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clinicaloptions.com/oncologyA Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer

Trattamento integrato delle

metastasi ossee

Dott. Rossi LuigiOncologia Università Sapienza

Polo Pontino


MTSO: EpidemiologiaMTSO: Epidemiologia Causa maggiore morbilità nel paziente oncologico

Scheletro: terza sede più comune di MTS dopo polmone e fegato

In Italia incidenza circa 35.000 nuovi casi/anno

25% dei pz con MTSO rimane asintomatico

75% MTSO sono responsabili di complicanze


Incidence of Skeletal-Related Events

Lung Cancer/Others†

Prostate Cancer*

Multiple Myeloma†

Breast Cancer*

Coleman RE. The Oncologist. 2004;9(suppl 4):14-27

*24 mos.†21 mos.‡Placebo arm of pamidronate or zoledronic acid randomized trials.

48

49

51

68

0 20 40 60 80

Patients With SREs (%)‡


Metastasi ossee ComplicanzeComplicanze

Dolore osseo severo

Impotenza funzionale

Fratture patologiche

Compressione midollo spinale o radici nervose

Alterazione ematopoiesi da infiltrazione midollo osseo

Ipercalcemia


• Il dolore osseo è presente nel 28-45% Il dolore osseo è presente nel 28-45% dei pazienti affetti da cancro e nel 70% dei pazienti affetti da cancro e nel 70% di quelli con malattia in fase avanzata.di quelli con malattia in fase avanzata.

• La presenza di dolore non sempre è La presenza di dolore non sempre è correlata con la sede, il numero e l’entità correlata con la sede, il numero e l’entità delle metastasi e l’età dei pazientidelle metastasi e l’età dei pazienti

IL DOLORE


• Spontanee, avvengono anche in

assenza di trauma

• Compaiono nel 8-30% dei pazienti

LE FRATTURE PATOLOGICHE

Le sedi più frequenti:Le sedi più frequenti:

• RachideRachide

• BacinoBacino

• Femore prossimaleFemore prossimale

• Omero prossimaleOmero prossimale


• La compressione midollare è una seria complicanza, talvolta anche potenzialmente mortale

• L’esordio è subdolo con vaghi dolori, debolezza agli arti e parestesie

COMPRESSIONE MIDOLLARE


COMPRESSIONE MIDOLLARECOMPRESSIONE MIDOLLARE

• A quadro conclamato possono comparire disturbi sfinterici, perdita della sensibilità, sino a

paraplegia e tetraplegia • L’esordio può essere:

- Acuto (<48 ore) nel 22% dei casi

- Nel 60% dei casi progredisce in 7-10 giorni verso la paraplegia o tetraplegia

Rischio di morte per paralisi respiratoria


• In piccola parte è causata dal riassorbimento del calcio dall’osso per azione litica diretta delle cellule metastatiche

• Per la maggior parte dei casi è mediata dai fattori attivanti gli osteoclasti (in primis il paratormone) da parte delle cellule neoplastiche

• Si manifesta nel 20 - 30 % dei pazienti

IPERCALCEMIA


SINTOMI DELL’ IPERCALCEMIA

Generali

Gastrointestinali

Renali

Neuromuscolari

Cardiaci

Disidratazione, perdita di peso, anoressia, prurito, polidipsia

Nausea, vomito, stipsi, ileo paralitico

Poliuria, insufficienza renale

Affaticabilità, letargia, debolezza muscolare, iporeflessia,stato confusionale, psicosi, convulsioni, coma

Bradicardia, allungamento dell’intervallo PR, accorciamento dell’intervallo QT, aritmie atriali o ventricolari


OPZIONI TERAPEUTICHE

Terapia locoregionale

Radioterapia

Chirurgia

Interventistica (vertebroplastica))

Terapia sistemica

Ormonoterapia

Chemioterapia

Terapia biologica

Terapia radiometabolica

Terapia con bifosfonati

Terapia antalgica


Efficacia dei Bifosfonati

I BP sono in grado di ridurre il rischio di SRE e di ritardarne significativamente il tempo di comparsa

I BP hanno una documentato effetto sul dolore e migliorano la qualità della vita. Tuttavia non devono sostituire la terapia antalgica e non costituiscono la prima scelta nella terapia del dolore da metastasi scheletriche

E’ considerata preferibile la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale, tranne in particolari condizioni di trasportabilità o mobilità del paziente

AIOM 2013


Riduzione del rischio calcolato di SRE

1. Body JJ et al. ASCO 2003; 2. Estimated from Coleman et al. SABCS 2002;3. Lipton A et al. Cancer 2000; 88: 1082-90; 4. Pavlakis N, Stockler M. The Cochrane Library 2002

16

33

37

38

40

0 10 20 30 40 50

Clodronato4

Pamidronato3

Zoledronato2

Ibandronato os 50 mg1

Ibandronato ev 6 mg1

Riduzione degli eventi scheletrici (%)


Zoledronic Acid Reduces the Risk of SREs Across All Tumor Types

In favor of ZOL In favor of placebo

Prostate

Solid Tumors

Lung Cancer

RCC

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0Relative Risk of SRE

Breast

Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-332. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. Lipton A, et al. Cancer. 2003;98:962-969.

RiskReduction, %

P Value

41 .019

36 .002

31 .003

32 .016

58 .010


RANK Ligand Is a Key Mediator in the “Vicious Cycle” of Bone Destruction

Adapted from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.

Bone

RANK

RANKL

Bone Resorption

Osteoclast

Cancer Cells in Bone

Growth Factors (TGF-β, IGFs, FGFs,

PDGFs, BMPs)

Cytokines and Growth Factors (IL-6, IL-8, IL-1, PGE-2, TNF-,

CSF-1, PTHrP)R

AN

KL

Direct Effectson Tumor?

OsteoblastLineage


Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited by Denosumab

Matureosteoclast

CFU-M

Prefusion osteoclast

Multinucleatedosteoclast

Osteoblast

Growth factors HormonesCytokines

RANK

RANKL

OPG

Bone

YY

YYYY

YY

Denosumab

Mechanism of Action of Denosumab

Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.


Study Design (20050136)

1° Endpoint

2° Endpoints

• Time to first on-study SRE (non-inferiority)

• Time to first on-study SRE (superiority)• Time to first and subsequent on-study SRE (superiority)

N = 1020 Zoledronic acid 4 mg IV* and SC placebo every 4 weeks

N = 1026 Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks

Supplemental Calcium and Vitamin D

Key Inclusion: advanced breast cancer and confirmed bone metastases

Key Exclusion: current or prior intravenous BP administration

Stratified by previous SRE, prior oral BP, current chemotherapy, and geographic region (Japan vs others)

*IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine (per Zometa® label)

Stopeck A, et al. JCO, 2010


Primary endpoint: Time to First On-Study SRE

Zoledronic Acid 1020 829 676 584 498 427 296 191 94 29

Denosumab 1026 839 697 602 514 437 306 189 99 26

MonthsSubjects at risk

0

1.00

Pro

po

rtio

n o

f S

ub

ject

s W

ith

ou

t S

RE

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

0.25

0.50

0.75

KM Estimate ofMedian Months

DenosumabZoledronic acid

Not reached26.5

Reduced risk: 18%HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95)P < 0.0001 (Non-inferiority)P = 0.01 (Superiority)*

* Adjusted for multiplicity

Stopeck A, et al. JCO, 2010


Secondary endpoint: Time to First and Subsequent On-Study SRE* (Multiple Event Analysis)

* Events that occurred at least 21 days apart

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300

0.5

1.0

1.5

Cu

mu

lati

ve M

ean

Nu

mb

er o

f S

RE

Months

Total # of Events


474608

Reduced risk: 23%Rate Ratio 0.77 (95% CI: 0.66, 0.89)P = 0.001†

† Adjusted for multiplicityStopeck A, et al. JCO, 2010


Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Patients With Castration-

Resistant Prostate Cancer

Zoledronic acid 4 mg IV* and Placebo SC every 4 weeks (N = 951)

Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks (N = 950)

Key Inclusion• Hormone-refractory (castration resistant) prostate cancer and bone metastases

Key Exclusion• Current or prior IV bisphosphonate treatment

Fizazi K et al. LANCET, 2011Fizazi K et al. LANCET, 2011

1° Endpoint

2° Endpoints





Time to First On-Study SRE

Zoledronic Acid 951 733 544 407 299 207 140 93 64 47

Denosumab 950 758 582 472 361 259 168 115 70 39

Subjects at risk:Study Month

0

1.00

Pro

po

rtio

n o

f S

ub

ject

s W

ith

ou

t S

RE

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

0.25

0.50

0.75



20.717.1

HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95)P = 0.0002 (Non-inferiority)P = 0.008 (Superiority)

18%18%Risk

Reduction



Time to First and Subsequent On-Study SRE (Multiple Event Analysis)

Rate Ratio = 0.82 (95% CI: 0.71, 0.94)

Study Month

0.0

2.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Cu

mu

lati

ve

Mea

n N

um

ber

of

SR

Es

per

Pat

ien

t

30 33 36

0.2

0.6

1.0

1.4

1.8

0.4

0.8

1.2

1.6

18%18%Risk

Reduction

Denosumab Zoledronic acid 584584

494494

Events

P = 0.008



Study Design (20050244)

1° Endpoint

2° Endpoints



N = 890 Zoledronic acid 4 mg IV* and SC placebo every 4 weeks

N = 886 Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks


Key Inclusion

Adults with solid tumors and bone metastases (excluding breast and prostate) or multiple myeloma

Key Exclusion

Current or prior intravenous bisphosphonate administration

*IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine (per Zometa® label)

Henry D, et al. JCO, 2011


Primary end point: Time to First On-Study SRE

*Due to multiplicity adjustment

Reduced risk: 16%1° - HR: 0.84 (95% CI: 0.71–0.98)P = 0.0007 Non inferiority

2° - Unadjusted P = 0.03 Superiority*Adjusted P = 0.06

ZoledronicAcid

Subjects at Risk

890 578 376 261 194 126 86 47

Denosumab 886 582 387 266 202 134 96 55

Study Month

ZoledronicAcidDenosumab

0

0.25

0.50

0.75

1.00

0 3 6 9 12 15 18 21 24


16.320.6

Pro

po

rtio

n o

f S

ub

jec

ts W

ith

ou

tS

ke

leta

l R

ela

ted

Ev

en

t

Henry D, et al. JCO, 2011


A Lipton Eur J Canc 2012

Integrated analysis – Study Design


Time to First On-Study SRE

A Lipton Eur J Canc 2012


Eventi AvversiSubject incidence, n (%)

Zoledronic Acid (N = 945)

Denosumab (N = 943)

Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6)

Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8)

Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4)

Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7)

Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ)† 12 (1.3) 22 (2.3)

Year 1 5 (0.5) 10 (1.1)

Year 2 8 (0.8) 22 (2.3)

Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8)

New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9)

*Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular filtration rate, and nephritis.†P = 0.09

Fizazi K et al. LANCET, 2011


Supporto vitaminico

A tutti i pazienti che effettuano bisfosfonati per via endovenosa o orale e denosumab per via sottocutanea è raccomandata una supplementazione di calcio e vitamina D

E’ consigliabile somministrare una dose di 1000 UI/die di vitamina D e di 500 mg/die di calcio

Utile monitoraggio di calcemia durante il trattamento con bisfosfonati o denosumab al fine di correggere valori ipocalcemici severi

AIOM 2013


Terapia Radiometabolica Indicazioni:Indicazioni:

– Dolore nella malattia ossea multifocale

– Modalità primaria

– Su una progressione sintomatica già irradiata

– In associazione alla RT con fasci esterni

Obiettivi:Obiettivi:

– Importante riduzione del dolore

– Rallentamento progressione metastatica ossea

– Riduzione delle complicanze

AIOM 2013


Il ruolo della RT nel trattamento delle Il ruolo della RT nel trattamento delle MTSOMTSO

• Controllo Dolore:Controllo Dolore:

Immediato: Immediato: ↓ citochine che agiscono su recettori del dolore

Prolungato: Prolungato: ↓ effetti meccanici di compressione / infiltrazione per azione citocida sulle cellule neoplastiche

- Effetto antalgico nel 75-85% dei casi- Effetto antalgico nel 75-85% dei casi

- 50% dei pz beneficio superiore ai 6 mesi50% dei pz beneficio superiore ai 6 mesi

AIOM 2013


RADIOTERAPIARADIOTERAPIA

Prevenzione delle fratture patologiche:– Incidenza fratture patologiche dopo RT: 2-

10%

– Terapia fratture patologiche:

– Consolidamento post-chirurgico

Sindrome da compressione midollare:– Emergenza Oncologica

– Terapia standard: radioterapia+corticosteroidi

AIOM 2013


Chirurgia ortopedica delle MTSO

• Obiettivi principali:Obiettivi principali:

- prevenzione/cura fratture patologiche

- prevenzione/cura compressione midollare spinale

- controllo del dolore

- garantire QoL il più possibile adeguata

- preservare/ripristinare funzione articolare

- preservare/ripristinare stabilità segmentaria

- controllo locale MTSO

AIOM 2013


Vertebroplastica/Cifoplastica:

-dolore intrattabile e non responsivo da MTS spinale

- fratture patologiche in pz il cui stato clinico non permette di eseguire interventi chirurgici tradizionali

Iniezione percutanea TC guidata di cemento acrilico nel corpo vertebrale

Mc Graw JK et al, J Vasc Interv Radiol 2003


Coinvolgimento di figure ad alta specialità:Coinvolgimento di figure ad alta specialità:

- Oncologo

- Palliativista

- Radioterapista

- Ortopedico

- Neurochirurgo

- Medico Nucleare

- Radiologo Diagnosta ed Interventista

- Fisiatra

- Infermiere professionale, fisioterapista

Approccio integrato


Uno studio prospettico ha esaminato l'utilizzo di risorse sanitarie e i costi associati agli SRE in una coorte europea (Germania, Italia, Spagna e Regno Unito) di pazienti con tumori solidi

478 pazienti con ECOG 0-2 e aspettativa di vita ≥ 6 mesi, che avevano manifestato un SRE anche 97 giorni prima dell'arruolamento

893 SRE. L'irradiazione ossea era l'evento più comune (66%), la compressione del midollo spinale (7%) e la chirurgia ossea (10%) erano gli eventi meno frequenti, ma che più spesso richiedevano ospedalizzazione

SRE più costosi erano la compressione del midollare (media tra i Paesi esaminati: 4884 - 12082 Euro) e la chirurgia ossea (3348 - 9407 Euro). I ricoveri ospedalieri erano la principale forza motrice dei costi

G Hechmati J Med Econ 2013

COSTI

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Documents

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dei pazienti il dolore

cancro e nel

complicanze slide

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