1

Clinical Pearls for Students

Shhhhhhh…

#ASHPmidyear

OVERVIEW

Goal ‐ provide you with snippets of clinical advice

(we wish we would have known)

to help with your transition from the 

classroom to practice 

2

SESSION STRUCTURE

Five 8 minute “Pearls”

• PEP for Occupational HIV Exposure: What Every Pharmacist Should Know

• Paying Attention to ICU Delirium:Pearls to Maintain Focus

• Antifungal Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: What Dose Again?

• Risky Business: Assessing Risk Through Statistics

• Give Your Patients a FAST-HUG

PEP for Occupational HIV Exposure:  What Every Pharmacist Should Know

Elva Angelique Van Devender, Ph.D., Pharm.D., BCPSClinical Pharmacy Specialist, Emergency Medicine

Legacy Good Samaritan Medical CenterPortland, Oregon

This is not a PEP talk in the traditional sense…

3

Objectives Understand what PEP regimen is appropriate when a 

healthcare worker has been exposed to HIV

Know the most common adverse reactions of PEP therapy

Identify what follow up steps are necessary in the patient receiving PEP treatment

A True Story A 27 yo male dialysis worker gets a needle stick after the 

needle has been used on an HIV patient…he rushes himself to the local hospital, as he remembers that time is of the essence in getting treatment.

Chaos ensues.  The local hospital does not know what to do, eventually the patient is given one dose of truvada and combivir in the ED and is sent to Walgreens for a prescription for indinavir and combivir.

More chaos.  Walgreens does not stock indinavir and the patient is desperately calling pharmacies trying to find one that can fill his prescription.

How would you rewrite this man’s story?

PEP for HIV: The Basics An exposure that might place a healthcare worker at risk for HIV infection 

is defined as a percutaneous injury (e.g., a needlestick or cut with a sharp object) or contact of mucous membrane or nonintact skin (e.g., exposed skin that is chapped, abraded, or afflicted with dermatitis) with blood, tissue, or other body fluids that are potentially infectious. 

Body fluids which are considered infectious

• Blood, visibly bloody body fluids, cerebrospinal fluid, synovial fluid, pleural fluid, peritoneal fluid, pericardial fluid, and amniotic fluid, and semen and vaginal secretions

Body fluids which are NOT considered infectious

• Feces, nasal secretions, saliva, sputum, sweat, tears, urine, and vomitus (unless visibly bloody)

Whether or not the person is really exposed or not: washing the affected area is a great first step!

4

PEP for HIV: The Basics HIV PEP should be started immediately (within hours) and be 

continued for 28 days (4 weeks).

Pregnancy does not preclude PEP therapy. 

Obtain baseline CBC, SCr, liver enzyme tests (AST, ALT, alk phosphatase, total bilirubin), and HIV antibody testing.

Follow up with exposed healthcare worker 72 hours post exposure, especially after additional information about the exposure or source person becomes available.

In the Past:  PEP for Percutaneous Injuries Step 1:  Evaluate source

Step 2:  Evaluate exposure

Step 3:  Select treatment

CDC. Updated U.S. Public Health Service guidelines for the management of occupational exposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis. MMWR 2005;54(No. RR-9):1--17.

In the Past:  PEP for Percutaneous Injuries Step 1:  Evaluate source

Step 2:  Evaluate exposure

Step 3:  Select treatment

CDC. Updated U.S. Public Health Service guidelines for the management of occupational exposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis. MMWR 2005;54(No. RR-9):1--17.

5

Preferred HIV PEP Regimen

PEP is now recommended for ALL  occupational exposures to HIV! 

Raltegravir (Isentress: RAL) 400 mg PO twice dailyPlus

Truvada, 1 PO daily(Tenofovir [Viread; TDF] 300 mg + emtricitabine [Emtriva; FTC] 200 mg)

Watch for Stribald (alternative therapy):  Stribild (elvitegravir, cobicistat, tenofovir DF, emtricitabine) 

1 pill, once daily dosing

Preferred HIV PEP Regimen TRUVADA + Raltegravir (ISENTRESS)

• Emtricitabine (Emtriva, FTC) + Tenofovir (Viread, TDF); available as TRUVADA 

• emtricitabine 200mg + tenofovir 300mg in one tablet, taken once daily

• Advantages:  well‐tolerated, once daily dosing, toxicities rare

• Disadvantages: side effects (N/V/D, fatigue, rash); careful with tenofovir in patients with renal insufficiency

• Raltegravir (ISENTRESS, RAL)

• Raltegravir 400 mg tablet, taken twice daily

• Advantages: well‐tolerated, toxicities rare

• Disdvantages:  side effects (N/V, fatigue, insomnia), twice daily dosing

Alternative Regimens

May combine one drug or drug pair from the left column with one pair of nucleoside/nucleotide reverse‐transcriptase inhibitors from the right column

Raltegravir (Isentress; RAL)

Darunavir (Prezista; DRV) + Ritonvir (Norvir; RTV)

Etravirine (Intelence; ETR)

Rilpirvirine (Edurant; RPV)

Atazanavir (Reyataz; ATV) + Ritonvir (Norvir; RTV)

Lopiniavir/Ritonavir (Kaletra; LPV/RTV)

Tenofovir DF (Viread; TDF) + Emtricitabine (Emtriva; FTC);      available as Truvada

Tenofovir DF (Viread; TDF) + lamivudine (Epivir; 3TC)

Zidovudine (Retrovir; ZDV; AZT) + lamivudine (Epivir; 3TC);              available as Combivir

Zidovudine (Retrovir; ZDV; AZT) + Emtricitabine (Emtriva; FTC)

+

6

Side Effects

In unpublished data from 1994‐2004, the CDC reports the most common side effects reported by healthcare workers on PEP were nausea (26.5%) and fatigue (22.8%).

The newer therapies are generally better tolerated, which could increase the likelihood that the exposed worker will complete the full 28 days of therapy.

Side effects of therapy can be managed without changing the PEP regimen by taking the PEP regimen with meals and prescribing antiemetic, antimotility agents, and/or analgesic agents.  

Important Follow Up Exposed healthcare workers should be advised to use 

precautions (e.g., avoid blood or tissue donations, breastfeeding, or pregnancy) to prevent secondary transmission, especially during the first 6–12 weeks after exposure.

For exposures for which PEP is prescribed, patients should be informed regarding

• possible drug toxicities and the need for monitoring

• possible drug interactions 

• the need for adherence to PEP regimens

Important Follow Up Monitor patient taking PEP for drug toxicity at baseline and in 

2 weeks after treatment initiation.

HIV antibody testing should be performed at baseline, 6 weeks, 3 months, and 6 months. If a fourth generation HIV Ag/Ab combination immunoassay is used, HIV testing can be modified to baseline, 6 weeks, and be concluded at 4 months after exposure. 

7

What Happened To Our Patient? After many unsuccessful calls to neighborhood pharmacies 

and his local hospital, he came to our ER at Legacy Good Samaritan Medical Center in Portland, Oregon.  

His prescription was changed to Truvada and Raltegravir, and he was able to pick up these meds at his local pharmacy without difficulty.

Apply Your Knowledge A physician in your ED is examining a patient with advanced AIDS.  While the 

patient is talking to the MD, the doctor feels some spittle from the patient’s mouth land in his right eye.  The MD leaves the patient room and freaks out, “I have AIDS in my eye!  AIDS in my eye! Agghhhhh! He turns to you, the pharmacy student. “What should I do? I have two small kids at home and a wife,” he says with a sob.  Thankfully, you have had a PEP talk at Midyear 2013, so you can tell him:

A. “Sorry buddy, you are a goner, there are some things even pharmacists can’t fix.”

B. “Your risk of exposure means you should definitely double up on truvada and combivir.  If some is good, more is definitely better.”  

C. “Truvada and raltegravir are the preferred regimen for occupational PEP and you should be started on them straightaway.”

D. “Saliva is  not considered infectious unless it is visibly bloody: You’d be the first person in the history of the world to contract HIV this way.”

Apply Your Knowledge A physician in your ED is examining a patient with advanced AIDS.  While the 

patient is talking to the MD, the doctor feels some spittle from the patient’s mouth land in his right eye.  The MD leaves the patient room and freaks out, “I have AIDS in my eye!  AIDS in my eye! Agghhhhh!  He turns to you, the pharmacy student. “What should I do? I have two small kids at home and a wife,” he says with a sob.  Thankfully, you have had a PEP talk at Midyear 2013, so you can tell him:

A. “Sorry buddy, you are a goner, there are some things even pharmacists can’t fix.”

B. “Your risk of exposure means you should definitely double up on truvada and combivir.  If some is good, more is definitely better.”  

C. “Truvada and raltegravir are the preferred regimen for occupational PEP and you should be started on them straightaway.”

D. “Saliva is  not considered infectious unless it is visibly bloody: You’d be the first person in the history of the world to contract HIV this way.”

8

References and Resources Kuhar DT, Henderson DK, Struble KA, et al.  Updated U.S. Public Health 

Service guidelines for the management of occupational exposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis. Infect Control Hosp Epidemiol 2013;34(9):875‐892

Bell DM. Occupational risk of human immunodeficiency virus infection in health‐care workers: an overview. Am J Med 1997;102(5B):  9–15.

National Clinicians Post‐Exposure Prophylaxis (PEP) Hotline. 1‐888‐448‐4911 (http://www.nccc.ucsf.edu/about_nccc/pepline)

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 1‐800‐893‐0485.

National HIV Telephone Consultation Service.  1‐800‐933‐3413

Mountain Plains Email Clinical Consultation Service for HIV Infection. hivconsulation@UCHSC.edu

PEP for Occupational HIV Exposure:  What Every Pharmacist Should Know

Elva Angelique Van Devender, Ph.D., Pharm.D., BCPSClinical Pharmacy Specialist, Emergency Medicine

Legacy Good Samaritan Medical CenterPortland, Oregon

Kelly Nesseth, Pharm.D.PGY‐2 Critical Care Pharmacy Resident

University Medical Center of Southern NevadaLas Vegas, NV

9

Objectives

Describe delirium, potential causes, and risk factors

Discuss various therapeutic options• Non‐Pharmacological

• Pharmacological (typical antipsychotics, atypical antipsychotics, dexmedetomidine, etc.)

Delirium

Convergence of many risks …

Barr J et al. Crit Care Med 2013; 41:263‐306.Figueroa‐Ramos MI et al. Intensive Care Med 2009;35:781‐95.

Risk Factors

There are 4 baseline risk factors that are positively and significantly associated with development of ICU delirium

Coma is an independent risk factor 

Medications

Barr J et al. Crit Care Med 2013; 41:263‐306.Hughes CG et al. Curr Opin Crit Care 2012;18:518‐26.Figueroa‐Ramos MI et al. Intensive Care Med 2009;35:781‐95.Modified from Porter R et al. Anesth Intensive Care Med  2013;14(1):22‐26.

Pre‐Existing Dementia

History of Hypertension

AlcoholismHigh Severity of 

Illness

High Risk

10

Drugs Contributing to the Delirium Burden 

Drug Group Examples

Sedative HypnoticsBenzodiazepines 

(esp. Lorazepam), Propofol

Analgesics Opioids, NSAIDs

AnticholinergicsAtropine, Diphenhydramine, 

Scopolamine

CorticosteroidsDexamethasone, Hydrocortisone, Methylprednisone, Prednisone

Antidepressants Mirtazapine, SSRIs, TCAs

Dopamine AgonistsAmantadine, Bromocriptine, 

Levodopa, Pramipexole, Ropinirole

Red = Most commonly used in ICU settingShort MR et al. Orthopedics. 2007;30:273‐276.

Pearl Mnemonics!

IWATCHDEATH

Infection Withdrawal Acute metabolic Trauma/pain CNS pathology Hypoxia Deficiencies Endocrinopathies Acute vascular (HTN, shock) Toxins/drugs Heavy Metals

DELIRIUM

Drugs Electrolytes and physiologic 

abnormalities Lack of drugs Infection Reduced sensory input Intracranial problems Urinary retention and fecal 

impaction Myocardial issues 

• MI, CHF, arrhythmia

HTN = Hypertension

MI = Myocardial infarctionCHF = Congestive heart failure

Delirium Management

Prevention & Treatment

• Underlying etiology

• Minimize medication‐related causes 

• Antipsychotics, ‐2 agonists

Changing views• 2002 SCCM Sedation and Analgesia Guidelines vs. 

• 2013 SCCM Pain, Agitation, and Delirium (PAD) Guidelines

SCCM = Society of Critical Care MedicineBarr J et al. Crit Care Med 2013; 41:263‐306.

Gold Standard = Risk Factor Modification

Orientation Environment

Parameters

11

Non‐Pharmacological Options

Early mobilization (+1B)• ABCDE Bundle/Protocols

Recommendations not specific to ICU patients (+1C)• Sleep protocols

• Cognitively‐stimulating activities

• Reorientation; repeated input (family, sitters)

• Range of motion exercises

• Adequate hydration

• Minimize noise (ear plugs?)

• Eye glasses; hearing aids

• Remove restraints and catheters

• Scheduled pain protocol

Combination with pharmacotherapy (0,C)• No compelling data

Barr J et al. Crit Care Med 2013; 41:263‐306.Schweickert WD et al. Lancet 2009;373:1874‐1882.

When to use Pharmacotherapy? No medications with FDA‐approved indications

Unclear benefit from antipsychotics

• Typicals – no evidence for prevention (HOPE‐ICU)/treatment

• Atypicals – may shorten duration of delirium and time to extubation

• This needs more supportive evidence

Symptoms interfere with patient safety

Environmental interventions have been exhausted

Treat underlying etiologies

• Pain associated with delirium

• IV opioids for non‐neuropathic pain (+1C)

• Conflicting data on the relationship between opioids and delirium (B)

• Insufficient data on the relationship between propofol and delirium (C)

• Use over BZDs for continuous sedation in non‐delirious patients (+2B)

BZD = BenzodiazepinesFDA = Food and Drug AdministrationBarr J et al. Crit Care Med 2013; 41:263‐306.

A Decade Brings New ICU Delirium Pearls … on the Drugs!

Antipsychotics should not be used to prevent ICU delirium (‐2C) 

There is no published evidence that haloperidol reduces the duration of delirium in ICU patients (No evidence) 

Atypical antipsychotics may reduce the duration of delirium (C)• Needs to be validated in sufficiently powered studies

Antipsychotics are not recommended in patients at risk for torsades de pointes (‐2C) 

Barr J et al. Crit Care Med 2013; 41:263‐306.

12

Haloperidol

Barr J et al. Crit Care Med 2013; 41:263‐306.

Competitively blocks central dopaminergic receptors 

Long half‐life (18‐54 hrs) 

Doses > 10‐20 mg/24hrs do not enhance antipsychotic effects • Only increases side effects

• Should use in the smallest possible doses

Adverse Effects

• Extra‐pyramidal symptoms (lower incidence with IV than PO)

• QT prolongation

• Neuroleptic malignant syndrome

Evidence limited to case reports and anecdotes

With New Guidelines Out, Is There Any HOPE for Haldol?

The first double‐blind, RCT powered to detect a difference in delirium duration due to haloperidol

Haloperidol did not reduce delirium duration • Mechanically ventilated ICU patients

• Median 5 days [IQR 0–10] vs 6 days [0–11] days; p = 0.53

Not powered to detect if haloperidol reduced sedative needs

Supports NICE guideline• Reserve antipsychotics when non‐pharmacologic interventions fail

• The patient presents a danger to themselves or others (acute agitation)

Haldol should not be used for treatment/prevention of delirium

Considerable study flaws complicate the validation of the concluding statements

Young J et al. BMJ 2010;341:c3704.Page VJ et al. Lancet 2013;1(17):515‐23. 

RCT = Randomized, Controlled‐TrialNICE = National Institution of Clinical Excellence guideline (UK)

Atypical Advantage?

Limited dosage forms No differences with respect to outcomes Less hypotension/fewer orthostatic effects Less likely to cause neuroleptic malignant syndrome Lower mortality in dementia‐related agitation Lower incidence of EPS and QT prolongation (except Geodon®)

Devlin J et al. Crit Care Med 2010;38:419.Girard T et al. Crit Care Med 2010;38:428.Barr J et al. Crit Care Med 2013; 41:263‐306.

Lee PE et al. J Am Geriatr Soc 2005;53:1374‐9.Wang PS et al. N Engl J Med 2005;353:2235‐41.Tran PV et al. J Clin Psychiatry 1997;58:205‐211.

Category                Drug Quetiapine Olanzapine Ziprasidone Risperidone

Dosage FormsOral/ 

SuspensionOral/ IM/ 

Suspension /ODTIM/ Oral/ Solution

Oral/LAI/Suspension/ODT

Anticholinergic Mod High Low Low

QTc (msec) 14.5 6.4 20.6 10

Sedation Mod Mod/High Low Mod

Mod = Moderate    LAI = Long‐Acting Injection     EPS = Extra‐pyramidal symptoms    ODT = Orally Disintegrating Tablet

13

Dexmedetomidine

Alpha 2‐agonist with sedative and analgesic properties 

May reduce the prevalence and delirium duration

May reduce time to extubation 

Suggested use over BZDs for continuous sedation in delirious and non‐delirious patients (+2B) 

Has not been compared to analgesia‐first sedation 

Does not provide deep sedation 

Expensive (~ $500‐$1,000/day)• May reduce overall healthcare costs/lengths of stay

Efficacy unclear as single prophylactic agent

Riker RR et al. JAMA 2009;301:489‐499.Shehabi Y et al.  Anesth 2009;111(5):1075‐84.Tan JA et al. Intensive Care Med 2010;36:926‐39.Pandharipande PP et al. JAMA 2007;298:2644‐53.Maldonado JR et al. Psychosomatics 2009;50(3):206‐17.

Maintain Focus

Acute brain dysfunction and fluctuating mental status

Largely unrecognized, but highly prevalent in ICUs• Should be regularly screened

Associated with worse outcomes• Can persist and lead to long‐term cognitive impairment

Minimize sedatives/analgesics and avoid benzodiazepines

Non‐pharmacologic therapy should be treatment of choice• Optimize environment 

Preferred pharmacologic prophylaxis is a research priority

• Typical antipsychotics, atypical antipsychotics, dexmedetomidine, etc.

Pandharipande PP et al. N Engl J Med 2013;369(14):1306‐16.ICU Delirium and Cognitive Impairment Study Group. <www.icudelirium.org>.

References1. Barr J, Fraser GL, Puntillo K et al. Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the 

intensive care unit. Crit Care Med 2013;41:263‐306.2. Figueroa‐Ramos MI, Arroyo‐Novoa CM, Lee KA et al. Sleep and delirium in ICU patients: a review of mechanisms and manifestations.

Intensive Care Med 2009;35:781‐95.3. Hughes CG, Patel MB, Pandharipande PP. Pathophysiology of acute brain dysfunction: what’s the cause of all this confusion? Curr Opin 

Crit Care 2012;18:518‐26.4. Porter R, McClure J. Sedation and delirium in the intensive care unit. Anaesth Int Care Med  2013;14(1):22‐26.5. Short MR, Winstead PS. Delirium dilemma. Orthopedics. 2007;30:273‐276.6. Schweickert WD, Pohlman MC, Pohlman AS et al. Early physical and occupational therapy in mechanically ventilated, critically ill patients: 

a randomized controlled trial. Lancet 2009;373:1874‐1882.7. Young J, Murthy L, Westby M et al. Diagnosis, prevention, and management of delirium: summary of NICE guidelines. BMJ

2010;341:c3704.8. Page VJ, Ely EW, Gates S et al. Effect of intravenous haloperidol on the duration of delirium and coma in critically ill patients (Hope‐ICU): a 

randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial. Lancet 2013;1(17):515‐23. 9. Devlin J, Roberts RJ, Fong JJ et al. Efficacy and safety of quetiapine in critically ill patients with delirium: a prospective, multicenter, 

randomized, double‐blind, placebo‐controlled pilot study. Crit Care Med 2010;38:419.10. Girard T, Pandharipande PP, Carson SS et al. Feasibility, efficacy, and safety of antipsychotics for intensive care unit delirium: the MIND 

randomized, placebo‐controlled trial. Crit Care Med 2010;38:428.11. Lee PE, Sykora K, Mamdani M et al. Antipsychotic medications and drug‐induced movement disorders other than parkinsonism: a 

population‐based cohort study in older adults. J Am Geriatr Soc 2005;53:1374‐9.12. Wang P, Schneeweiss S, Avorn J et al. Risk of death in elderly users of conventional vs. atypical antipsychotic medications. N Engl J Med 

2005;353:2235‐41.13. Tran PV, Dellva MA, Tollefson GD et al. Extrapyramidal symptoms and tolerability of olanzapine versus haloperidol in the acute treatment 

of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1997;58:205‐211.14. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM et al. Dexmedetomidine vs. Midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial. JAMA 

2009;301:489‐499.15. Shehabi Y, Grant P, Wolfenden H et al. Prevalence of delirium with dexmedetomidine compared with morphine based therapy after

cardiac surgery: a randomized controlled trial (DEXmedetomidine Compared to Morphine‐DEXCOM Study).  Anesth 2009;111(5):1075‐84.16. Tan JA, Ho KM. Use of dexmedetomidine as a sedative and analgesic agent in critically ill adult patients: a meta‐analysis. Intensive Care 

Med 2010;36:926‐39.17. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in 

mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. JAMA 2007;298:2644‐53.18. Maldonado JR, Wysong A, van der Starre PJ et al. Dexmedetomidine and the reduction of postoperative delirium after cardiac surgery. 

Psychosomatics 2009;50(3):206‐17.19. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC et al. Long‐term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med 2013;369(14):1306‐16.20. ICU Delirium and Cognitive Impairment Study Group. Website. Available at: <www.icudelirium.org>.

14

Kelly Nesseth, Pharm.D.PGY‐2 Critical Care Pharmacy Resident

University Medical Center of Southern NevadaLas Vegas, NV

Antifungal Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: What Dose Again?

Bryan White, Pharm.D.

Pharmacist

St. Francis Hospital; Columbus, GA

Objectives 

Understand the basics of PK/PD concepts.

Know the new dosing guidelines for fluconazole.

Introduce new PK/PD directions for echinocandins and azoles. 

15

Basic PK and PD

Only the free drug concentration matters

Concentration Dependent• AUC/MIC

• Cmax/MIC

Concentration Independent• % Time over MIC

Patient Case

70 year old male

PMH of Stage 4 pancreatic cancer and Peptic Ulcer Disease 

WBC of 17k, Platelets of 96k 

MAP of 63

Crcl of 39 ml/ minute, 73.5 kg 

Lethargic

NKDA

Questionable Sepsis

Patient placed on Piperacillin/Tazobactam , Vancomycin, and Fluconazole 200 mg IV daily 

Is the fluconazole  dose appropriate? 

Azoles

Concentration Dependent

• AUC/MIC

Fluconazole AUC/MIC= 25• New IDSA Candidemia Guidelines

• 12 mg/kg loading dose 

• 8 mg/kg daily maintenance dose 

• Lack of Compliance?

16

New Azoles 

Posaconazole and Voriconazole

Posaconazole has limited absorption that varies with frequency and the content of the stomach.

Voriconazole‐ non linear pharmacokinetics• Genetic differences in 2C19

Place for Therapeutic Drug Monitoring

Voriconazole• Drawn after 2‐3 days of therapy

• Trough Concentrations between 2‐6 mg/L

Posaconazole

• Critical patients to check absorption 

Amphotericin B

Interesting amphiphilic molecule 

Concentration Dependent

• Cmax/ MIC of 40

So More drug= More Kill

Not exactly

AmBiLoad trial

• 3 mg/kg vs 10 mg/kg in  invasive aspergillosis patients 

• No difference in efficacy outcomes 

Limit to solubility in plasma 

17

Echinocandins

Concentration Dependent: AUC/MIC and Cmax/MIC

AUC/MIC of 250

• 24 hour AUC in the tissue 

Cmax/MIC of 10

• In the plasma 

What to use Empirically?

• Fluconazole vs an Echinocandin

• Candida species prevalence

• Candida albicansversus Candida glabrata andCandida krusei

Exception to the Rule 

Paradoxical effect seen at higher doses

• Possibly due to increase in chitin

• Only seen in in vitro models

• Questionable if happens in humans 

• High dose Caspofungin vs Standard treatment regimen study 

Some studies some promise for longer frequencies

• Every 48 hours

• Weekly?

What happened to our patient

200 mg IV fluconazole  is only 2.73 mg/kg per day.

• Below the IDSA candidemia guideline recommended dose

Called the MD to change the dose 

• Went with a 800 mg loading dose

• Stayed with the 200 mg maintenance dose

• Maintenance dose needed to be adjusted down due to renal function. 

18

References 

Lewis RE. Pharmacodynamic implications for use of antifungal agents. Curr Opin Pharmacol. 2007;7(5):491‐7.

Betts RF, Nucci M, Talwar D, et al. A Multicenter, double‐blind trial of a high‐dose caspofungin treatment regimen versus a standard caspofungin treatment regimen for adult patients with invasive candidiasis. Clin Infect Dis. 2009;48(12):1676‐84.

Wiederhold NP. Using Antifungal Pharmacodynamics to Improve Patient Outcomes. Curr Fungal Infect Rep. 2010;4(2):70‐77.

Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high‐loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis. 2007;44(10):1289‐97.

Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48(5):503‐35.

Antifungal Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: What Dose Again?

Bryan White, Pharm.D.

Pharmacist

St. Francis Hospital; Columbus, GA

Risky BusinessAssessing Risk Through Statistics

Cody A. Parsons, Pharm.D.PGY‐1 Pharmacy Practice Resident

MedStar Washington Hospital CenterWashington, D.C.

19

Objectives

• Interpret and apply the following measures of association• Absolute Risk (AR)• Absolute Risk Reduction (ARR)• Relative Risk (RR)• Relative Risk Reduction (RRR)• Odds Ratio (OR)• Hazards Ratio (HR)• Number Needed to Treat (NNT)• Number Needed to Harm (NNH)

Note: Cartoon by Jim Borgman, first published by the Cincinnati Inquirer and King Features Syndicate 1997 Apr 27 and reprinted in the New York Times, 27 April 1997.

Assessing Risk

Study Example

• Randomized trial comparing aspirin (ASA)+clopidogrel versus ASA+placebo

Wang Y, et al. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11‐9.

Exposure Outcome

With Event (Stroke) Without Event Total Group

ASA + clopidogrel (experimental)

212 2,372 2,584

ASA + placebo (control)

303 2,283 2,586

Absolute Risk (AR)

Probability of an event occurring over a defined period of time

Baseline Risk = Risk in the control group

Formula:

# of persons who have event during follow‐up

# of persons event‐free at start (total group)

Example:

• Control group (n=2586)

______ ÷______ =  11.72% = Absolute risk of stroke in control group

• Experimental group (n=2584)

______ ÷______ = 8.2% = Absolute risk of stroke in experimental group

20

Absolute Risk Reduction (ARR)

Difference in event outcome rates

Defines % of patients spared event with experimental treatment

Formula:

AR control – AR experimental = reduction of AE

Example:

______ ‐ ______ ≈ 3.5% 

ASA+clopidogrel reduced stroke by an additional 3.5%

Relative Risk (RR)

Ratio of the incidence of event

Proportion of ORIGINAL risk present when patients receive experimental treatment

Formula:

AR experimental group

AR control group

Example:

_____ ÷ _____ ≈ 0.70 

The risk of stroke with ASA+clopidogrel was about 70% that of ASA+placebo.

RR of 1 = identical riskRR of <1 = decreased riskRR of >1 = increased risk

Relative Risk Reduction (RRR)

Difference between the likelihood of event in the two groups

Formula:

1.0 – Relative Risk

Example:

1.0 ‐ _____ = 0.30 

ASA+clopidogrel reduces the relative risk of stroke by 30% compared with ASA+placebo.

Lets say the baseline risk of TIA and minor stroke is 10.8%, then it is reduced to 7.56% with ASA+clopidogrel

Kennedy J, et al. Lancet Neurol. 2007;6:961‐9.

21

Odds Ratio (OR)

Odds is the proportion of patients with event ÷ proportion without it

Compares two odds

Formula:

Odds of event with experimental group (# with event/# without)

Odds of event with control group (# with event/# without)

Example:

(____ ÷ ____) ÷ (____ ÷____) ≈ 0.133

The odds of stroke with ASA+clopidogrel is 0.133 times lower  than the odds of stroke with ASA+placebo.  

The odds of stroke are 13.3% lower with ASA+clopidogrel.  

OR of 1= no association/equal oddsOR of <1 = lower odds of eventOR of >1 = higher odds of event

Hazards Ratio (HR)

Chance of event occurring in the experimental arm as a ratio to that of the control arm 

• Represents increased risk to experience event

• Example HR = 0.68

Interpretation

• HR of 2 = twice as many treated patients are having an event compared to the control group

• HR of 0.5 = treated patients are likely to experience event at half the rate of the control group 

ASA+clopidogrel treated patients are likely to have a stroke at 68% the rate of ASA+placebo treated patients

Number Needed to Treat (NNT) / Number Needed to Harm (NNH)

NNT

• # of patients that must be treated to prevent 1 adverse event or produce 1 positive outcome

NNH

• # of patients who need to be treated to cause 1 additional adverse event

Formula

NNT/NNH = 1 ÷ ARR

Example:

1 ÷ _____ = 28.4

For every 28.4 people treated with ASA+clopidogrel, 1 stroke event will be prevented

22

Which to Present?

Absolute Risk Reduction (ARR) 

&

Number Needed to Treat/Harm (NNT/NNH)

References & Resources

References Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, et al. Fast assessment of stroke and transient ischaemic

attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol. 2007;6(11):961‐9.

Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11‐9.

Helpful Drug Information Resources Dicenzo RE. Clinical Pharmacist’s Guide to Biostatistics and Literature Evaluation. Lenexa, KS: 

American College of Clinical Pharmacy; 2011.

Malone P, Kier K, Stanovich J. Drug Information: A Guide for Pharmacists. 4th ed. New York, NY:  Mc Graw Hill; 2012.

Riegelman RK. Studying a Study and Testing a Test: Reading Evidence‐Based Health Research. St. Louis, MO:  Wolters Kluwer;  2012.

Risky BusinessAssessing Risk Through Statistics

Cody A. Parsons, Pharm.D.PGY‐1 Pharmacy Practice ResidentMedStar Washington Hospital CenterWashington, D.C.

23

Give Your Patients a FAST‐HUG 

Charles Darling, PharmD, BCPS

Emergency Medicine Pharmacist

Greenville Memorial Hospital, Greenville, SC

Objectives

List the seven components of FAST‐HUG

Select the best therapy based on patient specific parameters

Not that type of hug!

24

FAST‐HUG

Mnemonic device highlighting general considerations in all ICU patients

Feeding

Analgesia

Sedation

Thromboembolic prophylaxis

Head‐of‐bed elevation

Stress Ulcer Prophylaxis

Glucose control

Feeding 

Should be initiated within first 24‐48 hours of admission

• Parental  should not be started until day 7 of no nutrition

Oral> enteral> parenteral• If the gut works, use it!

Typically require 25‐35 mg/kg day• Critically ill patients may require more calories 

Monitoring

• Pre‐albumin

• Not accurate in critically ill patients 

• BUN

• Marker of possible over‐feeding

Analgesia

Pain assessment in ICU can be difficult

• Mechanical ventilation/ sedation

Alternative ways to assess for pain• Grimacing

• Tachycardia

• Elevated blood pressure

Medications for pain• NSAIDs 

• Acetaminophen

• Opioids

25

Analgesia

Many ICU patients require IV pain control

• Opioids are most effective

May be given by continuous infusion and bolus• Patient controlled analgesia (PCA)/Epidural (common in rib fractures)

Beware side effects• Respiratory depression 

• Fentanyl least likely

• Constipation

• Tolerance does NOT develop

• Hypotension

• Hallucinations

• Rash

• Morphine

Sedation

Mechanical ventilation (MV) often requires sedation

• MV is uncomfortable

Propofol most common agent used• Propofol Infusion Syndrome (PRIS)

• Cardiac failure, renal failure, rhabdomyolysis

• Hypertriglyceridemia

• Hypotension

Avoid benzodiazepine infusions if possible

Beware over sedation

• Don’t sedate just to quiet a patient! 

• Daily sedation holiday 

• May shorten ICU length of stay (LOS)

Thromboembolic Prophylaxis

Thrombosis can occur between 13‐31% of patients not receiving prophylaxis

• May be higher in trauma patients

Heparins are most often used• Unfractionated heparin 5000 units Q8‐12 hours

• Enoxaparin 30mg Q12 hrs or 40mg Q24 hrs (may be preferred in trauma)

• Remember to assess renal function!

• Dalteparin 5000 units Q24 hrs

Heparin induced thrombocytopenia (HIT)

• Platelets drop >50% or below absolute count <100,000

• Occurs 5‐7 days after initiation

26

Head‐of‐bed Elevation

Bed inclined >45 degrees 

Many benefits• Gastroesophogeal reflux

• Lower rates of nosocomial pneumonia (HCAP/VAP)

• Less aspiration

Stress Ulcer Prophylaxis

Goal: Prevent stress related gastrointestinal hemorrhage

Most ICU patients will require prophylaxis• Mechanical ventilation

• Coagulation abnormalities

Other indications• History of gastric ulcers

• Multiple trauma

• Glasgow Coma Score <10

• Spinal cord injury

Stress Ulcer Prophylaxis

Therapy options (new guidelines due out in early 2014)

• H2RAs‐ adjust for CrCl <50 mL/min

• Ranitidine 150 mg BID

• Famotidine 20 mg BID

• Avoid Cimetidine if possible (CYP)

• PPIs (pantoprazole, lansoprazole)

• Pantoprazole 40 mg Qday 

• Lansoprazole 30 mg Qday

• Only use if patient has and indication for PPI use (PUD, Hx of GI bleed)

Adverse reactions

• CNS disturbances (H2RAs)

• Anxiety, confusion, agitation 

• C. difficile infections (PPIs)

27

Glucose Control

Many patients in ICU will have hyperglycemia

• Mostly stress induced due to acute illness

• Corticosteroids

• Diuretics 

Hyperglycemia associated with adverse outcomes in ICU• Increased hospital and ICU lengths of stay

• Increased risk for infections

OLD practice• The tighter the better (80‐110 mg/dL)

Glucose Control

NICE trial

• Compared ranges of glucose control 

• 81‐108 mg/dL vs. <180 mg/dL

• Mortality

• 27.5% in intensive control group

• 24.9% in conventional control group

• P= 0.02

• No difference

• ICU or hospital LOS

• Mechanical ventilation days

• Renal replacement therapy

Glucose Control

NEW practice

• Achieve glucose levels <180 mg/dL

Insulin• Most effective way to control glucose in ICU setting

• Sliding scale

• Effective, but more resource intensive

• Basal insulin (glargine, detemir)

• Use if hyperglycemia is expected to occur for many days

• Calculate by the amount of SSI patient has been getting in 24 hrs

• Transitioning off continuous infusion (if stable)

• Calculate rate from past 6‐8 hours X3 (24 hrs)

• Administer long acting insulin 2 hours before infusion is stopped

28

References

Vincent JL. Give you patient a fast hug (at least) once a day. Crit Care Med 2005; 33:1225‐1229 McClave S, Martindale R, Vanek V, et al. Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition 

Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient:: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) JPEN J Parenter Enteral Nutr 2009 33: 277

Mueller C, Compher C, Druyan M et al. A.S.P.E.N. Clinical Guidelines: Nutrition Screening, Assessment and intervention in Adults. JPEN J Parenter Enteral Nutr January 2011 35: 16‐24

Barr J, Fraser G, Puntillo K et al. Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit. Crit Care Med 2013;41(1): 263‐306

Kahn S, Lim W, Dunn A et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence‐Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e195S–e226S

Lee A, Weart W, Clifton D. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. Am J Health Syst Pharm 1999 Feb 15;56(4):347‐79 

Conrad S, Gabrielli A, Margolis B. Randomized, double‐blind comparison of immediate‐release omeprazole oral suspension versus intravenous cimetidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care Med 2005; 33:760 –765

Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F. Intensive Insulin Therapy in Critically Ill Patients. N Engl J Med 2001;345:1359‐67.

Jacobi J, Bircher N, Krinsley J. Guidelines for the Use of an Insulin Infusion for the Management of Hyperglycemia in Critically Ill Patients. Crit Care Med 2012; 40:3251–3276

Finfer S, Chittock DR, Su SY. Intensive Versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients. N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1283‐97

Give Your Patients a FAST‐HUG 

Charles Darling, PharmD, BCPS

Emergency Medicine Pharmacist

Greenville Memorial Hospital, Greenville, SC

Questions