CLASE 29 DE AGOSTO, 2008Dr. Weng

Transcripción por Melissa Salazar

Repaso de clase anterior

NEUROTRANSMISORES DEL SNC

Amino ÁcidosPépticos

Aminas (Catecolaminas, Acetilcolina, Histamina, Serotonina)Purinas

Oxido NítricoMelantoninas

Derivados de Ácido AraquidónicoCanabinoides endógenos

Neuro- esteroides

AMINOÁCIDOS

Los neurotransmisores (NT) se clasifican según su naturaleza química. Los aminoácidos tienen como función fisiológica principal, actuar como aminoácidos excitatorios o inhibitorios. El excitatorio e inhibitorio por excelencia son Glutamato y GABA respectivamente.

GlutamatoSe sintetiza a partir de Glutamina, aminoácido proveniente de la dieta, en

un ciclo metabólico donde intervienen la neurona y su astrocito terminal. Posee 3 tipos de receptores acoplados a canales iónicos y otros metabotrópicos (acoplados a Proteínas G) que no son tan importantes.Receptores principales: Cainato. NMDA, AMPA.

Su mecanismo de acción se relaciona con la potenciación a largo plazo, el mecanismo que explica fenómenos fisiológicos como memoria, aprendizaje, adaptación y neurogeneración.

GABASe sintetiza a partir de Glutamato, con la glutamato descarboxilasa y la

Vit B6 como cofactor. Se encuentra como NT en interneuronas y se distribuye en diversas regiones como la estriadonigral y la cerebelo-vestibular. Receptores principales: GABAA y GABAB. El GABAC apenas se está investigando. El receptor GABAA es un canal iónico de Cl¯ y se asocia con el mecanismo de acción de los medicamentos ansiolíticos (benzodiazepinas y barbitúricos). El GABAB es un receptor acoplado a Proteína G.

Hay diversos dominios de canales de Cl¯ que modulan la acción de los NT, provocan una hiperpolarización que trae como efecto final sedación o el efecto ansiolítico.

El Muscinol es un agonista específico de GABA, Mientras que la Bicuculina y el Flumazenil son antagonistas, el segundo se utiliza para revertir acción de benzodiazepinas, ya que es antagonista del sitio modulatorio alostérico de las mismas.PÉPTIDOS

Son de síntesis proteica, por tanto su formación es más lenta. Algunos son hormonas como la oxitocina o la vasopresina que tienen

acción a nivel de SNC.Las taquiquininas incluyen sustancia P, kassinina, eledoisina y

neuroquinina A. Algunos anestésicos logran su acción modulando la actividad de la sustancia P.

Otros son los péptidos relacionados con el glucagon (Péptido intestinal vasoactivo VIP, secretina, hormona liberadora de la hormona de crecimiento), péptidos relacionados con polipéptidos pancreáticos (neuropéptido Y) y los péptidos opioides.

Péptidos Opioides

Dinorfinas, β-endorfinas y encefalinas. Cada uno tiene diferente grado de afinidad sobre los receptores κ, μ y δ. Mediante estos receptores actúan los alcaloides opioides. Son un método fisiológico del organismo para modular la intensidad del dolor sobre las células. El ser humano es capaz de modular los receptores y NT implicados y con esto aumentar el umbral de dolor con el entrenamiento adecuado, como en el caso de los deportistas.

Como son péptidos, involucran segmentos génicos, de ADN por ejemplo, donde existe un elemento de respuesta que va a transcribirse en la liberación del NT peptídico cuando se activa el receptor.

AMINAS

Catecolaminas

Incluyen la epinefrina o adrenalina, la norepinefrina o noradrenalina, y la dopamina. Tienen como sustrato fisiológico inicial el aminoácido tirosina.

Norepinefrina (NE)

Se encuentra en vacuolas, cuando llega la señal sináptica se une con membrana celular de la neurona presináptica y se va a liberar NT al espacio sináptico. En el espacio intracelular de la neurona presináptica, se encuentra la enzima monoaminooxidasa (MAO), la cual cataliza la degradación de las catecolaminas; y en el espacio extracelular se encuentra la otra enzima de degradación, la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Sin embargo, la mayoría de la regulación de las catecolaminas se lleva a cabo por recapturación. En algunas neuronas presinápticas existen receptores o sistemas de transporte que recapturan el NT para poder reutilizarlo. En el caso de las catecolaminas, se estima que el 80% de los NT que llegan al espacio extracelular y no se utilizan, son recapturados y sólo el 20% sobrante es metabolizado. Estos sistemas de recaptura son por lo general ATPasas.

Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el locus coeruleus y el área tegmental lateral.

La NE es principalmente inhibitoria (β – adrenérgico) y sus funciones se asocian con el estado de despertar, la afectividad, la regulación de la presión arterial y el sistema de recompensa (aprendizaje premio-castigo).

La epinefrina no es dominante en el SN, su principal función es como hormona.

Dopamina

Se han descrito tres sistemas de fibras neuronales dopaminérgicos principales en el cerebro:

El sistema nigro-estriado: los cuerpos celulares se hallan localizados en la sustancia nigra, con axones que se proyectan hacia el neo-estriado (núcleos caudado y putamen). Se considera parte del llamado sistema extrapiramidal. Este sistema se encarga de la coordinación motora. En Parkinson, hay afección sobre las neuronas que forman este sistema. Al no ocurrir una neurotransmisión efectiva, el paciente pierde la capacidad de controlar sus movimientos. Las dos categorías de fármacos más estudiados son precisamente los que promueven la neurotransmisión dopaminérgica, y la otra los antagonistas de receptores muscarínicos.

El sistema mesolímbico y mesocortical: se origina en el área tegmental ventral del mesencéfalo, y envía sus axones hacia estructuras estriatales, límbicas y corticales. Se encarga del estado de emoción y el control de la afectividad. Los mejores antisicóticos son los antgonistas de la neurotransmisión de dopamina, pero debido a la falta de selectividad de estos fármacos, pueden provocar parkinson como efecto adverso.

El sistema tuberoinfundibular: possee fibras relativamente cortas que nacen en el hipotálamo (núcleo arcuato y periventricular) y terminan en la hipófisis (lóbulo intermedio) y la eminencia media. Existen también interneuronas dopaminérgicas en la retina, el bulbo olfatorio y el hipotálamo. Es responsable de regulación neuro- hormonal, se encarga de la coordinación con algunas secreciones hormonales, como por ejemplo la secreción láctea mediante la prolactina en la glándula mamaria madura. Los fármacos agonistas y antagonistas de dopamina pueden disminuir o promover la secreción láctea según necesidades de la paciente o bien como efecto adverso de otro tratamiento.

Existen también sistemas menores, donde la dopamina actúa también a nivel de l sentido del olfato. En animales es el NT más potente para “marcar territorio”.

En la siguiente tabla se exponen las funciones de los receptores de dopamina. Los D se encargan del control motor y endocrino y son inhibidores postsinápticos.

Serotonina

Las células serotoninérgicas se concentran en la parte media del tallo cerebral, agrupándose en nueve núcleos principales, conocidos como el Complejo Nuclear de Rafé. Sus fibras llegan a prácticamente todo el sistema nervioso (ganglios basales, hipotálamo, tálamo, hipocampo, sistema límbico, corteza cerebral, cerebelo y médula espinal).

Básicamente participa en control de estado de sueño y despertar, manejo de ánimo, emociones, control de temperatura corporal, conducta alimenticia, algunos tipos de depresión, conducta suicida y estados alucinatorios como el inducido por LSD.

Su precursor sintético es el triptofano. Se elimina principalmente por la vía de recaptura, sin embargo puede ser metabolizado también por MAO.

AP: agonista parcial, : inositol-1,4,5- trifosfato

Inhibición pre- o post- sináptica, estimulación/ inhibición de liberación hormonal

Principalmente inhibición post- sinápticaEfectos

Disminuciónde AMPc y/o aumento de IP3Incremento de AMPcSeñal de transducción

++++++Clozapina

-+++++--Sulpiride

++++++++++++Haloperidol

+++++++++ClopromazinaAntagonistas

+ (alta potencia)AP (baja potenciaBromocriptina

+ (alta potencia)AP (baja potencia)Apomorfina

+ (alta potencia)+(baja potencia) DopaminaAgonista

--+++--Control endocrinoHipófisis

---+++Control endocrino y autonómico

Hipotálamo

++++++++Control motorGanglio Basal

+++++-+++Emoción, conductas estereotipadas

Sistema Límibico

--++-++Despertar, AfectividadCorteza

D4D3D2D1

Tipo D2Tipo D1

D5

Los receptores de la serotonina (5-hidroxitriptamina) se denominan 5-HT.

Familia Señal de Transducción

5-HT1 Disminución de AMPc, proteína Gi.5-HT2 Incrementos de IP3 y Ca2+ , proteína Gq.5-HT3

Despolarización de membranas, hay canal iónico involucrado, sin proteína G.

5-HT4 Incremento de AMPc, proteína Gs.5-HT5A Inhibe actividad de Adenilato ciclasa, proteína Gi.5-HT7 Incremento de AMPc, proteína Gs.

El 5-HT1A es el que presenta mayor acción a nivel de SNC. Tiene efectos tipo conductuales: sueño, alimentación, termorregulación agresividad y ansiedad.

El 5-HT1B se encuentra en posición presináptica, controlando efectos conductuales vasculares y pulmonares. Se relaciona además con la locomoción.

Al 5-HT2A se le atribuye participación en la excitación neuronal y el aprendizaje; más recientemente se relaciona con alucinaciones (exageración de la percepción).

Por otro lado, el 5-HT2C se relaciona con secreciones hormonales y manejo del bulbo cefaloraquídeo, mientras que 5-HT3 está principalmente en la periferia.

La Ergotamina es un alcaloide de cornezuelo de centeno y previene que los vasos sanguíneos se expandan y provoquen cefaleas. Se utiliza como tratamiento antimigrañoso combinado con cafeína.Acetilcolina

NT altamente difundido en el SNC, principalmente en núcleos magnocelulares de lóbulo frontal, con proyecciones difusas a diferentes estructuras, proyecciones septohipocampales, interneuronas cortas de estrato y núcleo acumben.

Existen tanto receptores muscarínicos como nicotínicos a nivel de SNC. Los nicotínicos se encuentran mayormente en posición presináptica. Los recetores muscarínicos son responsables por la acción sobre conducta de acetilcolina: estado de despertar, aprendizaje y memoria corta. Aumentos de la disposición de acetilcolina en el espacio sináptico mejora algunos síntomas de enfermedades dgenerativas como el Alzheimer. En cambio, los antagonistas muscarínicos como la atropina causan amnesia.Amnesia retrógrada: es la pérdida de memoria que ocurre antes de un trauma.Amnesia anterógrada: es la pérdida de memoria posterior a un trauma. Se le induce a algunos pacientes con fármacos antes de someterse a cirugías para que no recuerden lo ocurrido durante ésta.

Existe un sistema de recaptura, pero ocurre lo contrario que con las demás aminas: La degradación constituye el 80% y es resto es recapturado. Por esto, todos los fármacos que se han desarrollado con el fin de mantener más tiempo la acetilcolina en el espacio sináptico, son inhibidores de la enzima degradante.

Histamina

La neurona histaminérgica tiene su cuerpo celular localizado en el hipotálamo, con axones que alcanzan gran área de la corteza y el cerebro medio.

Manifiesta respuesta inhibitoria que puede ser bloqueada por fármacos anti-H2 (famotidina, cimetidina).

Los antagonistas del receptor H1 provocan sedación y efecto antiemético (Gravol®, Benadryl, Hidroxina).

La enzima involucrada en su síntesis es la histidina descarboxilasa.Los receptores H1 se encuentran en músculo liso, endotelio y SNC y los H2

en células parietales del fondo del estómago.

PURINAS

La Adenosina y el ATP funcionan como NT del SN. Los receptores de adenosina se denominas A1, A2 y A3, acoplados a

proteína G. Los agonistas de los receptores A1 y A2 producen efectos sedativos antiepilépticos y neuroprotectores; la activación de estos receptores provoca sedación.

La cafeína es un análogo de una adenosina, sin embargo su efecto es antagonista porque se produce lo contrario, no hay sedación sino estado de despertar. Las xantinas como cafeína y teofilina son antagonistas del receptor A2.

Los receptores de ATP se denominas P1 y P2. El P1 simula la adenilato ciclasa y aumenta la concentración de AMPc, actuando como una Gs. El P2 es más sensible a ATP que a adenosina, su activación promueve la liberación de prostaglandinas.

MELATONINAS

Responsables del centro de control del reloj biológico. Es un neurotransmisor tipo hormona sintetizado a partir de 5-HT, principalmente en glándula

pineal y es regulado por el ciclo de luz. Se utiliza como tratamiento del jet-lag (síndrome del viajero frecuente).

El cuerpo humano posee un reloj biológico; anatómicamente se encuentra un poco más abajo del cerebro medio, en la porción inicial de la base cerebral. Hay receptores tanto en SNC como en SNP. Acentúan la acción del receptor GABA.

Existe una conexión con neuronas sensoriales como las de los ojos, que van graduando la señalización según la luz que perciban. Con esto, cuando llega la noche y está oscuro, se siente sueño.

La 5-HT tiene estructura tipo indólica. La dieta puede aumentar los niveles de la misma. En percepción de oscuridad (fase oscura), gradualmente se acentúa la producción de melatonina y cuando se alcanza una cantidad suficiente, se recupera el cuerpo para despertar. El café u otras sustancias estimulantes, no producen una cantidad significativa comparada con el sueño.

OXIDO NÍTRICO

Presenta una acción fugaz, sería muy dañino si permaneciera mucho tiempo en el cuerpo, ya que es citotóxico. Se sintetiza a partir del aminoácido arginina.

Existen 3 isoenzimas de la NO sintetasa (NOS):• La endotelial (eNOS), relacionada con vasos sanguíneos, se encuentra en

citosol y produce cantidades grandes de NO al activarse por una elevación de Ca2+.

• La neural (nNOS), donde la liberación es dependiente de los niveles de Ca2+.

• La inducible (iNOS), llamada así porque es inducida por la liberación endógena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que producen grandes concentraciones de NO que son citotóxicas y citostáticas para las células blanco. Se produce en macrófagos, PMNs, músculo liso y endotelio vascular.

El NO altera la función neuronal, aumenta la concentración de AMPc que actúa como mensajero retrógrado entre long term potentiation (LTP) y long term depression (LTD).

Protege a los animales de posibles isquemias cerebrales. Su presencia en cantidad mayor a la fisiológica provoca toxicidad.

La figura anterior es un esquema de la apoptosis neuronal que involucra receptores NMDA y neuroquinina 1 (NK1), la cual es activada por la sustancia P. Aumenta la concentración de calcio y como la enzima NOS es calcio-dependiente, provoca que gran cantidad de L-arginina se convierta en NO (la citrulina es otro subproducto). Con esto, se aumenta la concentración de adenilato ciclasa para formar después GMPc, que activa vías de neurotoxicidad y produce finalmente apoptosis. Por esto, el paso del NO por las células debe ser de segundos nada más.

DERIVADOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

El ácido araquidónico se obtiene a partir de fosfolípidos de membrana celular por PLA2. Del AA, se derivan los eicosanoides y la arandamida (canabinoide endógeno).

Tanto el AA como sus derivados actúan por medio de regulación de canales iónicos y cascada de quinasas y tienen diversas funciones en SNC. No hay proteínas G involucradas.

En el caso de los eicosanoides, resaltan las prostaglandinas, las cuales actúan como NT, siendo la PGE2 la de mayor importancia.

Cannabinoides

La marihuana presenta acción biológica, tanto en el SNC como en el SNP del ser humano, lo que indica que en el cuerpo existen receptores para esta sustancia endocanabinoide.

Las sustancias endocanabinoideas más potentes son la arandamina y el 2-araquidonoil glicerol. Tienen 2 receptores:

• CB1, ubicados en el SNC, explican los efectos adversos del consumo de marihuana por su participación en el control del ánimo y en el sistema de recompensa.

• CB2, que intenta explicar los efectos novedosos que se quieren atribuir a los cannabinoides, como la inmunoprotección. Están a nivel de SNP.

NEUROESTEROIDES

Se han observado algunas hormonas esteroideas y otros esteroides que actúan como NT.

Son muy liposolubles, se clasifican como receptores tipo IV: atraviesan la membrana celular y tiene receptores citoplasmáticos. Puede que una vez dentro, aumente su liposolubilidad, ingrese al núcleo y se una ahí con un segmento de ADN específico, lo que va a desencadenar un elemento de respuesta a ese esteroide y finalmente promover la síntesis de proteínas.

SUEÑO

Se clasifica en:• Fase REM (Rapid Eye Movement): ocurre en mayoría de los casos. Inicia

desde 50 a 90 minutos después de caer dormido. Dura inicialmente de 5-10 minutos, que se alargan gradualmente hasta 50 minutos. Es vital para la recuperación y es ideal dormir en oscuridad y silencio.

• Fase No REM (70- 90minutos): dividido en 4 etapas: etapa transitoria (1-7minutos), etapa de sueño ligero, etapa de sueño moderadamente profundo (20 minutos después decaer dormido) y etapa de sueño profundo.

DOLOR

La sustancia P es la encargada de activar los sensores locales que producen la sensación de dolor.

La sensación dolorosa, normalmente puede ser intervenida por anestésicos locales o fármacos antiinflamatorios si el dolor es causado por una inflamación.

Por la vía periférica, la señal llega a nivel la raíz del ganglio dorsal de la médula y por tracto espingotalámico sube hasta la zona del tálamo, donde se interpreta la señal.

Existen fármacos para tratar el daño. Si es neuronal, se administran anestésicos locales, y si es medular, se infunde el fármaco hacia la porción de la médula directamente. Este es el caso de los opioides y de los agonistas α-2.

MEMORIA

Se puede clasificar en declarativa o explícita y no declarativa o implícita.La primera es controlada por el lóbulo temporal medial, y es donde se

incluyen recuerdos de eventos o hechos.La no declarativa incluye hábitos, habilidades y costumbres, además de

aprendizajes primitivos. El condicionamiento clásico simple está constituido por emociones y movimientos musculares, mientras que el aprendizaje no asociativo se refiere a la acumulación de reflejos, como cuando se toca algo caliente se va creando una memoria.

Ejemplo: Hay pacientes concientes de lo que les ocurrió, recuerdan acontecimientos (memoria explícita), mientras que hay cosa que diga no recordar, pero su actividad motora o sus emociones indican que hay una memoria, aunque no se es conciente de ésta (implícita).

EJEMPLOS DE TRASTORNOS ASOCIADOS CON DEFECTOS EN LA NEUROTRANSMISIÓN

Enfermedad de Parkinson:

Deficiencia de neurotransmisión dopaminérgica a niveles de nigra. Provoca pérdida del planeamiento del movimiento motor. Se da mayormente en hombres. A estos pacientes se les dificulta el inicio de la marcha y el control de su motora fina. Se caracteriza por temblores que se han asociado con fenómenos relacionados con acetilcolina más que con dopamina.

Ansiedad:

Exacerbación que provoca disturbios en el descanso y las funciones laborales, además de afectar la concentración. Está asociado con el equilibrio entre los NT excitatorios (Glutamato) y los inhibitorios (GABA).

Psicosis:

Se da por una exacerbación de NT como la dopamina. Puede llevar a esquizofrenia, que es la pérdida de la percepción de la realidad.