験概要- FDAは企業からのProposed Pediatric Study

Request (PPSR)提出に基づき、或いは自主的にWRを発行する

Pediatric Study Plan (PSP)

- 企業が作成し、FDAと合意する小児試験概要- 原則として第Ⅱ相試験後に提出- 『小児用剤形の開発計画』の項あり- Waiver（免除）、Deferral（猶予）あり


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https://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/PediatricTherapeuticsResearch/ucm509707.htm

BPCA及びPREA施行後、600以上の

添付文書に小児情報が記載され、FDASIAにより149の添付文書の改定が行われた。

本日の内容







欧州の取り組み


Paediatric Investigational Plan (PIP)

- 企業が作成し、EMAと合意する小児開発計画

- 第Ⅰ相試験終了後に提出- 承認申請時（成人）の添付資料にEMAと合意したPIPを含める

- 『剤形』の項あり- Waiver（免除）、Deferral（猶予）あり

※インセンティブ− 新薬／特許期間中の医薬品：6ヶ月の特許補完証明（ Supplementary Protection

Certificate :SPC)期間延長− オーファン指定医薬品： 2年の市場独占期間追加

− 特許切れの既承認医薬品：Paediatric

Use Marketing Authorization（PUMA）による8年の小児開発データ保護と10年の販売独占権

ND

A

Su

bm

iss

ion

Phase Ⅰ Phase Ⅱ Phase Ⅲ Post marketing

Ma

rke

ting

Ap

pro

va

l

PIP

modifications

PIP Approved PIP

欧州の取り組み


http://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/paediatrics/2016_pc_report_2017/ema_10_year_report_for_consultation.pdf

2017.11.24現在、21領域で合計

1591件のPIPが登録されている。http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landin

g/pip_search.jsp

本日の内容







日本の取り組み


再審査期間の延長開発時の臨床試験においては小児に関する情報は限られていることか

ら、従前より、再審査期間中に適切な市販後調査を実施し、これらの患

者に医薬品をより適正に使用するための情報を収集すること（1999年2

月1日医薬発第107号）

小児への使用が想定される医薬品について、承認申請中又は承認後引

き続き、小児の用量設定等のための臨床試験を計画する場合にあって

は、再審査期間中に行う特別調査等及び臨床試験を勘案し、再審査期

間を10年を超えない範囲で一定期間延長する（2000年12月27日医薬発

第1324号）

薬価加算（5～20%）小児に係る効能効果／用法・用量が含まれ、比較薬が小児加算適用さ

れていない新規収載品（国内で小児効能・効果に係る臨床試験を実施し

ていない場合を除く）（2016年2月10日保発0210第1号）

小児用医薬品開発を法的に義務付ける規制はない



医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議

（平成22年2月～）

未承認薬使用問題検討会議・小児薬物療法検討会議を発展的に改組

欧米では使用が認められているが、国内では承認されていない医薬品や適応について、その開発を促進し、日本の医療現場で早期に使用できるようにする取り組み

特定領域治験等連携基盤整備事業（平成22年度～24年度）

小児治験ネットワーク

全国の小児医療専門機関等により構成

事業採択機関：国立成育医療研究センター

治験を実施しやすい環境づくり




【製薬企業】

承認申請に向けた開発の実施

次の（１）及び（２）の両方に該当する場合、「医療上の必要性が高い」

（１）適応疾病の重篤性が次のいずれかの場合ア生命の重大な影響がある疾患（致死的な疾患）イ病気の進行が不可逆的で、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患ウその他日常生活に著しい影響を及ぼす疾患

（２）医療上の有用性が次のいずれかの場合＜未承認薬、適応外薬＞ア既存の療法が国内にないイ欧米等の臨床試験において有効性・安全性等が既存の療法と比べて明らかに

優れているウ欧米等において標準的療法に位置づけられており、国内外の医療環境の違い

等を踏まえても国内における有用性が期待できると考えられる

＜未承認薬迅速実用化スキーム対象品目＞ア既存の療法が国内にないイ国内外の臨床試験において有効性・安全性等が既存の療法と比べて明らかに優れている

○未承認薬

欧米等6ヶ国（米、英、独、仏、加、豪）のいずれかの国で承認されていること。

○適応外薬

欧米等6ヶ国（米、英、独、仏、加、豪）のいずれかの国で承認（一定のエビデンスに基づき特定の用法・用量で広く使用されている場合を含む）されていること。

○未承認薬迅速実用化スキーム対象品目

欧米等6ヶ国（米、英、独、仏、加、豪）のいずれの国でも未承認薬であるが、一定の要件を満たしていること。

【関連学会、製薬企業】要望に係る見解の提出

【開発支援】

・希少疾病用医薬品指定等により開発支援

・公知申請への該当性の妥当性を確認

・承認申請のために実施が必要な試験の妥当性を確認

【学会、患者団体等】未承認薬・適応外薬に係る要望

WG（分野ごと設置）

・第Ⅰ回（2009年6月18日～8月17日）

・第Ⅱ回（2011年8月2日～9月30日）

・第Ⅲ回（随時）（2013年8月1日～2015年6月30日）

・第Ⅳ回（随時） ← 募集中

医療上必要な医薬品や適応（未承認薬等）を解消するため、医療上の必要性の評価、承認のために必要な試験の有無・種類の検討などを行う。

医療上の必要性を評価

要望を公募

企業に開発要請又は

開発企業を募集

小児医薬品ワーキンググループ


小児医薬品をめぐる問題点を整理し、海外との情報交換等を通

じて、審査迅速化及び開発促進の方策のための調査等を行う

平成23年11月に設置

医薬品審査関係部

安全対策関係部

次世代審査等推進室他関係各部

事務局レギュラトリーサイエンス

推進部

（全体進行管理）

小児WG

Stakeholders：厚生労働省、業界団体、アカデミア等

http://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/standards-development/cross-sectional-project/0007.html

http://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/standards-development/cross-sectional-project/0007.html

小児医薬品ワーキンググループ


過去の審査・相談事例の調査・整理 →学会等で発表

学会等における講演、学術雑誌への寄稿を通じて行政としての取組みの紹介やアカデミアとの意見交換

PMDA内での小児医薬品開発に関する意見聴取、問題意識の共有• 「小児医薬品について考える会」の開催、考え方の標準化

PMDAワークショップの開催（2016年11月）

国内のステークホルダーとの連携・意見交換• 小児医薬品開発に関連する厚労科研／AMED研究班への協力• 医療機関や業界団体との意見交換

海外規制当局との連携• EMA、FDA、HC、TGAとの小児薬物療法に関する電話会議への参加（毎月）• EMA、FDAが主催するワークショップ等への参加、サイドミーティングでの意見交換• International Inflammatory Bowel Disease Working Groupへの参加等

ICH対応

小児用法・用量承認取得件数の推移


*：科学的根拠に基づいて医学薬学上公知と認められ、全部もしくは一部の試験が省略されて申請されたもの

H21 H22 H23 H24 H25 H26 H27 H28

PMDAホームページで公開されている審査報告書より、平成21年度から平成28年度に小児用法・用量を取得した医療用医薬品について、調査を行ったもの


本邦では、各種のインセンティブ制度は存在するが、患者数が少なく治験が難しい小児領域での医薬品開発は必ずしも進んでいるとはいえない。

新薬創出・適応外薬解消等促進加算－医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議による開発要請のスキームも存在するが、海外既承認薬の後追いになる。



小児は1ヵ国のみでエビデンスレベルの高い試験を実施することが困難な場合が多い。また、欧米では小児規制により成人における開発の早期段階から小児での開発も検討される。

本邦では、有効な新薬の小児開発を加速させるには、グローバルな新薬開発プログラムとタイアップして進めることが重要。

全ての医薬品について開発する必要性は必ずしもない。

小児科領域の医薬品開発には学会や専門医の協力が不可欠。


日本小児科学会

国際共同研究支援事務局（仮称）各診療分野での小児効

能・小児用量等（小児希少疾病も含む）の開発が必要な優先順位リスト（Priority list）の作成

Priority list

調査研究補助

開発費を貸付補助

海外小児治験ネットワーク

必要に応じ

連携

国際共同研究・国際共同治験

承認取得

各企業

事業終了後に原則年賦返済（無利子）

※２

※２国立成育医療研究センター

※１

※１

伴走型支援

国内小児治験ネットワーク

小児医薬品研究開発研究班

本取り組みにより我が国における小児科領域の薬剤開発を促進する！

※１AMED「医療研究開発革新基盤創成事業」（CiCLE）

依頼品目の開発に協力

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小児医薬品開発ネットワーク（仮称）

開発依頼PIPPSP

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